DE102012200077A1

DE102012200077A1 - Ballonkatheter mit einer aktiven Beschichtung

Info

Publication number: DE102012200077A1
Application number: DE201210200077
Authority: DE
Inventors: Udo Kragl; Claus Harder; Katrin Sternberg; Florian Stein; Marian Löbler; Klaus-Peter Schmitz
Original assignee: Cortronik GmbH
Current assignee: Cortronik GmbH
Priority date: 2012-01-04
Filing date: 2012-01-04
Publication date: 2013-07-18

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Medizinprodukt mit einer aktiven Beschichtung bestehend aus oder enthaltend die Komponenten a) mindestens ein pharmazeutischer Wirkstoff; und b) eine ionische Flüssigkeit.

Description

Die Erfindung betrifft einen Ballonkatheter mit einer aktiven Beschichtung, die mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
Eine der häufigsten Todesursachen in der entwickelten Welt sind kardiovaskuläre Erkrankungen, wobei Koronarerkrankungen von höchster Bedeutung sind. Zur Behandlung dieser Erkrankungen werden intravaskulär Ballonkatheter oder Stents, in das betroffene Blutgefäß eines Patienten eingebracht, um dieses aufzuweiten und im Falle der Stentimplantation offen zu halten.
Beispielsweise ist ein gebräuchliches Verfahren zur Erweiterung oder Wiedereröffnung von verengten oder verschlossenen Blutgefäßen (Angioplastie) die Ballondilatation.
Unter der Ballondilatation im Rahmen der Angioplastie versteht man in der interventionellen Radiologie, der Kardiologie und der Angiographie eine Methode zur Aufdehnung krankhaft verengter Blutgefäße mittels eines Ballonkatheters, einem Gefäßkatheter mit daran angebrachtem Ballon, der sich erst an der verengten Stelle langsam unter hohem Druck (6–20 bar) entfaltet. Dadurch werden die Engstellen, die vor allem durch arteriosklerotische Veränderungen/Gefäßverkalkung entstehen, so gedehnt, dass sie den Blutstrom nicht mehr oder weniger stark behindern.
In einer weiteren heutzutage häufig angewendeten Therapie, insbesondere bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, werden Stents eingesetzt. Diese dienen dazu, Hohlorgane durchgängig zu halten. Sie weisen häufig einen Körper in der Form eines ggf. durchbrochenen rohrförmigen oder hohlzylinderförmigen Grundgitters auf, das an beiden Längsenden offen ist. Das rohrförmige Grundgitter einer derartigen Endoprothese wird in das zu behandelnde Hohlorgan eingesetzt und stützt dort das behandelte Hohlorgan. Stents haben sich insbesondere zur Behandlung von Blutgefäßerkrankungen etabliert. Durch den Einsatz von Stents unter Zuhilfenahme eines Ballonkatheters, können verengte Bereiche in Blutgefäßen erweitert und offen gehalten werden, so dass ein Lumengewinn resultiert. Stents können aber auch beispielsweise bei der Krebsbehandlung dazu dienen, durch bösartige Tumore verursachte Verengungen von Atemwegen (z.B. der Luftröhre), Gallenwegen oder der Speiseröhre nach einer Aufdehnung offen zu halten.
Durch den Einsatz von Stents, Ballonkathetern oder anderen Medizinprodukten kann zwar ein für den Therapieerfolg primär notwendiger optimaler Querschnitt des Hohlorgans erreicht werden, allerdings initiiert die Therapie und die gegebenenfalls dauerhafte Anwesenheit eines Fremdkörpers, wie ein Stent, eine Kaskade von biologischen Prozessen, die zu einem allmählichen Zuwachsen des gestenteten Blutgefäßes führen können. Im schlimmsten Fall kann diese Veränderung des Hohlorgans eine erneute Verengung (Restenose) des Hohlorgans – bis hin zum Verschluss – bedingen. Die Restenose-Entwicklung nach Stentimplantation wird in drei wesentliche Phasen unterteilt: 1. die Inflammation, 2. die Granulation und 3. das Remodeling. Wenige Minuten nach der durch den Stent hervorgerufenen Endothel-Denudation kommt es in der ersten Phase zur Anlagerung von Thrombozyten an der gegenüber dem Blutstrom exponierten geschädigten Gefäßwand sowie zur Einwanderung segmentkerniger Granulozyten und anderer Entzündungszellen unter Freisetzung von Wachstumsfaktoren, wie PDGF, EGF und TGF-β. Außerdem werden Thrombine freigesetzt, die proliferationsfördernd auf glatte Muskelzellen wirken, die Expression von PDGF und Adhäsionsmolekülen fördern sowie eine chemotaktische Wirkung auf Monozyten haben.
