TWI478943B - 高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途 - Google Patents

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Description

高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活 性的功效的醫療器材或抑制劑的用途
本發明係關於一種高分子組成物，且特別關於一種具有鋅離子親和力之高分子組成物，而此高分子組成物具有基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)抑制功效，可直接以塊狀形式作為慢性傷口敷料或可用以處理醫療器材之表面，以使病患使用此慢性傷口敷料或醫療器材之時可改善組織發炎症狀及/或促進傷口癒合。
目前已知高活性及濃度之基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是造成慢性傷口遲遲未癒的主因。傷口的感染及發炎會引起組織大量分泌基質金屬蛋白酶以分解與移除傷口床死亡的細胞與細菌，但基質金屬蛋白酶活性過高也會新生組織的分解和生長因子的損傷，使傷口再度回到發炎期，而形成惡性循環無法癒合。上述情形於糖尿病患或其他病源性慢性病患之傷口十分常見，乃至造成病患之傷口惡化甚至截肢。此時具有基質金屬蛋白酶抑制效果之敷料可降低局部基質金屬蛋白酶活性，促進傷口癒合。
又，於各式炎症反應，如類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)及骨性關節炎(osteoarthritis)也均有組織大量分泌基質金屬蛋白酶的情形。高活性之基質金屬蛋白酶表現往往啟動多種生化機制，為致病機轉之一，造成軟骨破壞。此外於冠狀動脈疾病(如冠心病)和心肌損傷時，所產生 具有活性之基質金屬蛋白酶往往又進一步降解細胞外基質導致斑塊和血管壁變薄乃至破裂。此時具有基質金屬蛋白酶抑制效果之材料可作為緩解病症之功效。
此外，通常於血管新生、細胞遷移、組織新生重建時須有基質金屬蛋白酶的生成以協助細胞外基質材料的降解。然而於腫瘤生成時，過量基質金屬蛋白酶的活性表現會導致細胞外基底膜降解，而因此促進腫瘤的侵犯能力與移轉能力隨之上升，造成腫瘤細胞的擴散。此時具有抑制基質金屬蛋白酶活性之抑制劑及材料之開發可有助於減少腫瘤血管新生與轉移。
基質金屬蛋白酶為一群含有鋅離子，可分解大多數細胞外基質的多肽內切酶。其結構上含前區(prodomain)、催化中心、類血紅素結合蛋白(hemopexin)作用區段及跨膜(transmembrane)四個作用區段(domain)所組成。現今已經發現超過25種之基質金屬蛋白酶，其可約略分為四型，包括(1)膠原蛋白酶；(2)明膠酶；(3)基質溶素；與(4)膜型基質金屬蛋白酶。可有效分解人體組織中富含的明膠、膠原蛋白、與蛋白多醣等，並且與組織形成、組織新陳代謝及發炎反應有關。基質金屬蛋白酶於分泌生成時期，此時其活化位置的鋅原子與胱氨酸結合，為非活化之狀態，當多肽被切割之後打開，基質金屬蛋白酶則成為有活性之形式。
目前研究針對基質金屬蛋白酶的抑制方法主要有三種方法：(1)使用金屬蛋白酵素的組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase)與基質金屬蛋白酶血紅素結合蛋白形成可逆、非共價鍵結合的複合物使其失去活性；(2)以胜肽或抗體方式直接抑制基質金屬蛋白酶的活性表現；以及(3)使用與鋅離子間具有高親和性之分子以鍵結使酵素失活。其螯合鋅離子進而使基質金屬蛋白酶失去活性的機制，係藉由磷、氮、硫、氧等帶有未鍵結電子對(lone pair electrons)之原子非常容易與過渡金屬元素形成配位(coordination)形式。
由文獻及近年相關產品研發方向顯示，慢性傷口先進敷料開始訴求抑制基質金屬蛋白酶活性以促進傷口床重建癒合。此類產品以開發和傷口床接觸可抑制基質金屬蛋白酶活性的生醫材料為第三種抑制方法。以Systagenix公司的Promogran慢性傷口敷料為例，其氧化纖維素與膠原蛋白之組合基材可有效吸收傷口床滲出液，且藉由氧化纖維素酸根和鋅離子的親和力抑制酵素活性。Smith & Nephew公司亦推出慢性傷口敷料Biostep其抑制機制乃是於基材中添加具有螯合锌離子作用之EDTA，由於基質金屬蛋白酶必須藉由與鋅離子的結合來維持其活化之狀態，因此基材中游離之EDTA可有效降低鋅離子濃度，甚而吸附含鋅之基質金屬蛋白酶使之失活。然而此一螯合分子乃游離態存在，因此作用時間與效能易受限制。
因此目前亟需一種新的材料，其可長效抑制基質金屬蛋白酶之活性。
本發明提供一種高分子組成物，包括：一具有羥基的高分子；以及組胺酸或組胺酸之衍生物接枝於該具有羥基的高分子上。
本發明還提供一種高分子材料，包括：一高分子組成物，其包括：一具有羥基的高分子；以及組胺酸或組胺酸之衍生物接枝於該具有羥基的高分子上。
本發明進一步提供一種醫療器材，包括：一高分子組成物，其包括：一具有羥基的高分子；以及組胺酸或組胺酸之衍生物接枝於該具有羥基的高分子上。
為了讓本發明之上述和其他目的、特徵、和優點能更明顯易懂，下文特舉較佳實施例，並配合所附圖示，作詳細說明如下：
在本發明一實施例中，本發明提供一高分子組成物，其具有鋅離子親和力，並具有抑制一基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)之活性的功效。參見第1圖。第1圖顯示形成本發明高分子組成物之一實施例。於第1圖中顯示，組胺酸或組胺酸之衍生物103被接枝於具有羥基的高分子101上而形成本發明高分子組成物。
由第1圖可知，本發明之高分子組成物可包括具有羥基的高分子101與組胺酸或組胺酸之衍生物103接枝於具有羥基的高分子101上。本發明高分子組成物具有鋅離子親和力，並具有抑制一基質金屬蛋白酶之活性的功效。在 一實施例中，可被本發明高分子組成物所抑制之基質金屬蛋白酶可包括，但不限於基質金屬蛋白酶-1、基質金屬蛋白酶-2、基質金屬蛋白酶-8、基質金屬蛋白酶-9及/或基質金屬蛋白酶-13。
