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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine Beschichtung zur Beladung von
Oberflächen aus vorzugsweise einem Silber Material sowie
dem pharmakologischen Wirkstoff Paclitaxel, und die nach dieser Beschichtung
erhaltenen beschichteten Medizinprodukte.
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Die
Implantation von Gefäßstützen wie beispielsweise
Stents ist heutzutage ein gängiger chirurgischer Eingriff
zur Behandlung von Stenosen. Dabei ist noch immer eine sehr häufige
Komplikation die sogenannte Restenose (recurrent stenosis), d. h.
der Wiederverschluss des Gefäßes. Eine genaue
begriffliche Beschreibung der Restenose ist in der Fachliteratur
nicht aufzufinden. Die am häufigsten verwendete morphologische
Definition der Restenose ist diejenige, die nach erfolgreicher PTA
(perkutane transiuminale Angioplastie) die Restenose als eine Reduktion
des Gefäßdurchmessers auf weniger als 50% des
normalen festlegt. Hierbei handelt es sich um einen empirisch festgelegten
Wert, dessen hämodynamische Bedeutung und Beziehung zur
klinischen Symptomatik einer soliden wissenschaftlichen Basis entbehrt.
In der Praxis wird häufig die klinische Verschlechterung
eines Patienten als Zeichen einer Restenose des vormals behandelten
Gefäßabschnitts angesehen.
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Die
Restenose nach einer Stentimplantation ist eine der Hauptursachen
für einen erneuten Krankenhausaufenthalt. Die während
der Implantation des Stents verursachten Gefäßverletzungen
rufen Entzündungsreaktionen hervor, die für den
Heilungsprozeß in den ersten sieben Tagen eine entscheidende
Rolle spielen. Ferner hat sich in jüngstes Vergangenheit
auch herausgestellt, dass Stents, welche mit einer wirkstofffreisetzenden
Beschichtung versehen sind, Spätthrombosen verursachen
können, d. h. neben dem Problem der Restenose zudem noch
ein Langzeitproblem nämlich das der Spätthrombosen besitzen.
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Um
diese Probleme zu vermeiden besteht auch die Möglichkeit,
nur mittels eines beschichteten Katheterballons und ohne Stent ein
sogenanntes "biological stenting" durchzuführen, d. h.
die Gefäßaufweitung an der verengten Stelle mittels
Dilatation eines beschichteten Katheterballons vorzunehmen, wobei
während einer kurzen Dilatationszeit des Katheterballons
genügend pharmakologischer Wirkstoff auf die Gefäßwand übertragen
wird, dass aufgrund der Gefäßaufweitung und der
Wirkstoffübertragung eine erneute Verengung oder eine erneuter
Verschluß des Gefäßes unterbleibt.
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Solche
beschichteten Katheterballons sind bereits aus
WO 2005/089855 A1 bekannt
und die internationale Patentanmeldung
WO 2004/028582 A1 offenbart
Faltenballons, welche insbesondere in den Falten mit einer Zusammensetzung
aus einem pharmakologischen Wirkstoff und einem Kontrastmittel beschichtet
werbden. Ein Sprühbeschichtungsverfahren für Katheterballons
ist in
WO 2004/006976
A1 beschrieben Eine weitere Anwendung mittels Beschichtung
von Dimethylsulfoxid und Paclitaxel ist in der Anmeldung
DE 10 2007 003 184
A1 beschrieben.
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Da
sich der Wirkstoff Paclitaxel als besonders geeignet für
die Verhinderung von Restenose herausgestellt hat, wie insbesondere
dem europäischen Patent Nr.
EP 0 706 376 B1 zu entnehmen ist, jedoch
beschichtete Stents die oben beschriebenen Nachteile hinsichtlich
Spätthrombosen besitzen, hat sich die Aufgabe gestellt,
den Wirkstoff Paclitaxel so auf einen Katheterballon aufzubringen,
dass eine Beschichtung entsteht, welche sich leicht von dem Ballon
ablöst und effektiv auf die Gefäßwand übertragen werden
kann. Es wurde festgestellt, dass Nano-Silber oder kolloidales Silber
Bakterientötende und antimikrobielle Eigenschaften aufweisen
und als Beschichtung von Katheterballons zusätzlichen Anti-infektions
und Keimtötend wirkt und somit eine Entzündung
nach Abgabe vom Katheterballon an die Gefäßwand
entgegen wirkt.