In der zweiten Phase wandern verstärkt in ihrer Proliferation angeregte glatte Muskelzellen aus der Media in die Intima ein, wo sie ihren Phänotyp vom kontraktilen zum sekretorischen Typ wechseln und zahlreiche Matrixproteine in das Lumen sezernieren. Außerdem ist in der zweiten Phase eine beginnende Endothelialisierung des Stents (Reendothelialisierung) zu verzeichnen. Ist die Reendothelialisierung verzögert, kommt es zu einer Ansammlung phänotypisch modifizierter glatter Muskelzellen im Gefäßlumen, die dann mit einer gesteigerten Intimahyperplasie einhergeht.
In der dritten Phase findet die Endothelialisierung (Neoendothelialisierung) ihren Abschluss. Die Neointima erreicht ihre maximale Dicke maximal 4 Monate nach Intervention.
Es ist wünschenswert, die oben beschriebene fremdkörperinduzierte Kaskade von biologischen Prozessen weitestgehend zu verhindern, da hierdurch die Wirksamkeit des Medizinprodukts verringert wird und weitere Schädigungen des behandelten Organismus hervorgerufen werden können.
Medizinprodukte, die mit Wirkstoff-freisetzenden Beschichtungen versehen sind (Local Drug Delivery Systeme, LDD-Systeme), sind von zunehmender Bedeutung. So sind zum Beispiel Wirkstoff-freisetzende Stents (Drug Eluting Stent) heute eine gängige Therapiemaßnahme zur Behandlung koronarer Gefäßverschlüsse. Die hierbei zum Einsatz kommenden LDD-Systeme sind bislang auf eine möglichst langfristige Wirkstofffreisetzung hin optimiert. Allerdings kann es für einige Anwendungen ausreichend sein, dass die Wirkstofffreisetzung nur wenige Sekunden oder Minuten andauert, um den gewünschten Effekt, beispielsweise die Verhinderung der Proliferation glatter Muskelzellen, zu erreichen.
So sind Systeme bekannt, bei denen der Wirkstoff, mit einem Kontrastmittel vermischt, auf einen Ballonkatheter aufgetragen und bei der Dilatation des Ballons im Gefäß an das Gewebe abgegeben werden (Unverdorben M., Vallbracht C., Cremers B., Heuer H., Hengstenberg C., Maikowski C., Werner G. S., Antoni D., Kleber F. X., Bocksch W., Leschke M., Ackermann H., Boxberger M., Speck U., Degenhardt R., Scheller B., Paclitaxel-Coated Balloon Catheter Versus Paclitaxel-Coated Stent for Treatment of Coronary In-Stent Restenosis, Circulation 2009; 119, 2986–2994.). Hierbei dient das Kontrastmittel als Haftvermittler für den Wirkstoff am Ballon. Aufgrund der ausgesprochen weichen Konsistenz des Kontrastmittels ist jedoch bei dieser Anwendung nicht zu vermeiden, dass ein beträchtlicher Anteil des aufgebrachten Wirkstoffs durch mechanische Beanspruchung verloren geht und damit für die lokale Behandlung keine definierte Wirkstoffmenge mehr zur Verfügung steht.
Ein weiteres System für eine rasche Wirkstofffreisetzung stellen Ballonsysteme mit einem perforierten Ballon dar (Wang W., Li J. L., Wang X., The effect of locally delivered c-myc antisense oligonucleotides combined with intravascular brachytherapy of 188Re liquidfilled balloon therapy on vascular smooth muscle cell proliferation in rabbit iliac arteries after injury with a balloon catheter, Biochem. Cell Biol. 2007, 85(2), 164–168; Oberhoff M., Kunert W., Herdeg C., Küttner A., Kranzhöfer A., Horch B., Baumbach A., Karsch K. R., Inhibition of smooth muscle cell proliferation after local drug delivery of the antimitotic drug paclitaxel using a porous balloon catheter, Basic Res. Cardiol., 2001, 96(3), 275–282.). Diese Ballonsysteme ermöglichen es, eine Wirkstofflösung direkt durch die Perforationen des Ballons hindurch an das Gewebe am Applikationsort zu bringen. Allerdings werden hierfür Lösungsmittel verwendet, die zu ungewünschten Nebenwirkungen führen können. Ein weiterer Nachteil ist, dass der Wirkstoff leicht fortgespühlt werden kann und somit für die eigentliche therapeutische Anwendung nicht zur Verfügung steht.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eines oder mehrere der zuvor geschilderten Probleme zu lösen oder zumindest zu mindern. Insbesondere soll die Resorption der Wirkstoffe verbessert werden, wenn sie Bestandteil einer Beschichtung eines Medizinproduktes sind. Weiterhin soll eine quantitativ kontrollierbare Wirkstoffabgabe am zu therapierenden Gewebe ermöglicht werden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Medizinprodukt, mit einer aktiven Beschichtung bestehend aus oder enthaltend die Komponenten