於本發明之高分子組成物中，組胺酸或組胺酸之衍生物為約0.1~99 wt%。
於本發明之高分子組成物中，羥基的高分子可包括一合成高分子或一天然高分子，而上述合成高分子或天然高分子可包括一線性高分子或一具有支鏈之高分子。
在一實施例中，上述合成高分子可為一線性合成高分子。上述線性合成高分子之例子可包括聚烯烴基二醇(polyalkylene glycol)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate,PVAc)、乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚合物(poly(vinyl alcohol-co-vinyl acetate))、乙烯-乙烯醇共聚物(poly(ethylene vinyl-co-alcohol,EVOH))其衍生物與上述之組合等，但不限於此。
又，在一實施例中，於本發明高分子組成物中，上述羥基的高分子可為天然高分子，而天然高分子可包括一多醣高分子。適用於本發明高分子組成物之多醣高分子可包括，但不限於，透明質酸(hyaluronic acid)、澱粉(starch)、纖維素(cellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、氧化纖維素(oxidized cellulose)、葡聚糖(dextran)、硬葡聚糖(scleroglucan)、幾丁 質(chitin)、幾丁聚醣(chitosan)、卡德蘭膠(crudlan)、褐藻膠(alginate)、角叉藻膠(carrageenan)、果膠(pectin)、阿拉伯樹膠(gum Arabic)、關華豆膠(guar gum)、結蘭膠(gellan)、普路蘭(pullulan)、軟骨素(chondroitin sulfate)、肝素(heparin)或硫酸角蛋白(keratin sulfate)或其衍生物等。
而於本發明高分子組成物中，組胺酸及其組胺酸衍生物因其具有保有孤電子對(lone pair)之氮，所以可進行螯合鋅離子之作用。上述組胺酸之衍生物可包括一Nα -保護組胺酸衍生物，但不限於此。上述Nα -保護組胺酸衍生物的例子可包括，但不限於Nα -Boc-組胺酸(Nα -Boc-histidine)、Nα -Cbz-組胺酸(Nα -Cbz-histidine)、Nα -Fmoc-組胺酸(Nα -Fmoc-histidine)與Nα -Ac-組胺酸(Nα -Ac-histidine)等。
於本發明高分子組成物中，該上述組胺酸或組胺酸之衍生物可直接接枝於具有羥基的高分子上，或可藉由一連接器接枝於具有羥基的高分子上。
在一實施例中，組胺酸或組胺酸之衍生物為直接接枝於具有羥基的高分子上。於此實施例中，上述組胺酸或組胺酸之衍生物可以一化學共價鍵結直接接枝於具有羥基的高分子上，而上述化學共價鍵結可包括酯鍵或胺基甲酸乙酯，但不限於此。酯鍵鍵結將組胺酸或組胺酸之一可質子化官能基團取代於具有羥基的高分子的羥基。
於一特定實施例中，本發明高分子組成物包括具有羥基的高分子與組胺酸之衍生物直接接枝於上述具有羥基的高分子上，其中上述具有羥基的高分子包括聚乙烯醇、乙 烯-乙烯醇共聚物、透明質酸、纖維素或羥丙基甲基纖維素，而上述組胺酸之衍生物為Nα -Boc-組胺酸。
在另一實施例中，上述組胺酸或組胺酸之衍生物可藉由一間連劑(spacer)接枝於具有羥基的高分子上，而適用於本發明之間連劑的例子，可包括聚乙烯乙二醇類、烷類碳鏈等，但不限於此。
本發明高分子組成物之基質金屬蛋白酶抑制率可達10-100%。在一實施例中，本發明高分子組成物對基質金屬蛋白酶-9之抑制率可達約20.39%-62.15%。
本發明高分子組成物的應用方式可參見第2圖，但不限於此。第2圖顯示，包含具有羥基的高分子101與接枝於具有羥基的高分子101之組胺酸或組胺酸之衍生物103的本發明高分子組成物藉由一混雜、塗佈、含浸製程S1而與基材105結合使用。
本發明高分子組成物可以混雜方式分佈於一基材內或一醫療器材之表面及/或內部。
或者，本發明高分子組成物可形成一溶液。在一實施例中，上述溶液可被直接加工為一塊材，而此塊材可用於醫療用途，但不限於此。
在另一實施例中，上述溶液可被用以處理一基材或一醫療器材以物理吸附於該基材或醫療器材之表面。於此實施例中，基材之材料可包括，但不限於，多醣類(例如，纖維素及其衍生物、透明質酸及其衍生物等)、聚氨基甲酸酯類、聚乙烯醇類、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯類等， 或上述之組合，而醫療器材的例子可包括，例如傷口敷料、組織替代物、組織工程支架、血液接觸裝置與導管等，但不限於此。
在本發明另一實施例中，本發明還提供一種高分子材料，其包括上述本發明之高分子組成物，而上述本發明之高分子組成物具有鋅離子親和力，並具有抑制一基質金屬蛋白酶之活性的功效。由於本發明之高分子材料包含有具有抑制一基質金屬蛋白酶之活性的功效的高分子組成物，因此其可用於醫療以用以改善病患組織發炎之症狀及/或促進傷口癒合，但不限於此。
在一實施例中，高分子材料本發明高分子材料可更包括一基材。於此實施例中，於本發明高分子材料中，高分子組成物可與基材混雜或者是高分子組成物物理吸附於基材之表面或內以形成一醫療器材。
上述基材之材料的例子，可為多醣類(例如，纖維素及其衍生物、透明質酸及其衍生物等)、聚氨基甲酸酯類、聚乙烯醇類、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯類等，或上述之組合，但不限於此。此外，上述醫療器材可包括，但不限於傷口敷料、組織替代物、組織工程支架、血液接觸裝置或導管等。
【實施例】
實施例1
聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」的合成
聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」的結構如下方式(I)所示：