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Diese
Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen
Patentansprüche gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen
der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen,
der Beschreibung und den Beispielen.
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Überraschend
wurde gefunden, dass ein Beschichtung der folgenden Art die gestellte
Aufgabe besonders gut löst.
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Dieses
Beschichtung zur Beladung von dilatierbaren Katheterballons umfasst
die folgenden Schritte:
- 1. Bereitstellung eines
dilatierbaren Katheterballons,
- 2. Bereitstellung einer Lösung von Paclitaxel in Nano
Silber,
- 3. Durchführung einer Strukturierung der Oberfläche
des dilatierbaren Katheterballons, Benetzung der Oberfläche
des dilatierbaren Katheterballons mit der Lösung von Paclitaxel
in Nano-Silber
- 4. Zugabe eines Lösungsmittels, welches in der Lage
ist Paclitaxel auszufällen, auf die mit der Lösung
von Paclitaxel und Nano Silber benetzte Oberfläche des
dilatierbaren Katheterballons.
- 5. Trocknung der benetzten Oberfläche des dilatierbaren
Katheterballons
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Als
dilatierbare Katheterballons können beliebige kommerziell
erhältliche Katheterballons eingesetzt werden. Vorzugsweise
werden jedoch sogenannte Faltenballons verwendet, wie sie beispielsweise
in der internationalen Patentanmeldung
WO 94/23787 A1 von David
H. Rammler, Labintelligence, U.S.A. oder der internationalen Patentanmeldung
WO 03/059430 A1 der
Scimed Life Sciences, Inc., U.S.A. oder der internationalen Patentanmeldung
WO 2004/028582 A1 von
Herrn Prof. Dr. Ulrich Speck oder dem europäischen Patent
Nr.
EP 0519063 B1 der
Medtronic Inc., U.S.A. beschrieben sind.
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Derartige
Ballons weisen Falten oder Flügel auf, welche im komprimierten
Zustand weitgehend geschlossene Hohlräume bilden, welche
sich bei der Dilatation nach außen wölben und
in den Falten befindliche Stoffe freisetzen bzw. gegen die Gefäßwand drücken
können.
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Derartige
Ballons haben den Vorteil, dass die in den Falten eingeschlossenen
Substanzen bzw. das in den Falten eingeschlossene Paclitaxel während
des Einführens des Katheters vor der zu frühen Ablösung
geschützt ist.
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Um
den Wirkstoff Paclitaxel vor dem vorzeitigen Ablösen vom
Katheterballon zu schützen, kann Paclitaxel auch in eine
Trägersubstanz vorzugsweise einen polymeren Träger
eingelagert oder eingebettet wer-den. Um diesen Träger
bzw. polymeren Träger enthaltend Paclitaxel auf den Katheterballon
aufzubringen, wird die Trägersubstanz der Lösung
aus Kolloidales Silber und Paclitaxel zugesetzt. Solche Kolloidale
Silber-Lösungen enthaltend Paclitaxel und die Trägersubstanz
werden dann mit den üblichen Verfahren insbesondere Sprüh-
oder Tauchverfahren auf den Katheterballon aufgebracht. Als Träger
eignen sich die auch als Ballonmaterial verwendbaren Stoffe insbesondere
polymere als auch polymerisierbare Stoffe wie unten genannt.
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Auch
in solchen Fällen, wo die Beschichtung, d. h. das Nano-Silber
und Paclitaxel nicht durch die Falten eines Faltenballons geschützt
wird oder das Nano-Silber und Paclitaxel nicht in einem Träger
eingelagert wird, kann eine solche Menge an reinem Wirkstoff Nano-Silber
und Paclitaxel auf den Katheterballon aufgetragen werden, dass auch
mit einer kalkulierten vorzeitig während des Einführens
des Katheterballons abgelösten Menge an Nano-Silber und
Paclitaxel von ca. 30% der Gesamtmenge, noch eine genügend
große therapeutisch wirkende Menge an Nano-Silber und Paclitaxel
auf dem Ballon vorhanden ist, wenn dieser sein Ziel erreicht hat
und welche dann bei der Dilatation auf die Gefäßwand übertragen
werden kann.