a) mindestens ein pharmazeutischer Wirkstoff; und
b) eine hydrophobe ionische Flüssigkeit.

Es hat sich gezeigt, dass sich die erfindungsgemäße hydrophobe ionische Flüssigkeit (ionic liquid, IL) hervorragend eignet, eine schnelle und in der Konzentration kontrollierbare Abgabe eines pharmazeutischen Wirkstoffs an ein Zielgewebe zu ermöglichen. Durch die erfindungsgemäße Lösung wird der Verlust von Wirkstoff durch Auswaschen oder Wegspülen vor Erreichen des zu therapierenden Gewebes vollständig oder nahezu vollständig verhindert.
Die Oberfläche des erfindungsgemäßen Medizinprodukts weist ganz oder in Teilen eine aktive Beschichtung auf, bestehend aus oder enthaltend die Komponenten

a) mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff; und
b) eine hydrophobe ionische Flüssigkeit.

Medizinprodukte innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindungen beinhalten beliebige medizinische Vorrichtungen, welche benutzt werden, wenigstens teilweise, um in den Körper eines Patienten eingebracht zu werden. Beispiele beinhalten implantierbare Vorrichtungen wie Herzschrittmacher, Katheter, Nadelinjektionskatheter, Blutgerinnselfilter, vaskuläre Transplantate, Ballons bzw. Ballonkatheter, Stenttransplantate, Gallenstents, Darmstents, Bronchiallungenstents, Speiseröhrenstents, Harnleiterstents, Aneurysmenausfüllende Spulen und andere Spulenvorrichtungen, transmyokardiale und perkutane myokardiale Revaskularisationsvorrichtungen. Weiterhin können beliebige natürliche und/oder künstliche Medizinprodukte eingesetzt werden, beispielsweise Prothesen, Organe, Gefäße, Aorten, Herzklappen, Schläuche, Organersatzteile, Implantate, Fasern, Hohlfasern, Membranen, Konserven, Blutbehältern, Titerplatten, Adsorbermedien, Dialysatoren, Verbindungsstücke, Sensoren, Ventile, Endoskope, Filter, Pumpenkammern sowie andere Medizinprodukte, welche hämokompatible Eigenschaften aufweisen sollen. Der Begriff Medizinprodukte ist weit zu fassen und bezeichnet insbesondere solche Produkte, die kurzzeitig (z.B. Endoskope) oder dauerhaft (z.B. Stents) mit Blut in Kontakt kommen.
Besonders bevorzugte Medizinprodukte sind Ballonkatheter und endovaskuläre Prothesen, insbesondere Stents.
Eine Beschichtung im Sinne der Erfindung ist eine zumindest abschnittsweise Auftragung der Komponenten auf das Medizinprodukt. Vorzugsweise wird die gesamte Oberfläche des Medizinprodukts von der Beschichtung bedeckt. Eine Schichtdicke liegt vorzugsweise im Bereich von 1 µm bis 100 µm, vorzugsweise besonders bevorzugt 3 µm bis 15 µm. Die Beschichtung besteht aus zumindest einem pharmazeutischen Wirkstoff und der hydrophoben ionischen Flüssigkeit.
Grundsätzlich kann als Ballonkatheter jedes bekannte Ballonkathetersystem verwendet werden. Insbesondere handelt es sich um einen Ballonkatheter mit einem Innenschaft, an dem am distalen Ende ein dilatierbarer Ballon befestigt ist, der in einem nichtexpandierten, deflatierten Zustand an der Außenoberfläche des Innenschafts zumindest teilweise anliegt. Üblicherweise weisen die Ballonkatheter neben einem Innenschaft und dem dilatierbaren Ballon einen Außenschaft auf, der wenigstens bis zu einem proximalen Ende des Ballons reicht und mit diesem fluiddicht verbunden ist. Zwischen Innen- und Außenschaft des Katheters ist üblicherweise eine in Längsrichtung des Katheters von seinem proximalen Ende bis ins Innere des Ballons reichende Fluidleitung vorgesehen, die sich beispielsweise daraus ergibt, dass der Außenschaft einen Innendurchmesser besitzt, der größer ist, als ein Außendurchmesser des Innenschafts.
Unabhängig von der Art des Katheters weisen Ballonkatheter an ihrem distalen Ende den bereits erwähnten, dilatierbaren Ballon auf. Während des Einführens des Ballonkatheters ist der Ballon komprimiert und liegt eng am Innenschaft des Katheters an. Durch Inflatieren des Ballons mit einem Fluid kann dieser expandiert werden. Dieses Expandieren des Ballons geschieht, sobald der Ballon bis zu der bestimmungsgemäßen Position geführt ist. Durch das Expandieren des Ballons wird die Oberfläche des Ballons an die Gefäßwand angelegt. Dies geschieht beispielsweise zu dem Zweck, Gefäßverengungen (Stenosen) mittels des Ballonkatheters zu weiten. Dabei wird der auf der Außenoberfläche des Ballons angebrachte Wirkstoff an die Gefäßwand abgegeben.
Typische Ballonmaterialien sind meist semikristalline Thermoplaste, wobei in der Angioplastie primär Polyamide, Polyethylenterephthalat (PET), Polybutylenterephthalat (PBT) oder Polyether-Polyurethane sowie deren Copolymere und Blends eingesetzt werden. Polyurethane setzen sich als alternative Materialien zunehmend für dehnbare und anpassungsfähige Ballonapplikationen durch.
Die Beschichtung kann direkt auf das Material des Ballonkatheters aufgetragen werden. Die Verarbeitung kann nach Standardverfahren für die Beschichtung erfolgen, wie beispielsweise über Pipettierverfahren, Tauchverfahren oder Sprühverfahren. Die Beschichtung kann unmittelbar auf dem Ballonkatheter aufgebracht sein oder es sind weitere Schichten und/oder Materialien vorgesehen.
Beispielsweise können mehrere Schichten an IL-Wirkstoff-Träger übereinander aufgetragen werden, wobei in den jeweiligen Schichten die gleichen oder unterschiedlichen pharmazeutischen Wirkstoffe vorliegen können.
Weiterhin kann der mindestens eine pharmazeutische Wirkstoff und die hydrophobe ionische Flüssigkeit in einer Art Schwamm auf der Ballonoberfläche festgehalten werden (1). Bei der „schwammartigen Speicherstruktur“ kann es sich beispielsweise um ein mittels Electrospinning auf den Ballon aufgebrachtes Netz aus Polyurethanfäden handeln. In den Hohlräumen dieses Netzes befindet sich das IL/Wirkstoffgemisch. Sobald der Ballon beim Dilatationsvorgang in Kontakt mit der Gefäßwand kommt, wird die Wirksubstanz aus der bereits schmelzenden IL heraus in die Gefäßwand gedrückt. Mit einem derartigen System könnte man verhindern, dass einerseits geringe Spuren an Wirkstoff bereits zu früh, sprich nach dem Verlassen des Führungskatheters, aber noch vor dem Erreichen der Zielläsion, abgegeben werden und dass anderseits bei der Passage durch den Führungskatheter bzw. das vaskuläre System die aktive Beschichtung mechanisch beschädigt wird.
Zusätzlich kann auf dem erfindungsgemäßen Ballonkatheter ein permanenter oder absorbierbarer Stent, wie anschließend beschrieben aufgecrimpt vorliegen.
