CN107049930A - 一种促愈合伤口凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种促愈合伤口凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种促愈合伤口凝胶及其制备方法。所述促愈合伤口凝胶是由氧化海藻酸盐与二胺或二肼类物质发生交联反应构成凝胶基体，再复配以下重量份的组分构成：卡波姆5～10份，低聚麦芽糖10～20份，促进伤口愈合药物0.1～10份，透皮吸收促进剂5～20份，纯化水40～70份。本发明藻酸盐经特定工艺的过碘酸钠部分氧化后，可激活海藻酸中的羧基活性基因，加速交联反应的发生，提高凝胶的生产效率。本发明所制备的藻酸盐凝胶具有较高的内聚能，易于成型且不容易开裂，可以适用于任何部位的伤口，并且能抑制体内有害菌的繁殖和有毒腐败物质的产生，发挥其止血、抗菌、清创及促进伤口愈合的功效，极大地缩短伤口的愈合时间。

Description

一种促愈合伤口凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用耗材技术领域，具体涉及一种促愈合伤口凝胶及其制备方法。
背景技术
皮肤及粘膜损伤时应选择合适的敷料覆盖在伤口上，它可发挥保持伤口湿润环境、吸收分泌物、缓解疼痛并控制出血的作用，从而促进伤口快速愈合。有研究证明，在湿性环境下，伤口愈合速度是干性环境下的两倍，使得人们对伤口愈合的过程有了新的认识。虽然在湿性条件下能缩短伤口的愈合时间，但由此发展形成的新型敷料在愈合速度上呈现出一定的差异性，且难以满足复杂伤口的护理需求。因此，寻求一种高效促进伤口愈合的敷料是一种新的发展趋势。
藻酸盐（alginate），也称为褐藻胶（algin）、海藻酸（alginic acid），是一种在褐藻细胞壁广泛分布的阴离子多糖,通过与水结合形成粘性胶体。藻酸盐敷料的主要成份是藻酸钙，是一种不溶于水的物质。当其遇到富含钠离子的液体（如渗液和血液等）时，钙钠离子会发生交换，钙离子被释放出来，而钠离子则与海藻酸结合，形成了亲水的凝胶状物质，帮助伤口维持湿性环境和加强自溶性清创，以及促进肉芽组织的生长。藻酸盐具有很强的液体吸收能力，可以吸收达到其自身重量20倍的液体。因此，藻酸盐敷料可以用于中至重度渗出的伤口，对于有坏死组织的伤口还可以加速清创，甚至感染伤口也可以使用。
随着技术的发展，人们对敷料的性能有了更高的要求。一般凝胶敷料需满足一定强度、控制和吸收渗出物、保湿、阻菌、消炎、无毒无害无刺激等性能要求，然而现有医用水凝胶，尤其是藻酸盐水凝胶难以同时满足这些要求。
发明内容
为了解决现有技术中藻酸盐水凝胶敷料存在的各种问题，本发明的目的是提供一种具有预防和控制感染并能保湿、清创、促进伤口愈合以及物理隔离作用的医用皮肤伤口凝胶。
为解决上述技术难题，本发明提供的技术方案为：
一种促愈合伤口凝胶，其特征在于，所述的促愈合伤口凝胶是由氧化海藻酸盐与二胺或二肼类物质发生交联反应构成凝胶基体，再复配以下重量份的组分构成：
卡波姆 5～10份，
低聚麦芽糖 10～20份，
促进伤口愈合药物 0.1～10份，
透皮吸收促进剂 5～20份，
保湿剂 5～20份，
纯化水 40～70份。
进一步的，所述的氧化藻酸盐制备工艺为：取重量份为1～10份的海藻酸盐溶于水中配制成质量分数为1～5％的水溶液，用1～5份的0.2～0.3mol/L过碘酸钠溶液避光氧化24～48h后加入0.1～1份乙二醇终止氧化反应，加入0.1～0.5份NaCl充分混合后再加入50～100份乙醇使其沉淀析出即可制得氧化海藻酸盐。
进一步的，所述的海藻酸盐为海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵中的任意一种。
更进一步的，所述的二胺类物质为乙二胺、丙二胺、已二胺中的任意一种，所述的二肼类物质为己二酰二肼或联硫二丙酰二肼。
进一步的，所述的交联反应包括以下步骤：取重量份为0.1～0.5份的氧化海藻酸盐，加入5～15份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，40～50℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.2～0.6份的二胺或二肼类物质继续于40～50℃下恒温搅拌60～120min即可。