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Somit
ist ein Schutz des Wirkstoffs Nano-Silber und Paclitaxel vor frühzeitigem
Ablösen z. B. durch Einbringung unter die Falten oder durch
Einlagerung in einen Träger auf der Oberfläche
des Katheterballons bevorzugt jedoch nicht zwingend erforderlich.
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In
der Regel wird der Beschichtungsvorgang einmal oder zweimal oder
dreimal wiederholt, wobei dies jedoch nicht zwingend ist. Auch ein
einmaliger Beschichtungsvorgang kann ausreichen, um die erforderliche
Menge an Nano-Silber und Paclitaxel auf den Katheterballon aufzutragen.
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In
der Regel wird eine Menge von 0,5 μg bis 50 μg
Paclitaxel pro mm2 Oberfläche des zu beschichten-den Ballonkatheters
und bevorzugt eine Menge von 1 μg bis 20 μg Paclitaxel
pro mm2 Oberfläche des zu beschichtenden Ballonkatheters
auf die Ballonoberfläche aufgetragen. Pro Katheterballon werden
vorzugsweise 10 bis 1000 μg Paclitaxel und insbesondere
bevorzugt werden pro Katheterballon 20 μg bis 400 μg
auf den Ballon aufgetragen.
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Paclitaxel
ist in Methanol sowie wasserfreiem Ethanol gut löslich,
jedoch in Wasser nur relativ schlecht löslich. Insbesondere
bei einem pH-Wert zwischen 3 und 5 ist Paclitaxel besonders stabil
und lange lagerfähig, wohingegen es bei alkalischen pH-Werten
relativ instabil ist.
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Wie
bereits erwähnt, kann dem Nano-Silber ein Träger
für den Wirkstoff Paclitaxel zugesetzt werden. Bei dem
Träger handelt es sich vorzugsweise um ein biostabiles
oder biologisch abbaubares Polymer, vorzugsweise ausgewählt
aus der Gruppe von Polymeren, welche weiter unten als Materialien
für den Katheterballon offenbart sind. Der oder die verwendeten
Trägersubstanzen können einen Gewichtsanteil von
bis zu 70 Gew.-%, bevorzugt von bis zu 50 Gew.-% und insbesondere
bevorzugt von bis zu 30 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der gesamten
Lösung ausmachen.
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Die
Katheterballons können aus folgenden Materialien bestehen:
Parylen
C, Parylen D, Parylen N, Parylen F, Polyvalerolactone, Poly-E-Decalactone,
Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide,
Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-s-caprolacton,
Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate,
Polyhydroxybutyrate-co-valerate, Poly(1,4-dioxan-2,3-dione), Poly(1,3-dioxan-2-one),
Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride,
Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate,
Poly-β-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate,
Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole,
Polyetherestermulti blockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone,
Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide,
Poly(y-ethylglutamat), Poly(DTH-Iminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat),
Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate,
Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon,
Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester,
Polyphosphazene, Polyp-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure,
Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane,
Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester, Polyethylenoxid,
Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide,
Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, Protein-basierende
Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren,
Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure,
Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und
seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, β-Cyclodextrine,
Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar,
Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide,
Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat,
Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin,
Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide,
Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester,
Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen,
Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane,
Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane,
Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone,
Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone,
Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose,
Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose,
Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetatcopolymere,
Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone, Polysiloxane,
Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether,
Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der
vorgenannten Polymere.
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Bevorzugt
sind jedoch Polyamide, Polyamid-Polyether-Polyester-Blockcopolymere,
Polyurethane, Polyester sowie Polyolefine. Erfindungsgemäß ist
nicht erforderlich, dass der Katheterballon vollständig
beschichtet wird. Auch eine teilweise Beschichtung oder die Beladung
bestimmter Strukturelemente auf der Oberfläche des Katheterballons kann
ausreichen. Einen speziellen Katheterballon mit Mikronadeln oder
Mikroporen oder Mikrokammern offenbart die internationale Patentanmeldung
Nr.
WO 02/043796
A2 der Scimed Life Systems, Inc., U.S.A., wobei befüllbare
und strukturierte Bereiche auf der Ballonoberfläche existieren.