Stents herkömmlicher Bauart weisen eine filigrane Stützstruktur aus metallischen Streben auf, die zur Einbringung in den Körper zunächst in einem nicht-expandierten Zustand vorliegen und die am Ort der Applikation dann in einen expandierten Zustand aufgeweitet werden. Der Stent kann vor oder nach dem Crimpen auf einen Ballon beschichtet werden.
Der Grundkörper des Stents besteht vorzugsweise aus einem metallischen Material aus einem oder mehreren Metallen aus der Gruppe Eisen, Magnesium, Nickel, Wolfram, Titan, Zirkonium, Niob, Tantal, Zink, Platin, Iridium oder Silizium und ggf. einer zweiten Komponente aus einem oder mehreren Metallen aus der Gruppe Lithium, Natrium, Kalium, Kalzium, Mangan, Eisen oder Wolfram, vorzugsweise aus einer Zink-Kalziumlegierung.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel besteht der Grundkörper aus einem Formgedächtnis-Material aus einem oder mehreren Materialien aus der Gruppe bestehend aus Nickel-Titan-Legierungen und Kupfer-Zink-Aluminium-Legierungen, vorzugsweise aber aus Nitinol.
In einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel besteht der Grundkörper des Stents aus Edelstahl, vorzugsweise aus einem Cr-Ni-Fe-Stahl – hier bevorzugt die Legierung 316L – oder einem Co-Cr-Stahl. Ferner kann der Grundkörper des Stents mindestens teilweise aus Kunststoff und/oder einer Keramik bestehen.
Zusätzlich kann auf dem Grundkörper des Stents eine aus einem metallischen Material bestehende passivierende Siliziumkarbid-Schicht (SiC) vorgesehen sein. Diese wird nach dem Fachmann bekannten Verfahren aufgebracht und befindet sich unter der Schicht enthaltend den pharmazeutischen Wirkstoff und die ionische Flüssigkeit, die im physiologisch relevanten Temperaturbereich von 35°C bis 40°C schmilzt.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel besteht der Grundkörper des Stents aus einem biokorrodierbaren metallischen Werkstoff, zum Beispiel einer biokorrodierbaren Legierung, ausgewählt aus der Gruppe Magnesium, Eisen und Wolfram; insbesondere ist der biokorrodierbare metallische Werkstoff eine Magnesiumlegierung.
Unter einer biokorrodierbaren Magnesiumlegierung wird ein metallisches Gefüge verstanden, dessen Hauptkomponente Magnesium ist. Hauptkomponente ist die Legierungskomponente, deren Gewichtsanteil an der Legierung am höchsten ist. Ein Anteil der Hauptkomponente beträgt vorzugsweise mehr als 50 Gew.%, insbesondere mehr als 70 Gew.%. Vorzugsweise enthält die biokorrodierbare Magnesiumlegierung Yttrium und weitere Seltenerdmetalle, da sich eine derartige Legierung aufgrund ihrer physiko-chemischen Eigenschaften und hohen Biokompatibilität, insbesondere auch seiner Abbauprodukte, auszeichnet.
Besonders bevorzugt wird eine Magnesium-Seltenerdmetall-Legierung der Zusammensetzung Seltenerdmetalle 5,2–9,9 Gew.%, wobei Magnesium und ggf. Verunreinigungen den auf 100 Gew.% fehlenden Anteil an der Legierung einnimmt, eingesetzt. Beispielsweise kann diese Magnesium-Seltenerdmetall-Legierung 3,5–5,5 Gew.% Yttrium, 1,5–4,5 Gew.% Neodym, 0,4–0,7 Gew.% Zirkon, 0,5–1,5Gew.% Gadolinium und 0,5–1,5 Gew.% Dysprosium enthalten. Unter der Sammelbezeichnung „Seltenerdmetalle“ werden vorliegend Scandium (21), Yttrium (39), Lanthan (57) und die 14 auf Lanthan (57) folgenden Elemente, nämlich Cer (58), Praseodym (59), Neodym (60), Promethium (61), Samarium (62), Europium (63), Gadolinium (64), Terbium (65), Dysprosium (66), Holmium (67), Erbium (68), Thulium (69), Ytterbium (70) und Lutetium (71) verstanden. Diese Magnesiumlegierung bestätigte bereits experimentell und in ersten klinischen Versuchen ihre besondere Eignung, d. h. sie zeigt eine hohe Biokompatibilität, günstige Verarbeitungseigenschaften, gute mechanische Kennwerte und ein für die Einsatzzwecke adäquates Korrosionsverhalten.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel besteht der Stent aus natürlichen Polymeren, wie zum Beispiel aus Collagen, Chitin, Chitosan und/oder Heparin. In einem weiteren Ausführungsbeispiel besteht der Stent aus abbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel aus einem Polylactid wie PDLLA, PLLA, PLGA, P(3HB) oder P(4HB) und Copolymeren aus den genannten Polymeren.
Das Stentdesign sollte vorzugsweise derart angepasst sein, dass ein möglichst großer Kontakt zur Gefäßwand besteht. Dies begünstigt eine gleichmäßige Elution des pharmazeutischen Wirkstoffs.
Unter einem pharmazeutischen Wirkstoff im Rahmen der vorliegenden Erfindung handelt es sich bevorzugt um einen Wirkstoff aus den folgenden Arzneistoffklassen: antiangiogene, antimikrobielle, antimitotische, antimyotische, antineoplastische, antiphlogistische, antiproliferative, antithrombotische und vasodilatatorische Mittel.
Insbesondere ist der pharmazeutische Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe umfassend Acetylsalicylsäure, Dexamethason, Methylprednisolon, Diclophenac, Paclitaxel, Colchicin, Actinomycin D, Methotrexat, Limus-Verbindungen, Sirolimus (Rapamycin), Myolimus, Novolimus, Zotarolimus (Abt-578), Tacrolimus (FK-506), Everolimus, Biolimus, insbesondere Biolimus A9, und Pimecrolimus, Deforloimus, Novolimus, Cyclosporin A, Mycophenolsäure, Abciximab, Iloprost, Simvastatin, Mevastatin, Atorvastatin, Lovastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Fluvastatin, 17b-Estradiol, Daizein, Genistein, Fibrate, Immunsuppressiva, Sartane, Calciumkanalblocker, Tacrolimus, Imidazole, Antiallergika, Decoy-Oligodesoxynukleotid (dODN), Fibrin, Steroide, Proteinen/Peptiden, Analgetika, Antirheumatika, Bosentan, Fasudil, RGD-Peptide und zyklische RGD (cRGD), organische Gold- oder Platinverbindungen, Triclosan, Cephalosporin, Aminoglycosid, Nitrofurantoin, Penicilline, Oxacillin sowie Sulfonamide, Metronidazol, 5-Fluoruracil, Vinblastin, Vincristin, Epothilone, Endostatin, Verapamil, Angiostatin, Angiopeptin, Methotrexat, Colchicin, Flavopiridol, Suramin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, Prednisolon, Corticosteron, Budesonid, Östrogen, Hydrocortison, Mesalamin, Sulfasalazin, Heparin und seine Derivate, Urokinase, PPack, Argatroban, Aspirin, Abciximab, synthetisches Antithrombin, Bivalirudin, Enoxoparin, Hirudin, r-Hirudin, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, 7,3',4'-Trimethoxyflavon, Dipyramidol, Trapidil und Nitroprusside. Bevorzugt soll das stark antiproliferativ wirkende Cytostatikum Paclitaxel Verwendung finden.