將Boc-His-OH(4.48 g,17.57 mmol)與DMAP(1.95 g,15.97 mmol)置於裝有磁石的雙頸瓶中。將雙頸瓶抽真空3分鐘以移除瓶內空氣並之後填充乾燥氮氣。接著加入DMAc(35 ml)於雙頸瓶中並攪拌10分鐘使內容物均勻懸浮。取EDC固體(3.06 g,15.97 mmol)快速倒入雙頸瓶中，以30℃水浴反應3小時以活化Boc-His-OH。將PVA10k (分子量為10000)(2.79 g,53.24 mmol,80%水解(hydrolyzed))加入DMAc(28 ml)中並於80℃攪拌至完全溶解以形成PVA溶液，且之後降溫至45℃備用。將活化後之Boc-His-LG溶液(LG=Leaving Group(離去基))快速加入上述PVA溶液，並於45℃持續反應24小時以形成一反應溶液。自然降溫後，將上述反應溶液裝於透析袋(MWCO：6-8,000)，以DMAc(1.5 L,20X)透析40小時(於第16小時更換透析液一次)，再以DIW(7.5 L,100X)透析48小時(於第3、6、9、12、24、27、30、33與36小 時更換透析液)。收集固體，冷凍乾燥而得到產物PVA-g -BocHis。
根據上所述之實驗方法，藉由調整PVA與Boc-His-OH之間的反應當量而得到不同批次之不同BocHis接枝程度之高分子材料PVA-g -BocHis，並以核磁共振光譜儀(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy)確定其接枝率。結果如表1所示。
實施例2
聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物「EVOH-g -BocHis」的合成
聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物「EVOH-g -BocHis」的結構如下方式(II)所示：
將Boc-His-OH(11.46 g,44.88 mmol)與DMAP(4.98 g,40.8 mmol)置於裝有磁石的雙頸瓶中。將雙頸瓶抽真空3分鐘以移除瓶內空氣並之後填充乾燥氮氣。接著加入DMAc(90 ml)於雙頸瓶中並攪拌10分鐘使內容物均勻懸浮。取EDC固體(7.82 g,40.8 mmol)快速倒入雙頸瓶中，以30℃水浴反應3小時以活化Boc-His-OH。將EVOH(5.84 g,150 mmol,32 mol% ethylene unit)加入DMAc(58 ml)中並於80℃攪拌至完全溶解以形成EVOH溶液，且之後降溫至45℃備用。將活化後之Boc-His-LG溶液(LG=Leaving Group(離去基))快速加入上述EVOH溶液，並於45℃持續反應24小時以形成一反應溶液。自然降溫後，將上述反應溶液裝於透析袋(MWCO：6-8,000)，以DMAc(3.0 L,20X)透析40小時(於第16小時更換透析液一次)。之後，將透析袋中液體倒入DIW(5.0 L,25X)進行第一次再沉澱。收集固體以MeOH回溶(10% w/v)，再倒入DIW(7.0 L,35X)進行第二次再沉澱。收集固體並將固體展開以DIW清洗三次。冷凍乾燥而得到產物EVOH-g -BocHis。
根據上所述之實驗方法，藉由調整EVOH與Boc-His-OH之間的反應當量而得到不同BocHis接枝程度之高分子材料EVOH-g -BocHis，並以核磁共振光譜儀確定其接枝率。結果如表2所示。
表2、EVOH-g -BocHis材料規格
實施例3
羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物「HPMC-g -BocHis」的合成
羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物「HPMC-g -BocHis」的結構如下方式(III)所示：
將Boc-His-OH(2.92 g,11.44 mmol)與DMAP(1.27 g,10.4 mmol)置於裝有磁石的雙頸瓶中。將雙頸瓶抽真空3分鐘以移除瓶內空氣並之後填充乾燥氮氣。接著加入DMAc(22.9 ml)於雙頸瓶中並攪拌10分鐘使內容物均勻懸浮。取EDC固體(1.99 g,10.4 mmol)快速倒入雙頸瓶中，以30℃水浴反應3小時以活化Boc-His-OH。將HPMC(2.0 g，10.4 mmol，Mn 120,000，甲氧基(methoxy)之取代程度 (degree of substitution,DS)：1.1-1.6 mol，環氧丙烷(propylene oxide)之莫耳取代程度(molar degree of substitution,MS)：0.1-0.3 mol)加入DMAc(40 ml)中並於80℃攪拌至完全溶解以形成HPMC溶液，且之後降溫至50℃備用。將活化後之Boc-His-LG溶液(LG=Leaving Group(離去基))快速加入上述HPMC溶液，並於50℃持續反應24小時以形成一反應溶液。自然降溫後，將上述反應溶液裝於透析袋(MWCO：6-8,000)，以DMAc(1.4 L,20X)透析40小時(於第16小時更換透析液一次)，再以DIW(7.0 L,100X)透析72小時(於第3、6、9、12、24、27、30、33、36、48、52與56小時更換透析液)。收集固體，冷凍乾燥而得到產物HPMC-g -BocHis。
根據上所述之實驗方法，藉由調整HPMC與Boc-His-OH之間的反應當量而得到不同BocHis接枝程度之高分子材料HPMC-g -BocHis，並以核磁共振光譜儀確定其接枝率。結果如表3所示。
實施例4
透明質酸接枝組胺酸衍生物「HA-g -BocHis」的合成
透明質酸接枝組胺酸衍生物「HA-g -BocHis」的結構如下方式(IV)所示：