Bei dieser Ausführungsform würde die Beladung
oder Befüllung von Teilbereichen der Ballonoberfläche
ausreichen, um den erwünschten therapeutischen Erfolg zu
erzielen, wobei selbstverständlich auch die gesamte Oberflächen
beschichtet werden kann.
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Die
Katheterballons weisen eine Beschichtung aus vorrangig Nano-Silber
und reinem Paclitaxel auf. Somit tragen die Katheterballons eine
reine Wirkstoffschicht aus Paclitaxel auf der Nano-Silber beschichtung.
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Ferner
eignen sich die erfindungsgemäß beschichteten
Katheterballons insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe
von In-Stent-Restenose, also von einer erneuten Gefäßverengung
innerhalb eines bereits implantierten Stents, wo eine weitere Stentplatzierung
innerhalb eines bereits implantierten Stents sehr problematisch
bis medizinisch nicht durchführbar ist. Mittels der Wirkstoffapplikation mit
Hilfe eines erfindungsgemäß beschichteten Katheters
bzw. erfindungsgemäß beschichteten Katheterballons
eines Dilatationskatheters kann eine solche In-Stent-Restenose effektiv
und ohne Platzierung eines weiteren Stents behandelt werden.
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Ferner
sind die erfindungsgemäß beschichteten Katheterballons
insbesondere geeignet, kleine Gefäße zu behandeln,
vorzugsweise solche mit einem Gefäßdurchmesser
kleiner 2,25 mm.
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Bevorzugt
ist der Einsatz der erfindungsgemäß beschichteten
Katheterballons im kardiovaskulären Bereich, wobei die
erfindungsgemäß beschichteten Katheterballons
sich auch zur Behandlung von Gefäßverengungen
von Gallenwegen, Speiseröhre, Harnwegen, Bauchspeicheldrüse,
Nierenwege, Lungenwege, Luftröhre, Dünndarm sowie
Dickdarm eignen.
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Die
folgenden Beispiele stellen mögliche Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung dar, ohne jedoch den Schutzumfang auf
diese konkreten Beispiele beschränken zu wollen.
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Beispiele Beispiel 1:
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Ein
kommerziell erhältlicher Dilatationskatheter mit expandierbarem
Ballon aus einem Polyamid wird bereitgestellt.
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Mittels
eines Sandstrahlverfahrens wird die Oberfläche des Katheterballons
im Nanometer- bis Mikrometerbereich aufgeraut.
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Beschichten des Ballons mit Nano-Silber.
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Die
Lösung von Paclitaxel wird auf den Katheterballon gesprüht
und anschließend wird ein feiner Nebel von Wasser mit einem
pH-Wert von 3,5 auf die mit der Lösung aus Paclitaxel benetzte
Oberfläche des Katheterballons gesprüht. Das Wasser
wurde vorher destilliert und danach mittels Essigsäure und
Natriumacetat auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Der Wassernebel
wird so lange auf die benetzte Oberfläche gesprüht,
bis das Paclitaxel beginnt auszufallen.
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Nun
lässt man die Oberfläche des Katheterballon an
der Luft trocknen und wiederholt den Beschichtungsvorgang mit Paclitaxel
und die anschließende Ausfällung mittels Wassernebel
noch weitere zwei Mal.
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Danach
wird der Katheterballon getrocknet, sterilisiert und der gesamte
Katheter verpackt.
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Beispiel 2:
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Ein
Faltenballon wird bereitgestellt, wie er beispielsweise in
WO 2004/028582 A1 ,
WO 94/23787 A1 oder
WO 03/059430 A1 beschrieben
ist. Der Faltenballon besitzt insgesamt 5 Falten, welche im komprimierten
Zustand des Ballons einen Hohlraum einschließen und sich
im expandierten Zustand nach außen wölben, so
dass der Ballon im expandierten Zustand weitgehend eine rohrförmige
Gestalt annimmt.
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Der
Faltenballon wird expandiert und danach seine Oberfläche
mittels eines sogenannten "chemical polishing"-Verfahrens aufgeraut,
wobei bei diesem Verfahren eine Aufschlämmung von feinen
Partikeln im vorzugsweise Mikrometerbereich eingesetzt wird und
diese Aufschlämmung auf der Oberfläche des expandierten
Katheterballons derart verrieben wird, dass eine aufgeraute Oberfläche
entsteht.