更进一步的，所述的促进伤口愈合药物为苯妥英类药物，所述的苯妥英类药物选自苯妥英、苯妥英的盐、苯妥英的衍生物和苯妥英的衍生物的盐当中的至少一种；所述的透皮吸收促进剂为合成龙脑、聚乙二醇、二甲基亚砜、丙二醇和丁香油中的任意一种；所述的保湿剂为甘油、丙二醇、甘露醇、丁二醇和山梨醇中的任意一种。
一种促愈合伤口凝胶的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为无定形凝胶制备法，具体包括以下步骤：
（1）取重量份为1～10份的海藻酸盐溶于水中配制成质量分数为1～5％的水溶液，用1～5份的0.2～0.3mol/L过碘酸钠溶液避光氧化24～48h后加入0.1～1份乙二醇终止氧化反应，加入0.1～0.5份NaCl充分混合后再加入50～100份乙醇使其沉淀析出即可制得氧化海藻酸盐，备用；
（2）按重量称取卡波姆、低聚麦芽糖、促进伤口愈合药物、透皮吸收促进剂、保湿剂，加入纯化水至所需计量于室温下搅拌至完全润湿，热滤去除不溶物，得A液；
（3）取重量份为0.1～0.5份的氧化海藻酸盐，加入5～15份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，40～50℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.2～0.6份的二胺或二肼类物质继续于40～50℃下恒温搅拌40～80min，最后加入A液搅拌至反应完全；
（4）将步骤（3）得到的混合物静置、真空脱泡、灌装、灭菌即可制得无定形凝胶。
一种促愈合伤口凝胶的制备方法，其特征在于，所述的制备方法为固体片状凝胶制备法，具体包括以下步骤：
（1）取重量份为1～10份的海藻酸盐溶于水中配制成质量分数为1～5％的水溶液，用1～5份的0.2～0.3mol/L过碘酸钠溶液避光氧化24～48h后加入0.1～1份乙二醇终止氧化反应，加入0.1～0.5份NaCl充分混合后再加入50～100份乙醇使其沉淀析出即可制得氧化海藻酸盐，备用；
（2）按重量称取卡波姆、低聚麦芽糖、促进伤口愈合药物、透皮吸收促进剂、保湿剂，加入纯化水至所需计量于室温下搅拌至完全润湿，热滤去除不溶物，得A液；
（3）取重量份为0.1～0.5份的氧化海藻酸盐，加入5～15份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，40～50℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.2～0.6份的二胺或二肼类物质继续于40～50℃下恒温搅拌20～40min，最后加入A液搅拌至反应完全；
（4）将步骤（3）得到的混合物静置、真空脱泡，并将热凝胶灌装在推托盘内，封装于-20℃极冷，37～60℃解冻20～30min，重复3～6次，后在25-30kGy辐射剂量下辐照灭菌即可制得固体片状凝胶。
由于海藻酸盐上有羧基活性基团，可以同二胺、二肼类物质发生交联反应，通过-NH2和COO-的脱水缩合反应形成酰胺键，从而得到强度稳定的海藻酸钠共价交联水凝胶。这种凝胶无色透明、清创保湿、柔软，经冷冻干燥后呈层状结构，吸水后变得透明。然而，由于反应需要较长时间，工业化生产效率一般不高。本发明中，通过过碘酸钠氧化，海藻酸盐顺式邻二醇结构中的C-C键断裂，部分糖醛酸单元的羟基转变成反应活性高于羧基的醛基基团，从而使海藻酸盐以更快的速率与二胺、多胺类物质发生席夫碱交联反应，进而可加快水凝胶的生产效率。