Die pharmazeutischen Wirkstoffe werden einzeln oder kombiniert in gleicher oder unterschiedlicher Konzentration eingesetzt.
Unter einer hydrophoben ionischen Flüssigkeit im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht man eine organische Salzschmelze, die einen Schmelzpunkt besitzt, der niedriger ist als 100°C und die sehr schlecht in Wasser löslich (bis maximal 10 mM) ist. Dabei setzt sich die IL aus organischen Kationen und organischen oder anorganischen Anionen zusammen. Durch Variation des organischen Grundkörpers sowie der Kationen und Anionen können die Eigenschaften hinsichtlich Viskosität, Hydrophilie/Hydrophobie und Lösevermögen variiert werden.
Ein besonderer Vorteil einer hydrophoben ionischen Flüssigkeit liegt darin, dass die ionische Flüssigkeit ausgezeichnet auf der Oberfläche des Medizinprodukts, beispielsweise ein Ballonmaterial aus Polyamid oder Polyetherblockamid, haftet. Die hydrophobe ionische Flüssigkeit bildet dabei für den pharmazeutischen Wirkstoff eine Art Trägermatrix aus. Dieser IL-Wirkstoff-Träger zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass eine vorzeitige Wirkstoffabgabe vor Erreichen des zu therapierenden Gewebes vollständig oder nahezu vollständig verhindert wird. Erst bei der Implantation oder Dilatation am Zielgewebe wird der pharmazeutische Wirkstoff aus der IL-Trägermatirx eluiert.
Um den Elutionsvorgang des pharmazeutischen Wirkstoffs zusätzlich zu beschleunigen, kann nach Implantation im Zielgewebe das Medizinprodukt erwärmt werden. Beispielsweise kann bei der Expansion eines erfindungsgemäß beschichteten Ballons eine erwärmte Lösung in den Ballon eingeleitet werden. Diese erwärmte Lösung sollte dabei eine Temperatur zwischen 35–50°C, bevorzugt zwischen 37–42°C haben. Dabei kann es sich bei der erwärmten Lösung beispielsweise um eine Natriumchlorid-Lösung oder ein Kontrastmittel sowie andere für die Ballondilatation übliche Lösungen handeln. Durch das Erwärmen des Medizinprodukts wird eine vollständige Abgabe des pharmazeutischen Wirkstoffs gewährleistet. Alternativ kann die notwendige Wärmezufuhr auch durch andere dem Fachmann bekannte Hilfsmittel vorgenommen werden, wie beispielsweise durch ein steuerbares elektrisches Heizelement, mit dem der den Ballon tragende distale Teil des Katheters ausgestattet sein kann. Die hydrophobe ionische Flüssigkeit soll erfindungsgemäß so ausgewählt sein, dass durch ein geeignetes Mischungsverhältnis mit dem mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff und möglichen anderen Zusatzstoffen die Elution des pharmazeutischen Wirkstoffs nach der Implantation am Zielgewebe erfolgt, wahlweise mit oder ohne zusätzliche Wärmezufuhr. Es ist dem Fachmann bekannt, dass man durch das Mischungsverhältnis von hydrophoben ionischen Flüssigkeiten mit anderen Verbindungen die Viskosität, die Hydrophilie/Hydrophobie sowie die Reaktivität des jeweiligen Gemisches gezielt steuern kann.
Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von hydrophoben ionischen Flüssigkeiten bekannt (T. Welton, Chemical Reviews, 1999, 99, 2071–2083, Room-Temperature Ionic Liquids: Solvents for Synthesis and Catalysis; J.P.Hallett, T. Welton, Chemical Reviews, 2011, 111, 3508–3576, Room-Temperature Ionic Liquids: Solvents for Synthesis and Catalysis. 2), die im Rahmen dieser Erfindung verwendet werden können.
Besonders bevorzugt ist die hydrophobe ionische Flüssigkeit ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumsalicylat, Cholin-bis(trifluoromethylsulfonyl)imid, 1-Butyl-2,3-dimethylimidazoliumtetrafluoroborat und 1-Ethyl-3-methylimidazoliumnitrat.
Insbesondere bevorzugt handelt es sich bei der hydrophoben ionischen Flüssigkeit um Cetylpyridiniumsalicylat. Cetylpyridiniumsalicylat weist einen sehr großen Schmelzbereich zwischen 35–62°C auf. Eine besondere Eigenschaft dieser IL ist die Bildung einer gelartigen Schicht, sofern sie in Kontakt mit Wasser kommt. Dadurch kann eine gezielte Abgabe des Wirkstoffs an die Gefäßwand erfolgen. Weiterhin charakterisiert sich diese ionische Flüssigkeit durch eine für die geplante Anwendung akzeptable Cytotoxizität.
Optional können der erfindungsgemäßen aktiven Beschichtung weitere Zusatzstoffe hinzugefügt werden. Beispielsweise kann die aktive Beschichtung in geringen Mengen Natriumchlorid enthalten.
Die erfindungsgemäße aktive Beschichtung weist bevorzugt eine Zusammensetzung an hydrophober ionischer Flüssigkeit und an mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff von 50/50 (Gew.%/Gew.%), insbesondere von 25/75 (Gew.%/Gew.%) und ganz besonders bevorzugt von 10/90 (Gew.%/Gew.%) auf.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer hydrophoben ionischen Flüssigkeit, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumsalicylat, Cholin-bis(trifluoromethylsulfonyl)imid, 1-Butyl-2,3-dimethylimidazoliumtetrafluoroborat und 1-Ethyl-3-methylimidazoliumnitrat zur Herstellung eines ganz oder in Teilen beschichteten Medizinprodukts.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer hydrophoben ionischen Flüssigkeit, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumsalicylat, Cholin-bis(trifluoromethylsulfonyl)imid, 1-Butyl-2,3-dimethylimidazoliumtetrafluoroborat und 1-Ethyl-3-methylimidazoliumnitrat mit einem pharmazeutischen Wirkstoff zur Prophylaxe oder Therapie einer Restenose oder einer Gefäßlumenbeeinträchtigung in einem Gefäßabschnitt.
1 Ballon mit schwammartiger Speicherstruktur
2 DSC-Diagramm von Cetylpyridiniumsalicylat
3A 1-H-NMR Spektrum von Cetylpyridiniumsalicylat
3B 13-C-NMR Spektrum von Cetylpyridiniumsalicylat
4 EC₅₀-Werte einiger ausgewählter hydrophober ionischer Flüssigkeiten
5 ESEM-Aufnahme einer Schichtgrenze eines über Pipettierverfahren mit 5%iger methanolischer Lösung von Cetylpyridiniumsalicylat beschichteten Probenkörpers
6 ESEM-Aufnahme einer Schichtoberfläche eines über Pipettierverfahren mit 5%iger methanolischer Lösung von Cetylpyridiniumsalicylat beschichteten Probenkörpers
7 ESEM-Aufnahme einer Schichtgrenze eines über Pipettierverfahren mit 20%iger methanolischer Lösung von Cetylpyridiniumsalicylat beschichteten Probenkörpers
8 ESEM-Aufnahme einer Schichtoberfläche eines über Pipettierverfahren mit 20%iger methanolischer Lösung von Cetylpyridiniumsalicylat beschichteten Probenkörpers