將Boc-His-OH(8.42 g,33.0 mmol)與DMAP(3.67 g,30.0 mmol)置於裝有磁石的雙頸瓶中。將雙頸瓶抽真空3分鐘以移除瓶內空氣並之後填充乾燥氮氣。接著加入DMAc(66 ml)於雙頸瓶中並攪拌10分鐘使內容物均勻懸浮。取EDC固體(5.75 g,30.0 mmol)快速倒入雙頸瓶中，以30℃水浴反應3小時以活化Boc-His-OH。將HATBA(18.6 g,30.0 mmol)倒入玻璃反應槽內。將玻璃反應槽架設機械攪拌裝置後抽真空10分鐘以除去瓶內空氣，之後並以乾燥氮氣回填。將以分子篩除水過之DMAc(186 ml)加入玻璃反應槽內，並置於45℃循環水浴且以轉速250 rpm機械攪拌2小時以上，以使HA16000 TBA(分子量為16000)或HA350000 TBA(分子量為350,000)均勻溶解以形成HA溶液。將活化後之Boc-His-LG溶液(LG=Leaving Group(離 去基))快速加入含上述HATBA溶液之玻璃反應槽中。30分鐘後提高玻璃反應槽中之機械攪拌轉速至300 rpm，並使反應槽內溶液於45℃持續反應24小時以形成一反應溶液。自然降溫後，將反應溶液轉移至透析袋(MWCO：12-14,000)，以DMAc(6.0 L,20X)透析40小時(第16小時更換透析液一次)，再以DIW(18.0 L,100X)透析72小時(第3、6、9、12、24、27、30、33、36、48、52與56小時更換透析液)。接著，收集透析袋中水溶液通過鈉離子交換樹脂(ROHM HAAS，食品級，520 g)，將TBA置換為鈉離子，並將其真空濃縮至水溶液濃度約為1-1.5 wt%。之後，以0.1 M NaOH調整溶液pH值至7.6±0.2，利用冷凍乾燥法乾燥得到產物HA-g -BocHis。
根據上所述之實驗方法，藉由調整HA與Boc-His-OH之間的反應當量而得到不同BocHis接枝程度之高分子材料HA-g -BocHis，並以核磁共振光譜儀確定其接枝率。結果如表4所示。
實施例5
纖維素接枝組胺酸衍生物「Cellulose-g -BocHis」的合成
纖維素接枝組胺酸衍生物「Cellulose-g -BocHis」的結構如下方式(V)所示：
將Boc-His-OH(1.39 g,5.34 mmol)與DMAP(0.6 g,4.94 mmol)置於裝有磁石的雙頸瓶中。將雙頸瓶抽真空3分鐘以移除瓶內空氣並之後填充乾燥氮氣。接著加入DMAc(10.9 ml)於雙頸瓶中並攪拌10分鐘使內容物均勻懸浮。取EDC固體(0.95 g,4.94 mmol)快速倒入雙頸瓶中，以30℃水浴反應3小時以活化Boc-His-OH。將纖維素布料(2.00g,12.34 mmol)放入150 ml玻璃反應槽內，含浸於分子篩除水過之DMAc(20 ml)，並於45℃以轉速100 rpm攪拌2小時以上。將活化後之Boc-His-LG溶液(LG=Leaving Group(離去基))快速加入玻璃反應槽內，使布料與Boc-His-LG溶液於45℃持續反應24小時。自然降溫後， 將反應後之纖維素布料，浸入DMAc(0.5L,20X)中並攪拌0.5小時，再放入DIW(1.0L,100X)中攪拌1小時，之後再使用DIW清洗三次，以去除反應後之不純物。最後將Cellulos-g -BocHis乾燥即得。
實施例6
不同樣品對基質金屬蛋白酶-9活性抑制試驗
分析方法
步驟1：前(pro)-基質金屬蛋白酶-9活化
於10μg/ml之前-基質金屬蛋白酶-9(R&D)溶液加入100mM APMA(終濃度1mM)，並於37℃培養箱中作用2小時以前-基質金屬蛋白酶-9轉變成活化之前基質金屬蛋白酶-9(activated pro-matrix metalloproteinases)。
步驟2：測試樣品
將活化之前基質金屬蛋白酶-9以基質金屬蛋白酶-9活性分析緩衝溶液(50mM Tris,10mM CaCl2 ,150mM NaCl,0.05% Brij-35(w/v),pH7.5)稀釋至濃度為100ng/ml。每一測試樣品分別加入活化之前基質金屬蛋白酶-9，放在37℃培養箱中反應2或24小時。負控制組為不含測試樣品反應的活化之前基質金屬蛋白酶-9溶液，正控制組於活化之前基質金屬蛋白酶-9溶液中加基質金屬蛋白酶-9活性抑制劑1,10-二氮雜菲(1,10-Phenanthroline,1,10-PT)(終濃度0.1mM)。
步驟3：基質金屬蛋白酶-9活性分析
取出與材料反應後的活化之前基質金屬蛋白酶-9溶液於96-孔黑盤(black plate)。加入等體積基質金屬蛋白酶-9基質(終濃度10uM)於37℃培養箱中反應0.5-1小時，於高感度螢光測定儀(Flexstation3)測定螢光讀值(Ex/Em=320/405nm)。
實驗結果
A. Boc-組胺酸濃度對基質金屬蛋白酶-9活性抑制之影響
將已知不同濃度的Boc組胺酸與經活化之基質金屬蛋白酶-9作用2小時，測量基質金屬蛋白酶-9活性受到不同濃度組胺酸的影響變化。結果如第3圖所示。當組胺酸濃度達2.64mg/ml時即對基質金屬蛋白酶-9有50%以上的抑制效果。y=21.83ln(x)+28.06。
B.聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」粉末濃度對基質金屬蛋白酶-9活性抑制效能的評估
將接枝率為13.3%之聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」(實施例1之Lot 1)粉末配成為不同濃度之測試樣本，並測試其對基質金屬蛋白酶-9活性的影響。結果如表5與第4圖所示。
表5、不同濃度之聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物對基質金屬蛋白酶-9的抑制功效
結果顯示，PVA-g-His接枝率為13.3%，PVA-g -His濃度為2%~10%時對基質金屬蛋白酶-9的抑制率為即有47.78%；PVA-g -His濃度為20%基質金屬蛋白酶-9即具有62.15%制效果。
C.實施例1之Lot 1的聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」的薄膜對基質金屬蛋白酶-9活性抑制效能評估