本发明促进皮肤伤口愈合的机制如下：(1)减轻创面炎症反应。苯妥英类药物能作用于细胞膜的钙转运系统，在不同的条件下阻止钙离子、钠离子的内流，从而稳定了细胞膜、溶酶体膜等，降低了钙依赖性的溶酶体酶、胶原酶等组织酶的外溢造成自身组织的破坏及由此引起的炎症反应。同时，苯妥英类药物具有抗脂质过氧化作用，明显降低脂质过氧化物。另外，苯妥英类药物能选择性地与糖皮质激素受体结合，抑制前列腺素的产生。在临床应用中往往能减轻局部的疼痛、水肿，减少炎性渗出。(2)加速肉芽组织的生长。苯妥英类药物能降低胶原酶的合成与释放，促进成纤维细胞的增殖，激活巨噬细胞，增强伤口渗出液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、血小板源性生长因子PDGF和转化生长因子-β(TGF-β)的活性水平。在应用中能使肉芽组织生长增快，改善局部血液循环，加速创面的愈合。(3)减轻创面的感染。苯妥英类药物为碱性药物，它改变了创面局部pH值，使创面不利于细菌的生长；苯妥英类药物对革兰氏阴性杆菌有直接抑制作用，应用苯妥英类药物后，创面细菌多能减少或阴转。苯妥英类药物能加强创面局部巨噬细胞的各项功能指标和增加巨噬细胞的数量，增强了机体局部自身的抵抗力，也是其减轻创面感染的一个重要因素。
本发明的有益效果为：（1）藻酸盐经本发明特定工艺的过碘酸钠部分氧化后，可激活海藻酸中的羧基活性基团，加速交联反应的发生，提高凝胶的生产效率；（2）本发明所制得的复合藻酸盐凝胶具有较高的内聚能，凝胶强度较高，便于成形且不容易开裂，可以适用于任何部位的伤口，主要用于干燥结痂或有腐烂组织的伤口；（3）凝胶中含有透皮吸收促进剂，可促进低聚麦芽糖、促进伤口愈合药物等功能药物的透皮吸收，从而能更好地抑制体内有害菌的繁殖和有毒腐败物质的产生，发挥其止血、抗菌、清创及促愈合的功效，极大地缩短伤口的愈合时间；（4）凝胶中含有保湿剂和增稠剂，除了增强凝胶的保湿作用外，还有较好的增塑作用，使得凝胶涂布于伤口上之后的肤感更加柔软，并且在凝胶水分蒸发之后不会产生伤口的紧绷感，舒适性好。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步详细的说明。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的目的、技术方案及优点，并不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
无定形凝胶的制备：
（1）氧化海藻酸盐的制备：取重量份为5份的海藻酸钠溶于水中并配成质量分数为1％的水溶液，用3份的0.28mol/L过碘酸钠溶液避光氧化36h后加入0.8份乙二醇终止氧化反应，加入0.1份NaCl充分混合后加入75份乙醇，待沉淀析出即可；
（2）A液制备：按重量份数称取卡波姆8份、低聚麦芽糖12份、苯妥英0.1份、透皮吸收促进剂合成龙脑5份、甘油20份，加入纯化水50份后于室温下搅拌至完全润湿，热滤去不溶物，得A液；
（3）交联反应：取上述制备的重量份为0.5份的氧化海藻酸盐，加入10份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，45℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.2份的二胺联硫二丙酰二肼继续于40℃下恒温搅拌40min后，加入A液继续搅拌至反应完全；
（4）无定形凝胶：将上述（3）得到的混合物静置、真空脱泡、灌装、灭菌即得无定形凝胶敷料。
实施例2
无定形凝胶的制备：
（1）氧化海藻酸盐的制备：取重量份为7份的海藻酸盐海藻酸钾溶于水中并配成质量分数为4％的水溶液，用4份的0.25mol/L过碘酸钠溶液避光氧化24h后加入1份乙二醇终止氧化反应，加入0.3份NaCl充分混合后加入100份乙醇，待沉淀析出即可；
（2）A液制备：按重量份数称取卡波姆6份、低聚麦芽糖10份、苯妥英钠10份、透皮吸收促进剂聚乙二醇20份、保湿剂丙二醇5份，加入纯化水40份后于室温下搅拌至完全润湿，热滤去不溶物，得A液；
（3）交联反应：取上述制备的重量份为0.4份的氧化海藻酸盐，加入5份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，50℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.4份的二胺丙二胺继续于50℃下恒温搅拌80min后，加入A液继续搅拌至反应完全；
（4）无定形凝胶：将上述（3）得到的混合物静置、真空脱泡、灌装、灭菌即得无定形凝胶敷料。
实施例3
固体片状凝胶的制备：