9 ESEM-Aufnahme einer Schichtgrenze eines über Tauchverfahren mit 5%iger methanolischer Lösung von Cetylpyridiniumsalicylat beschichteten Probenkörpers
10 ESEM-Aufnahme einer Schichtoberfläche eines über Tauchverfahren mit 5%iger methanolischer Lösung von Cetylpyridiniumsalicylat beschichteten Probenkörpers
11 ESEM-Aufnahme einer Schichtgrenze eines über Tauchverfahren mit 20%iger methanolischer Lösung von Cetylpyridiniumsalicylat beschichteten Probenkörpers
12 ESEM-Aufnahme einer Schichtoberfläche eines über Tauchverfahren mit 20%iger methanolischer Lösung von Cetylpyridiniumsalicylat beschichteten Probenkörpers
13 ESEM-Aufnahme einer Schichtgrenze eines über Sprühverfahren mit 0,1%iger methanolischer Lösung von Cetylpyridiniumsalicylat beschichteten Probenkörpers
14 ESEM-Aufnahme einer Schichtoberfläche eines über Sprühverfahren mit 0,1%iger methanolischer Lösung von Cetylpyridiniumsalicylat beschichteten Probenkörpers
15 ESEM-Aufnahme einer Schichtgrenze eines über Pipettierverfahren mit Cetylpyridiniumsalicylat/Paclitaxel (50:50 Gew.%/Gew.%) beschichteten Probenkörpers
16 ESEM-Aufnahme einer Schichtoberfläche eines über Pipettierverfahren mit Cetylpyridiniumsalicylat/Paclitaxel (50:50 Gew.%/Gew.%) beschichteten Probenkörpers
17 ESEM-Aufnahme einer Schichtgrenze eines über Pipettierverfahren mit Cetylpyridiniumsalicylat/Paclitaxel (25:75 Gew.%/Gew.%) beschichteten Probenkörpers
18 ESEM-Aufnahme einer Schichtoberfläche eines über Pipettierverfahren mit Cetylpyridiniumsalicylat/Paclitaxel (25:75 Gew.%/Gew.%) beschichteten Probenkörpers
19 ESEM-Aufnahme einer Schichtgrenze eines über Pipettierverfahren mit Cetylpyridiniumsalicylat/Paclitaxel (10:90 Gew.%/Gew.%) beschichteten Probenkörpers
20 ESEM-Aufnahme einer Schichtoberfläche eines über Pipettierverfahren mit Cetylpyridiniumsalicylat/Paclitaxel (10:90 Gew.%/Gew.%) beschichteten Probenkörpers
21 Diagramm über Wirkstoffverlust
22 Wirkstoffabgabe aus einer mit einer Cetpyrsal/PTX-Beschichtung (50/50, Gew.%/Gew.%) über Pipettierverfahren im in vitro Gefäßmodell.
Ausführungsbeispiel 1: Synthese von Cetylpyridiniumsalicylat
Reaktionsgleichung für die Synthese von Cetylpyridiniumsalicylat
Zu Beginn der Synthese wurden 5,16 g Cetylpyridiniumchlorid und 2,24 g Natriumsalicylat eingewogen. Die beiden Substanzen wurden anschließend in 25 ml Lösungsmittel gelöst, welches aus einer Mischung von einem Teil Wasser auf einen Teil Aceton bestand. Unter ständigem Rühren wurde die Lösung über Nacht stehen gelassen. Zu der Lösung wurden im Anschluss 50 ml destilliertes Wasser gegeben. Um den gewünschten Stoff Cetylpyridiniumsalicylat (Cetpyrsal) zu erhalten, wurde 5- bis 6-mal mit ca. 10 mL Dichlormethan extrahiert. Zur Entfernung des Nebenproduktes (Natriumchlorid) aus dem Dichlormethan wurde die Lösung mehrmals mit Wasser gewaschen. Bei diesen Waschvorgängen kam es mitunter zu einer starken Schaumbildung, welche durch vorsichtige Durchmischung der wässrigen und der organischen Phase verhindert oder durch die Zugabe von Aceton zurückgedrängt werden konnte. Die Phasen wurden anschließend getrennt und die organische Phase erneut mit Wasser gewaschen. Der Waschvorgang wurde wiederholt bis ein Test des Waschwassers auf Chlorid mit Hilfe von Silbernitrat negativ ausfiel. Die organische Phase wurde anschließend über Molsieb (3 Å) getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene evaporiert. Eventuell noch vorhandenes Restlösungsmittel kann an einer Hochvakuumanlage entfernt werden.
Ausführungsbeispiel 2: Untersuchung des Schmelzverhaltens von Cetylpyridiniumsalicylat
Eine Möglichkeit die Reinheit zu überprüfen, stellt die Ermittlung des Schmelzverhaltens dar. Die Differential Scanning Calorimetry (DSC) ermittelt über einen weiten Temperaturbereich die Veränderung aufgenommener und abgegebener Wärmemengen. Dadurch können Rückschlüsse auf Phasenänderungen, wie zum Beispiel das Schmelzen, gezogen werden. Eine Substanzmenge zwischen 1–10 mg wurde in einen kleinen Metalltiegel eingeschlossen und einem Temperaturprogramm an dem DSC Gerät (Mettler Toledo DSC 823e, Baujahr 2007) unterzogen. Im Falle des Cetylpyridiniumsalicylats wird die Probe von –20°C auf 100°C aufgeheizt mit einer Heizrate von 3°C/min, anschließend wieder abgekühlt mit 3°C pro Minute auf –20°C und wieder erhitzt. Dadurch lassen sich Schmelzpunkt und Erstarrungspunkt miteinander vergleichen. Anhand einer Variation des Schmelzpunktes kann man so auf eine vorhandene Verunreinigung in Cetylpyridiniumsalicylat schließen.
Die 2 zeigt ein repräsentatives DSC-Diagramm von nicht verunreinigtem Cetylpyridiniumsalicylat. Die roten Flächen stellen die Schmelzbereiche, die blaue Fläche stellt den Erstarrungsbereich, sprich dem Kristallisieren der ionischen Flüssigkeit, dar. Die Schmelze von Cetylpyridiniumsalicylat beginnt beim 1. Durchlauf bei 39–46°C mit einem Maximum bei 43°C und beim 2. Durchlauf bei 34–37°C mit einem Maximum bei 42°C. Die Kristallisation liegt bei 40°C. Das Schmelzverhalten verbleibt somit konstant, sobald Cetylpyridiniumsalicylat einmal durchgeschmolzen wurde.
Ausführungsbeispiel 3: Bestimmung der Reinheit und Struktur von Cetylpyridiniumsalicylat
Die Reinheit und die Struktur von Cetylpyridiniumsalicylat wird mit Hilfe eines NMR-Spektrums überprüft. Dazu werden ca. 20 mg der ionischen Flüssigkeit in 1 mL deuteriertem Chloroform gegeben und vermischt bis sich die Substanz vollständig gelöst hat. Anschließend wird die Probelösung an einem NMR-Gerät (Bruker AVANCE 300 III, Baujahr 2007) vermessen. Anhand eines 1H und eines 13C Spektrums lässt sich die die ionische Flüssigkeit Cetylpyridiniumsalicylat eindeutig charakterisieren (3A und 3B). Zudem liegen keine Verunreinigungen in der Probe vor.
Ausführungsbeispiel 4: Bestimmung von Verunreinigung mit Wasser
Zur Ermittlung des Restwassergehalts, welches einen wesentlichen Einfluss auf die Schmelze haben kann, wird ein coulometrische Karl Fischer Titration angewendet. Das Gerät zur Bestimmung ist ein 831 KF Coulometer der Firma Metrohm. Zur Bestimmung wird eine Probe abgewogen. Die Einwaage richtet sich nach der vermuteten Menge an enthaltenem Wasser (Tabelle 1). Tabelle 1: Abschätzung der Einwaage der Probe. Auszug aus der Gebrauchsanweisung, 831 KF Coulometer.