將實施例1之Lot 1所獲得之聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」粉末(接枝率13.3%)加入DMAC中，並於室溫攪拌溶解(500 rpm，6小時)，溶解後置入模具以60℃進行烘乾72小時以成膜片。將膜片裁切為直徑1 cm之薄膜樣品進行24小時基質金屬蛋白酶-9活性測試，並分別以BocHis與PVA薄膜為對照組。結果顯示於表6與第5圖中。
結果顯示，Lots 1之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率可達到33.27%之抑制率而相較之下PVA薄膜(對照組)緩慢溶解僅有16.89%活性衰減情形。
D.實施例1之Lot 2的聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」的薄膜對基質金屬蛋白酶-9活性抑制效能評估
將實施例1之Lot 2所獲得之聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」粉末(接枝率19.0%)加入DMAC中，並於室溫攪拌溶解(500 rpm，6小時)，溶解後置入模具以60℃進行烘乾72小時以成膜片。將膜片裁切為直徑1 cm之薄膜樣品進行24小時基質金屬蛋白酶-9活性測試，並以交聯PVA(cPVA)薄膜為對照組。結果顯示於表7與第6圖中。
由於薄膜面積固定，因此根據薄膜重量及接枝率可知實施例1之Lot 2其接枝之組胺酸相對於基質金屬蛋白酶活 性分析溶液之濃度約為19.4 mg/ml，該Lots 2薄膜對基質金屬蛋白酶-9可達到41.04%之抑制率。相較之下交聯PVA(cPVA)薄膜對基質金屬蛋白酶-9並不具活性抑制效果。
E.實施例1之Lot 1的聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」的薄膜對基質金屬蛋白酶-9活性抑制效能評估
將實施例1之Lot 1所獲得之聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」粉末(接枝率13.3%)加入DMAC中，並於室溫攪拌溶解(500 rpm，6小時)，溶解後置入模具以60℃進行烘乾72小時以成膜片。將膜片裁切為直徑1 cm之薄膜樣品進行24小時基質金屬蛋白酶-9活性測試，並以交聯PVA薄膜(cPVA)為對照組。結果顯示於表8與第7圖中。
由於薄膜面積固定，而批次不同造成PVA-g-BocHis樣品Lot 1-1與Lot 1-2批次間之厚度差異，因此PVA-g-BocHis薄膜根據重量及接枝率可知PVA-g-BocHis薄膜Lot 1-1與Lot 1-2其接枝之組胺酸相對於基質金屬蛋白酶活性分析溶液之濃度分別為21.64 mg/ml與12.4 mg/ml。由結果可知，Lots 1-1與1-2薄膜對基質金屬蛋白酶-9分別有29.26%與44.97%之活性抑制率。相較之下交聯PVA薄膜(cPVA)並不具活性抑制效果。
F.實施例2之Lot 3與Lot 4的聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物「EVOH-g -BocHis」的薄膜對基質金屬蛋白酶-9活性抑制效能評估
將實施例2之Lot 3與Lot 4所獲得之聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物「EVOH-g -BocHis」粉末加入DMAC中，並於室溫攪拌溶解(500 rpm，6小時)，溶解後置入模具以60℃進行烘乾72小時以成膜片。將膜片裁切為直徑1 cm之薄膜樣品進行24小時基質金屬蛋白酶-9活性測試，並以EVOH薄膜為對照組。結果顯示於表9與第8圖中。
由於薄膜面積固定但樣品Lot 1-1與Lot 1-2批次間之厚度差異，因此根據重量及接枝率可知EVOH-g-BocHis薄膜Lot 3與Lot 4其接枝之組胺酸相對於基質金屬蛋白酶活性分析溶液之濃度分別為17.7 mg/ml與24.03 mg/ml。由結果可知，Lots 3與4薄膜之活性抑制效能因其組胺酸重量百分率上升分別有43.68%與38.25%之活性抑制率Lots 3與4薄膜對基質金屬蛋白酶-9分別有43.68%與38.25%之活性抑制率。相較之下EVOH薄膜並不具活性抑制效果。
G.實施例3之Lot 5的羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物「HPMC-g -BocHis」的薄膜對基質金屬蛋白酶-9活性抑制效能評估
將實施例3之Lot 5所獲得之聚羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物「HPMC-g -BocHis」粉末溶解於DMAC後置入模具以60℃進行烘乾72小時以成膜片。將膜片裁切為直徑1 cm之薄膜樣品進行3小時基質金屬蛋白酶-9活性測試，並以HPMC薄膜為對照組。結果顯示於表10與第9圖中。
表10、羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物薄膜對基 質金屬蛋白酶-9的抑制功效
根據重量及接枝率可知HPMC-g -BocHis Lot 5薄膜其接枝之組胺酸相對於基質金屬蛋白酶活性分析溶液之濃度為2.4 mg/ml。由結果可知，Lot5薄膜對基質金屬蛋白酶-9有33.2%之活性抑制率。相較之下HPMC薄膜並不具活性抑制效果。
H.實施例3之Lot 6的羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物「HPMC-g -BocHis」的薄膜對基質金屬蛋白酶-9活性抑制效能評估
將實施例3之Lot 6所獲得之聚羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物「HPMC-g -BocHis」粉末溶解於DMAC後置入模具以60℃進行烘乾72小時以成膜片。將膜片裁切為直徑1 cm之薄膜樣品進行24小時基質金屬蛋白酶-9活性測試，並以交聯之HPMC(cHPMC)薄膜為對照組。結果顯示於表11與第10圖中。