（1）氧化海藻酸盐的制备：取重量份为10份的海藻酸盐海藻酸铵溶于水中并配成质量分数为5％的水溶液，用1份的0.3mol/L过碘酸钠溶液避光氧化48h后加入0.1份乙二醇终止氧化反应，加入0.5份NaCl充分混合后加入60份乙醇，待沉淀析出即可；
（2）A液制备：按重量份数称取卡波姆10份、低聚麦芽糖15份、苯妥英5份、透皮吸收促进剂丙二醇10份、二甲基亚砜10份、保湿剂甘露醇10份，加入纯化水60份后于室温下搅拌至完全润湿，热滤去不溶物，得A液；
（3）交联反应：取上述制备的重量份为0.3份的氧化海藻酸盐，加入15份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，40℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.5份的己二酰二肼继续于45℃下恒温搅拌30min后，加入A液继续搅拌至反应完全；
（4）固体片状凝胶：将上述（3）得到的混合物静置、真空脱泡，并将热凝胶灌装在推托盘内，封装于-20℃下极冷，37℃解冻30min，重复6次，后在25kGy辐射剂量下辐照灭菌即得固体片状凝胶。
实施例4
固体片状凝胶的制备：
（1）氧化海藻酸盐的制备：取重量份为1份的海藻酸盐海藻酸钠溶于水中并配成质量分数为3％的水溶液，用5份的0.2 mol/L过碘酸钠溶液避光氧化36h后加入0.5份乙二醇终止氧化反应，加入0.4份NaCl充分混合后加入50份乙醇，待沉淀析出即可；
（2）A液制备：按重量份数称取卡波姆5份、低聚麦芽糖20份、苯妥英1份、透皮吸收促进剂丁香油15份、保湿剂山梨醇15份，加入纯化水70份后于室温下搅拌至完全润湿，热滤去不溶物，得A液；
（3）交联反应：取上述制备的重量份为0.1份的氧化海藻酸盐，加入12份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，45℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.6份的乙二胺继续于45℃下恒温搅拌20min后，加入A液继续搅拌至反应完全；
（4）固体片状凝胶：将上述（3）得到的混合物静置、真空脱泡，并将热凝胶灌装在推托盘内，封装于-20℃下极冷， 60℃解冻20min，重复3次，后在30kGy辐射剂量下辐照灭菌即得固体片状凝胶。
实施例5
以普通藻酸盐水凝胶为对照组，将实施例1～4得到的凝胶样与对照组样品进行聚合物最大溶比法测试各自的内聚能密度，其结果如下表所示：
表1各组凝胶内聚能密度测试
样品类型 内聚能密度(KJ·cm-3)
对照组（普通藻酸盐凝胶） 1.69
实施例1 2.69
实施例2 2.75
实施例3 2.77
实施例4 2.63
内聚能是指1mol凝聚态克服分子间相互作用力变为气态所需的能量，内聚能密度是单位体积的内聚能，是对物质分子间相互作用力大小的度量。从上述表述的实验数据可以看出，本发明的凝胶样品其内聚能密度显著高于普通水凝胶，这主要是因为海藻酸盐上有羧基活性基团，可以同二胺，二肼类物质发生交联反应，通过-NH2和COO-的脱水缩合反应形成酰胺键，从而得到强度稳定的海藻酸钠共价交联水凝胶。
实施例6
取雄性新西兰兔，72只，每只2～3kg，随机分为六组，每组12只。各兔子均按照临床动物实验烧伤标准模型制备方法均造成30％TBSA浅II度烧伤，其中A组兔子不使用任何敷料，B组兔子敷用一般凝胶样品，C、D、E、F组敷用本发明实施例1～4的促愈合皮肤伤口凝胶，每天更换两次，直到C、D、E、F组的创面愈合便结束本次动物实验。
从动物实验的结果上看，C～F组兔子创面敷用各自的敷料后，创面均无感染现象、无红肿发生。而从愈合时间上看，C～F组兔子创面的愈合时间明显少于B组，时间差异具有显著意义，见表2：
表2 各组动物创面感染及愈合情况(％)
组别 创面感染率(％) 7d愈合率(％) 愈合时间(d)
A组 100 红肿 14d后红肿渐退，开始结痂
B组 0 轻微红肿 20.7±1.9
C组 0 75.8±2.6 7.9±1.4
D组 0 73.6±1.9 8.6±1.7
E组 0 72.5±2.1 8.8±1.6
F组 0 74.4±2.3 7.8±1.5