Wassergehalt der Probe [ppm] Wassergehalt der Probe [%] Einwaage [mg] Bestimmtes Wasser [µg]

100000 10 50 5000

10000 1 10–100 100–1000

100 0,01 1000 100

10 0,001 5000 50
Die Probe wird in das gerührte Gefäß mit der Titrationslösung (CombiCoulomat fritless) gegeben, die Starttaste betätigt und die Einwaage über das Keyboard eingegeben. Das Coulometer beginnt eigenständig zu messen. Ist der Endpunkt erreicht, wird der Wassergehalt in ppm angeben, dazu noch die absolute Menge bestimmten Wassers. Die Messungen werden insgesamt dreimal durchgeführt.
Der Wassergehalt hat hierbei einen sehr starken Einfluss auf das Schmelzverhalten der ionischen Flüssigkeit. Jede Probe muss daher genau auf Wassergehalt überprüft werden und wenn nötig getrocknet werden. Man kann auch Wasser hinzufügen um so ein bestimmtes Schmelzverhalten herbeizuführen. Als Beispiel dienen hierbei zwei unterschiedliche Proben. Probe 1 hat einen Wassergehalt von 6,23% und einen Schmelzpunkt von 42°C (aus DSC bestimmt, siehe 2), Probe 2 hat einen Wassergehalt von 2,24 % und einen Schmelzpunkt von ca. 60°C. Je trockner die IL also wird desto höher wird auch hier Schmelzpunkt.
Ausführungsbeispiel 5: Biokompatibilität von ausgewählten hydrophoben ionischen Flüssigkeiten
Die Biokompatibilität von ausgewählten hydrophoben ionischen Flüssigkeiten wurden in Tests gemäß EN ISO 10993-5 in vitro geprüft.
Hierzu wurden Zellen in Zellkulturmedium mit der jeweiligen hydrophoben ionischen Flüssigkeit für 48 Stunden inkubiert und anschließend ihre Vitalität bestimmt. Die Biokompatibilität der hydrophoben ionischen Flüssigkeiten wurden an einer murinen Fibroblasten Zelllinie L929, im Falle des Cetpyrsal auch an zwei humanen Primärzelltypen, humanen koronar arteriellen Endothelzellen (HCAEC) und humanen koronar arteriellen glatten Muskelzellen (HCASMC), geprüft.
L929 Fibroblasten wurden in DMEM mit 4,5 mg/ml Glucose, 10% fötalem Kälberserum (FCS), 100 U/ml Penicillin G, 100 µg/ml Streptomycin, 3,7 g/l NaHCO₃, (pH 7,4) unter Standardbedingungen, 37°C, 95% Luftfeuchtigkeit, 5% CO₂ kultiviert.
HCAEC wurden in Endothelzell-Wachstumsmedium MV kultiviert. Das Medium enthält 5% fötales Kälberserum (FCS), 0,4% Endothelzell-Wachstumssupplement, 5U/ml Heparin, 10 ng/mL rekombinanten humanen epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), 1 µg/mL Hydrocortison und 620 pg/mL Phenolrot (pH 7,4).
HCASMC wurden in Glatte Muskelzellen Wachstumsmedium 2 kultiviert. Das Medium enthält 5% fötales Kälberserum (FCS), 0,4% glatte Muskelzellen-Wachstumssupplement, 2 ng/mL rekombinanten humanen basischen Fibroblasten Wachstumsfaktor (bFGF), 0,5 ng/mL rekombinanten humanen epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), 5 µg/mL rekombinantes Humaninsulin, 620 pg/mL Phenolrot (pH 7,4).
Nach einer 24-stündigen Inkubation wurde das Zellkulturmedium durch die hydrophobe ionische Flüssigkeit in Zellkulturmedium (von 10^–10 bis 10^–1 mol/L) ersetzt. Nach 48-stündiger Inkubation der Zellen unter Zellkulturbedingungen wurde ein Vitalitätstest durchgeführt, der Auskunft über die Aktivität zellulärer Reduktasen gibt.
Dazu wurde das Zellkulturmedium abgesaugt, 10% CellQuanti-Blue Reagenz (Resazurinsubstrat) in 200 µl Zellkulturmedium hinzugegeben und der Ansatz 2 Stunden unter Zellkulturbedingungen inkubiert.
Die Reduktaseaktivität vitaler Zellen bewirkt die Reduktion von Resazurin zu fluoreszierendem Resorufin. Bei einer Absorptionswellenlänge von 544 nm (grün) und der Emissionswellenlänge von 590 nm (orange) erfolgte die Fluoreszenzmessung mit dem Mikrotiterplattenleser.
Die Biokompatibilität ist über den EC₅₀ Wert angegeben. Der EC₅₀ Wert ist die effektive Konzentration eines Stoffes, bei der die Zellvitalität um 50% abnimmt.
Die EC₅₀ Werte für einige ausgewählte hydrophobe ionische Flüssigkeiten auf einige der oben beschriebenen Zelltypen sind in 4 aufgeführt. Als Vergleich werden die EC₅₀ Werte für HCAEC und HCASMC für Paclitaxel angegeben, welche literaturbekannt sind (Axel et al. (1997) Circulation 96: 636–645).
Die Cytotoxizität der ionischen Flüssigkeit Cetylpyridiniumsalicylat für L929 Fibroblasten ist um den Faktor 40 geringer als die von Paclitaxel, einem Medikament, das zur Verringerung der Zellproliferation eingesetzt wird. Für Endothelzellen (glatte Muskelzellen) ist die Cytotoxizität von Cetylpyridiniumsalicylat 300-fach (2500-fach) geringer als die von Paclitaxel (4). Eine systemische Toxizität ist nicht zu erwarten, da nur kurzzeitig lokal eine hohe Konzentration entsteht, die danach rasch verteilt und verdünnt wird.
Ausführungsbeispiel 6: Beschichtung mit einer hydrophoben ionischen Flüssigkeit
Für die Untersuchungen zur Beschichtung mit Ionischen Flüssigkeiten (IL) wurden Schläuche aus dem häufig für Ballonkatheter verwendeten Polyetherblockamid (PEBAX) mit einer Länge und einem Durchmesser von 5 mm verwendet. Vor dem Beschichtungsprozess wurden diese auf 40 mm lange, runde Glasstäbe (d = 5mm) aufgezogen, so dass sich eine zu beschichtende Gesamtoberfläche von 78,54 mm² ergab. Zur besseren Visualisierung der Beschichtungen während der morphologischen Untersuchungen wurden Teilbeschichtungen der Probenkörper vorgenommen, indem die Folien vor dem Beschichtungsprozess mit einem Stück Silikonschlauch (Innendurchmesser: 5 mm) bis zur Hälfte abgedeckt wurden. Die folgenden Untersuchungen wurden mit der ionischen Flüssigkeit Cetylpyridiniumsalicylat durchgeführt.
Beschichtung über Pipettierverfahren
Das folgende Ausführungsbeispiel zeigt die Eignung des Pipettierverfahrens zur IL-Beschichtung von Ballonkathetern am Beispiel von PEBAX-Schläuchen und Cetylpyridiniumsalicylat.
Die Beschichtung erfolgte mit 5%-iger und 20%-iger Lösung Cetylpyridiniumsalicylat in Methanol (MeOH). Insgesamt wurden 200 µl auf die Probenkörper pipettiert. In einem ersten Schritt wurden 100 µl mit einer 100 µl-Pipette (Eppendorf AG, Hamburg) nach und nach auf die Proben gegeben. Dabei wurde die Probe langsam und unter Zugabe eines geringen Luftstroms gedreht, so dass das MeOH abdampfen konnte. Nach einer Trocknungszeit von 10 min wurde dieser Schritt mit weiteren 100 µl wiederholt.
Nach erneuter Trocknung wurden die Proben im Environmental Scanning Electron Microscope (ESEM, XL 30 ESEM, Philips, Hamburg) untersucht. In den 5 bis 8 sind jeweils Aufnahmen von der hergestellten Schichtgrenze und von der Schichtoberfläche nach Beschichtung mit 5%-iger Lösung (5 und 6) und mit 20%-iger Lösung (7 und 8) dargestellt. In beiden Fällen zeigt sich eine homogene Oberfläche mit guter Schichthaftung.