表11、羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制功效
根據重量及接枝率可知HPMC-g -BocHis Lot 6薄膜其接枝之組胺酸相對於基質金屬蛋白酶活性分析溶液之濃度為10.15 mg/ml。由結果可知，Lot 6薄膜對基質金屬蛋白酶-9有42.41%之活性抑制率，相較之下cHPMC薄膜並不具活性抑制效果。
I.實施例3之Lot 6與Lot 7的羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物「HPMC-g -BocHis」的薄膜對基質金屬蛋白酶-9活性抑制效能評估
將實施例3之Lot 6與Lot 7所獲得之羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物「HPMC-g -BocHis」粉末加入DMAC中，並於室溫攪拌溶解(500 rpm，6小時)，溶解後置入模具以60℃進行烘乾72小時以成膜片。將膜片裁切為直徑1 cm之薄膜樣品進行2小時基質金屬蛋白酶-9活性測試，並以交聯之HPMC(cHPMC)薄膜為對照組。結果顯示於表12與第11圖中。
表12、羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制功效
由於薄膜面積固定但Lot 6與Lot 7批次間之厚度差異，因此根據重量及接枝率可知HPMC-g -BocHis薄膜Lot 6與Lot 7其接枝之組胺酸相對於基質金屬蛋白酶活性分析溶液之濃度分別為5.52mg/ml與8.71 mg/ml。由結果可知，Lots 6與7薄膜對基質金屬蛋白酶-9因受其親水性質改變之影響分別有37.26%與36.37%之活性抑制率。相較之下cHPMC薄膜並不具活性抑制效果。
實施例7
長效抑制效能評估實驗
實驗樣品製備
A.聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜樣品製備(EVOH-g-BocHis)：將Lot 3與Lot 4之聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物粉末加入DMAC中，並於室溫攪拌溶解，溶解後置入模具以60℃進行烘乾72小時以成膜片。
B.含浸薄膜樣品製備(塗覆Boc組胺酸之EVOH薄 膜(BocHis coated EVOH Film,EVOH-c -Bochis))：取適量Boc組胺酸震盪溶解於10 ml共溶液(co-solvent)(DMAc/MeOH 5：95)以使其溶解。溶解完成後將聚乙烯乙烯醇薄膜浸入此Boc組胺酸(Boc-Histidine)溶液後取出，之後將薄膜放置於60℃烘箱中24小時，移除溶液中之溶劑後即完成塗覆Boc組胺酸之EVOH薄膜。EVOH薄膜塗覆Boc組胺酸含量以核磁共振光譜儀及元素分析測定為約9.18%。
實驗方法與結果
A.聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜樣品(Lot 3)對基質金屬蛋白酶-9之長效抑制效能評估實驗
將聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜樣品(Lot 3)放置於PBS緩衝溶液中於37℃以150 rpm進行震盪，並每2小時置換新鮮之PBS緩衝溶液以模擬體液生理情形。每4、8與24小時取樣進行基質金屬蛋白酶-9活性測試。以聚乙烯乙烯醇薄膜做為對照組。結果如表13與第12圖所示。
由表13與第12圖可知，聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜樣品對基質金屬蛋白酶-9之抑制效果均有效維持於20.39%至27.84%間。
B.僅經組胺酸含浸處理之基材(EVOH-c -BocHis)以及聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜樣品(Lot 4)之長效抑制效能評估
分別將經組胺酸含浸處理之基材(EVOH-c -BocHis)以及聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜樣品(EVOH-g -His,Lot 4)樣品放置於PBS緩衝溶液中於37℃以150 rpm進行震盪，並每2小時置換新鮮之PBS緩衝溶液以模擬體液生理情形。於起始及第24小時分別取樣進行基質金屬蛋白酶-9活性測試。結果如表14與第13圖所示。
結果顯示聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜樣品 (Lot 4)，不僅對基質金屬蛋白酶-9具有抑制效果，更可長效維持此抑制功能。反之塗佈組胺酸衍生物溶液重量百分率達9.18%之EVOH-c -BocHis，雖起始時對基質金屬蛋白酶-9具有良好之抑制效能，但在24小時後卻幾近喪失抑制功能。
實施例8
糖尿病鼠傷口液中基質金屬蛋白酶活性檢測
實驗樣品製備
A.聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜樣品(EVOH-g -BocHis)製備：將實施例2之聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物(EVOH-g -BocHis)粉末以固成分15%之比例加入DMAC中，並於室溫攪拌溶解，溶解後置入模具以60℃進行烘乾72小時以成膜片。
B.聚羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物薄膜樣品製備(HPMC-g -BocHis)：將實施例3所獲得之聚羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物(HPMC-g -BocHis)粉末以固成分15%比例溶解於DMAC後置入模具以60℃進行烘乾72小時以成膜片。