从六组实验的整体结果上看，一般凝胶样品和本发明制备的敷料对创面的愈合能起到加速的作用，而C～F组敷料因为含抑菌、消炎及透皮吸收剂等功能成分，在保湿剂的作用下有效护理伤口，显著改善了创面局部的微环境，促进创面愈合并缩短愈合时间。

Claims (8)

1.一种促愈合伤口凝胶，其特征在于，所述的促愈合伤口凝胶是由氧化海藻酸盐与二胺或二肼类物质发生交联反应构成凝胶基体，再复配以下重量份的组分构成：
卡波姆 5～10份，
低聚麦芽糖 10～20份 ，
促进伤口愈合药物 0.1～10份，
透皮吸收促进剂 5～20份，
保湿剂 5～20份，
纯化水 40～70份 。
2.根据权利要求1所述的一种促愈合伤口凝胶，其特征在于，所述的氧化海藻酸盐制备工艺为：取重量份为1～10份的海藻酸盐溶于水中配制成质量分数为1～5％的水溶液，用1～5份的0.2～0.3mol/L过碘酸钠溶液避光氧化24～48h后加入0.1～1份乙二醇终止氧化反应，加入0.1～0.5份NaCl充分混合后再加入50～100份乙醇使其沉淀析出即可制得氧化海藻酸盐。
3.根据权利要求2所述的一种促愈合伤口凝胶，其特征在于，所述的海藻酸盐为海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种促愈合伤口凝胶，其特征在于，所述的二胺类物质为乙二胺、丙二胺、已二胺中的任意一种，所述的二肼类物质为己二酰二肼或联硫二丙酰二肼。
5.根据权利要求1所述的一种促愈合伤口凝胶，其特征在于，所述的交联反应包括以下步骤：取重量份为0.1～0.5份的氧化海藻酸盐，加入5～15份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，40～50℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.2～0.6份的二胺或二肼类物质继续于40～50℃下恒温搅拌60～120min即可。
6.根据权利要求1所述的一种促愈合伤口凝胶，其特征在于，所述的促进伤口愈合药物为苯妥英类药物，所述的苯妥英类药物选自苯妥英、苯妥英的盐、苯妥英的衍生物和苯妥英的衍生物的盐当中的至少一种；所述的透皮吸收促进剂为合成龙脑、聚乙二醇、二甲基亚砜、丙二醇和丁香油中的任意一种；所述的保湿剂为甘油、丙二醇、甘露醇、丁二醇和山梨醇中的任意一种。
7.一种促愈合伤口凝胶的其制备方法，其特征在于，所述的制备方法为无定形凝胶制备法，具体包括以下步骤：
按权利要求2所述步骤制得氧化海藻酸盐，备用；
按重量称取卡波姆、低聚麦芽糖、促进伤口愈合药物、透皮吸收促进剂、保湿剂，加入纯化水至所需计量于室温下搅拌至完全润湿，热滤去除不溶物，得A液；
取重量份为0.1～0.5份的氧化海藻酸盐，加入5～15份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，40～50℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.2～0.6份的二胺或二肼类物质继续于40～50℃下恒温搅拌40～80min，最后加入A液搅拌至反应完全；
将步骤（3）得到的混合物静置、真空脱泡、灌装、灭菌即可制得无定形凝胶。
8.一种促愈合伤口凝胶的其制备方法，其特征在于，所述的制备法为固体片状凝胶制备法，具体包括以下步骤：
按权利要求2所述步骤制得氧化海藻酸盐，备用；
按重量称取卡波姆、低聚麦芽糖、促进伤口愈合药物、透皮吸收促进剂、保湿剂，加入纯化水至所需计量于室温下搅拌至完全润湿，热滤去除不溶物，得A液；
取重量份为0.1～0.5份的氧化海藻酸盐，加入5～15份的2-(N-吗啡啉)乙磺酸缓冲液，40～50℃恒温搅拌至完全溶解，然后加入0.2～0.6份的二胺或二肼类物质继续于40～50℃下恒温搅拌20～40min，最后加入A液搅拌至反应完全；
将步骤（3）得到的混合物静置、真空脱泡，并将热凝胶灌装在推托盘内，封装于-20℃极冷，37～60℃解冻20～30min，重复3～6次，后在25-30kGy辐射剂量下辐照灭菌即可制得固体片状凝胶。
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