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Eine
Lösung von 80 mg Paclitaxel in 1,0 ml Methanol wird angesetzt
und so lange gerührt, bis sich das gesamte Paclitaxel aufgelöst
hat.
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Der
aufgeraute und mit Nano-Silber beschichtete expandierte Katheterballon
wird in diese Lösung aus Paclitaxel in Methanol getaucht
und während der Ballon rotiert mit einem Nebel aus Wasser besprüht,
wobei das Wasser vorher mittels Ionenaustauscher deionisiert und
danach mit möglichst wenig Oxalsäure und Calciumoxalat
auf einen pH-Wert von 4.0 eingestellt worden ist.
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Sobald
die ersten feinen Paclitaxelkristalle sich bilden, lässt
man den Katheterballon an der Luft langsam trocknen, so dass sich
ein feiner und weitgehend gleichmäßiger Paclitaxelbelag
auf dem Katheterballon ausbildet. Nach der vollständigen
Trocknung wird der erstmalig beschichtete Katheterballon weitere
drei Mal in die Paclitaxellösung getaucht und danach getrocknet,
ohne ihn erneut mit einem Wassernebel zu besprühen. Die
feinen Paclitaxelkristalle auf der Ballonoberfläche dienen
als Kristallisationskeime für das neu aufgetragene Paclitaxel.
Nach dem vierten Eintauchen des Ballons in die Paclitaxellösung
lässt man das Methanol verdunsten und trocknet danach den
Ballon im Vakuum.
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Beispiel 3:
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Ein
kommerziell erhältlicher Dilatationskatheter mit expandierbarem
Ballon aus einem Poly wird bereitgestellt.
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Der
Katheterballon besteht aus einem Polyamid-Polyether-Polyester-Blockcopolymer
oder aus Polyurethan, einem Polyester oder einem Polyolefin.
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Mittels
einer Polymerlösung mit beigemischtem Nano-Silber wird
der Ballon komplett Beschichtet.
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Eine
Lösung von 70 mg Paclitaxel in 1,0 ml Ethanol mit einem
Wassergehalt von ca. 3 Vol.% wird angesetzt und mittels eines Streichverfahrens
oder eines Spritzenverfahrens auf den horizontal liegenden Teil
der Katheterballonoberfläche aufgetragen.
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Nun
wird entmineralisiertes Wasser, welches mit einer Mischung aus Weinsäure
und Natriumtartrat auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt worden
ist, mittels einer feinen Spritze unmittelbar auf die mit der Paclitaxellösung
benetzten Oberfläche des Katheterballons aufgetragen.
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In
den Strukturierungen der Ballonoberfläche beginnt Paclitaxel
sich abzusetzen. Nach der Verdunstung des Lösungsmittels
Ethanol wird der Katheterballon gedreht und ein weiterer nun horizontal liegender
Teilbereich der Ballonoberfläche wird nun mit der Paclitaxel-Ethanol-Lösung
benetzt und danach wird wie vorher beschrieben, Wasser auf diese benetzte
Oberfläche aufgebracht, bis das Paclitaxel ausfällt.
Der Benetzungsund Fällungsvorgang wird so oft wiederholt,
bis die gesamte Ballonoberfläche beschichtet ist.
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Danach
wird der Katheterballon gut getrocknet und man erhält eine
amorphe weitgehend in den Mikrostrukturierungen enthaltene Paclitaxel-Beschichtung.
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Nach
Sterilisation wird der Ballon mit einer Schutzhülle versehen,
welche den Wirkstoff auf dem beschichteten dilatierbaren Katheterballon
während der Transport- und Lagerzeit schützen
soll und vor dem Einführen des Katheters vom Kardiologen
entfernt wird.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - WO 2005/089855
A1 [0005]
- - WO 2004/028582 A1 [0005, 0010, 0032]
- - WO 2004/006976 A1 [0005]
- - DE 102007003184 A1 [0005]
- - EP 0706376 B1 [0006]
- - WO 94/23787 A1 [0010, 0032]
- - WO 03/059430 A1 [0010, 0032]
- - EP 0519063 B1 [0010]
- - WO 02/043796 A2 [0021]