C.糖尿病鼠；以鏈佐黴素(streptozotocin,STZ)連續注射大鼠(品系：Sprague-Dawley(SD))4週，使產生類 似第二型糖尿病的動物模式。
實驗方法與結果
A.分別將編號為1至6之六隻糖尿病大鼠背後，開出5 cm X 6 cm大的傷口。編號1與編號2之小鼠為EVOH處理組、編號3與編號4之大鼠為聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜(EVOH-g -BocHis)處理組，而編號5與編號6之大鼠為聚羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物薄膜(HPMC-g -BocHis)處理組。
B.將樣品薄膜敷蓋在傷口表面，再於薄膜上加上一層防水透氣敷料，並以手術縫線將敷料固定於傷口四周。手術後第1天與第3天，分別抽取傷口滲出液，進行傷口液中基質金屬蛋白酶活性檢測。
C.基質金屬蛋白酶活性分析：傷口滲出液以分析緩衝溶液(50mM Tris,10 mM CaCl2 ,150 mM NaCl,0.05% Brij-35(w/v),pH 7.5)稀釋50倍。取稀釋後傷口滲出液加入等體積基質金屬蛋白酶-9基質(終濃度10 uM)於37℃培養箱中反應0.5-1小時，於高感度螢光測定儀(Flexstation3)測定螢光讀值(Ex/Em=320/405 nm)。
由表15與第14圖可知，在手術後第3天，接枝組胺酸衍生物薄膜敷料(聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜(EVOH-g -BocHis)與聚羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物薄膜(HPMC-g -BocHis))，其傷口滲出液中基質金屬蛋白酶活性明顯較第1天時降低，其中又以聚羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物材料效果為佳。
雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
101‧‧‧具有羥基的高分子
103‧‧‧組胺酸或組胺酸之衍生物
105‧‧‧基材
S1‧‧‧混雜、塗佈、含浸製程
第1圖顯示形成本發明高分子組成物之一實施例；第2圖顯示本發明高分子組成物的應用方式；第3圖顯示不同濃度的Boc組胺酸對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；第4圖顯示不同濃度之聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」(實施例1之Lot 1)對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；第5圖顯示聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」(實施例1之Lot 1)所形成之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；第6圖顯示聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」(實施例1之Lot 2)所形成之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；第7圖顯示聚乙烯醇接枝組胺酸衍生物「PVA-g -BocHis」(實施例1之Lot 2)所形成之薄膜Lot 1-1與Lot 1-2對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；第8圖顯示聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物「EVOH-g -BocHis」(實施例2之Lot 3與Lot 4)所形成之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；第9圖顯示羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物「HPMC-g -BocHis」(實施例3之Lot 5)所形成之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；第10圖顯示羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物「HPMC-g -BocHis」(實施例3之Lot 6)所形成之薄膜對 基質金屬蛋白酶-9的抑制率；第11圖顯示羥丙基甲基纖維素接枝組胺酸衍生物「HPMC-g -BocHis」(實施例3之Lot 6與Lot 7)所形成之薄膜對基質金屬蛋白酶-9的抑制率；第12圖顯示聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜樣品(Lot 3)對基質金屬蛋白酶-9之長效抑制效能評估的結果；第13圖顯示經組胺酸含浸處理之基材(EVOH-c -BocHis)以及聚乙烯乙烯醇接枝組胺酸衍生物薄膜樣品(Lot 4)之長效抑制效能評估的結果。
第14圖顯示接枝組胺酸衍生物薄膜樣品對動物實驗糖尿病鼠傷口滲出液中基質金屬蛋白酶-9之活性評估結果。
101‧‧‧具有羥基的高分子
103‧‧‧組胺酸或組胺酸之衍生物

Claims (23)

  1. 一種高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該高分子組成物包括：一具有羥基的高分子；以及組胺酸或組胺酸之衍生物接枝於該具有羥基的高分子上。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該組胺酸或該組胺酸之衍生物為約0.1~99wt%。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該具有羥基的高分子包括一合成高分子或一天然高分子。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該合成高分子或該天然高分子包括一線性高分子或一具有支鏈之高分子。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該合成高分子為一線性合成高分子。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該線性合成高分子包括聚烯烴基二醇 (polyalkylene glycol)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)、聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate,PVAc)、乙烯醇-醋酸乙烯酯共聚合物(poly(vinyl alcohol-co-vinyl acetate))、乙烯-乙烯醇共聚物(poly(ethylene vinyl-co-alcohol,EVOH))或其組合。
  7. 如申請專利範圍第3項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該天然高分子包括一多醣高分子。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該多醣高分子包括透明質酸(hyaluronic acid)、澱粉(starch)、纖維素(cellulose)、甲基纖維素(methylcellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)、氧化纖維素(oxidized cellulose)、葡聚糖(dextran)、硬葡聚糖(scleroglucan)、幾丁質(chitin)、幾丁聚醣(chitosan)、卡德蘭膠(crudlan)、褐藻膠(alginate)、角叉藻膠(carrageenan)、果膠(pectin)、阿拉伯樹膠(gum Arabic)、關華豆膠(guar gum)、結蘭膠(gellan)、普路蘭(pullulan)、軟骨素(chondroitin sulfate)、肝素(heparin)或硫酸角蛋白(keratin sulfate)。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該組胺酸之衍生物為Nα -保護組胺酸衍生 物。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該Nα -保護組胺酸衍生物包括Nα -Boc-組胺酸(Nα -Boc-histidine)、Nα -Cbz-組胺酸(Nα -Cbz-histidine)、Nα -Fmoc-組胺酸(Nα -Fmoc-histidine)或Nα -Ac-組胺酸(Nα -Ac-histidine)。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該組胺酸或該組胺酸之衍生物為直接接枝於該具有羥基的高分子上，或藉由一間連劑接枝於該具有羥基的高分子上。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該組胺酸或該組胺酸之衍生物為直接接枝於該具有羥基的高分子上。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該組胺酸或該組胺酸之衍生物為以一化學共價鍵結直接接枝於該具有羥基的高分子上。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材的用途，其中該化學共價鍵結包括酯鍵或胺基甲酸乙酯。
  15. 如申請專利範圍第12項所述之高分子組成物用於 製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該具有羥基的高分子為聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、透明質酸、纖維素或羥丙基甲基纖維素，而該組胺酸之衍生物Nα -Boc-組胺酸。
  16. 如申請專利範圍第11項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該組胺酸或該組胺酸之衍生物為藉由該間連劑接枝於該具有羥基的高分子上。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該間連劑包括聚乙烯乙二醇類或烷類碳鏈。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該高分子組成物以混雜方式分佈於一基材內或一醫療器材之表面及/或內部。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該高分子組成物形成一溶液。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該溶液被直接加工為一塊材。
  21. 如申請專利範圍第19項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或 抑制劑的用途，其中該溶液被用以處理一基材或一醫療器材以物理吸附於該基材或醫療器材之表面。
  22. 如申請專利範圍第18或21項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該基材之材料為多醣類、聚氨基甲酸酯類、聚乙烯醇類、乙烯-乙烯醇共聚物、聚丙烯類或上述之組合。
  23. 如申請專利範圍第18或21項所述之高分子組成物用於製備具有抑制基質金屬蛋白酶之活性的功效的醫療器材或抑制劑的用途，其中該醫療器材包括傷口敷料、組織替代物、組織工程支架、血液接觸裝置或導管。
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