Beschichtung über Tauchverfahren
Das folgende Ausführungsbeispiel zeigt die Eignung des Tauchverfahrens zur IL-Beschichtung von Ballonkathetern am Beispiel von PEBAX-Schläuchen und Cetylpyridiniumsalicylat.
Die Beschichtung erfolgte mit 5%-iger und 20%-iger Lösung Cetylpyridiniumsalicylat in Methanol (MeOH). Insgesamt wurden 5 Tauchvorgänge durchgeführt, um eine ausreichende Schichtdicke herzustellen. Dazu wurden die Probenkörper vollständig in die Lösung getaucht. Die Trocknungszeit zwischen den Tauchvorgängen betrug 30 min. Die morphologischen Untersuchungen der Beschichtungen wurden mittels ESEM durchgeführt. In den 9 bis 12 sind jeweils Aufnahmen von der hergestellten Schichtgrenze und von der Schichtoberfläche nach Beschichtung mit 5%-iger Lösung (9 und 10) und mit 20%-iger Lösung (11 und 12) dargestellt. In beiden Fällen zeigt sich eine homogene Oberfläche mit guter Schichthaftung. Mit 5%-iger Lösung lässt sich eine deutlich dünnere Beschichtung erzielen als mit 20%-iger Lösung.
Beschichtung über Sprühverfahren
Das folgende Ausführungsbeispiel zeigt die Eignung des Sprühverfahrens zur IL-Beschichtung von Ballonkathetern am Beispiel von PEBAX-Schläuchen und Cetylpyridiniumsalicylat.
Die Beschichtung erfolgte an einer Airbrush-Anlage mit elektropneumatischer Steuerung. Bei einem Abstand zwischen Probenkörper und Sprühdüse von 30 mm wurde eine 0,1%ige Lösung Cetylpyridiniumsalicylat in Methanol mit einem Druck zwischen 0,2 und 0,3 bar der Düse zugeführt. Für eine homogene Beschichtung wurde der Probenkörper mehrfach durch den Sprühstrahl von oben nach unten geführt und um die eigene Längsachse gedreht. In weiterführenden Versuchen hat sich gezeigt, dass die erwartete zufriedenstellende Oberflächengüte nicht erreicht werden konnte. In den 13 und 14 sind jeweils Aufnahmen von der hergestellten Schichtgrenze und von der Schichtoberfläche nach Beschichtung mit 0,1%-iger Lösung dargestellt. Diese zeigen, dass keine homogene Beschichtung hergestellt werden kann. Die IL liegt in Tropfen auf der Oberfläche. Die Schichtintegrität ist daher als schlecht einzuschätzen. Dennoch ist eine, sich scharf abzeichnende, Schichtgrenze zu erkennen, was für eine gute Schichthaftung spricht.
Ausführungsbeispiel 7: Beschichtung mit einer erfindungsgemäßen aktiven Beschichtung
Als Modellverbindungen werden als pharmazeutischer Wirkstoff Paclitaxel (PTX) und als hydrophobe ionische Flüssigkeit Cetylpyridiniumsalicylat (Cetpyrsal) verwendet. Dazu werden methanolische Lösungen (100 μL) eines Cetpyrsal/PTX-Gemisches mit den Massenanteilen 50/50 (Gew.%/Gew.%; 235,62/235,62 μg), 25/75 (Gew.%/Gew.%; 78,54/235,62 μg) und 10/90 (Gew.%/Gew.%; 26,18/235,62 μg) hergestellt.
Diese methanolische Lösungen werden jeweils mit einer 100 µl-Pipette (Eppendorf AG, Hamburg) nach und nach auf die Probenkörper gegeben. Dabei wurde die Probe langsam und unter Zugabe eines geringen Luftstroms gedreht, so dass das MeOH abdampfen konnte. Die Wirkstoffdichte wurde mit 3 µg/mm² konstant gehalten, wodurch sich für die Probenkörper mit einer Oberfläche von 78,54 mm² unterschiedliche Gesamtbeschichtungsmassen von 471,24 µg (50/50 Gew.%/Gew.%), 314,16 µg (25/75 Gew.%/Gew.%) und 261,80 µg (10/90 Gew.%/Gew.%) ergaben. Nach Trocknung wurden die Proben mittels ESEM untersucht.
In den 15 bis 20 sind jeweils Aufnahmen von der hergestellten Schichtgrenze und von der Schichtoberfläche nach Beschichtung Cetylpyridiniumsalicylat und Paclitaxel (15 und 16 → 50/50 Gew.%/Gew.%; 17 und 18 → 25:75 Gew.%/Gew.%; 19 und 20 → 10:90 Gew.%/Gew.%) dargestellt.
Die 15 bis 20 spiegeln den unterschiedlichen Grad der Kristallisation mit steigendem Massenanteil an PTX wieder. Während bei einem Massenanteil von 50% PTX noch eine gute Inkorporation des Wirkstoffes in die IL als Beschichtungsmatrix zu erkennen ist (15 und 16), sind in den 19 und 20 bei einem Massenanteil von 90% PTX vor allem PTX-Kristalle auf der Oberfläche zu erkennen. Dieser hohe PTX-Gehalt von 90% ist für die spätere geplante Ballonapplikation wenig relevant, da der durch die IL unterstützte Effekt der PTX-Abgabe hier nur noch gering ausgeprägt ist. Durch den Anteil der IL lässt sich jedoch bei PTX-Anteilen von bis zu 75% die Kristallisation des PTX einstellen.
Ausführungsbeispiel 8: Stabilität der erfindungsgemäßen aktiven Beschichtung
Im folgenden Ausführungsbeispiel wird der Wirkstoffverlust, der während einer 1-minütigen Elution ohne mechanische Belastung, welche bei der Einführung des beschichteten Ballonkatheters zum Implantationsort auftreten kann, ermittelt. Dabei wurde der erfindungsgemäße Probenkörper des Ausführungsbeispiels 7 (Beschichtung Cetpyrsal/PTX (50/50 Gew.%/Gew.%)) für 60 s in 2 mL Dulbecco’s PBS + 0,06% Tween 20 (D-PBS) unter kontinuierlichem Schütteln eluiert. Anschließend wurden die Probenkörper aus der Lösung entnommen und der Paclitaxelrestgehalt für 30 min in 4 ml MeOH extrahiert. Die Bestimmung der PTX-Konzentrationen nach Elution und Restentladung erfolgte nach 1:1 Verdünnung mit MeOH mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie mit unten dargestellter Methode. Der ermittelte Wirkstoffverlust nach 1-minütiger Elution beträgt 2,6%, 97% der Gesamtbeladung verbleiben daher auf dem Probenkörper und stehen für eine Abgabe am Implantationsort zur Verfügung (21).
Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie erfolgt über eine Säule des Typs Chromolith FastGradient RP18e 50 - 2 mm, welche auf 23 °C temperiert ist. Dieser stationären Phase steht eine mobile Phase aus Acetonitril/Phosphat gepufferter Salzlösung(0.005 M, pH 3.5, 50/50 (v/v)) gegenüber. Die Zusammensetzung des bei 0,3 ml/min gepumpten Laufmittels wird über die Trennung konstant gehalten (isokratisch). Die Detektion erfolgt über UV-Messung bei 230 nm.
Ausführungsbeispiel 9: Elutionskinetik von PTX aus einem erfindungsgemäßen IL-Träger
Als Modell für die Simulation der Wirkstoffabgabe im Gefäßmodell wurde wiederum die Cetylpyridiniumsalicylat/PTX-Beschichtung (50/50, Gew.-%/Gew.-%) aus Ausführungsbeispiel 7 gewählt. Die Simulation der Wirkstoffabgabe erfolgt in einem in vitro Gefäßmodell, welches auf dem ASTM Standard F 2394-07 basiert und die Gefäßbahnen des linken Herzens abbildet. Es besteht aus zwei 10 mm dicken Polymethylmethacrylatplatten (PMMA), in die ein Pfad für einen Führungskatheter gefräst ist. Dieser führt zur Modellkoronararterie (Durchmesser d = 2,5 mm). Die PMMA-Platten sind miteinander verschraubt. An ihrem Ende ist ein Silikonschlauch (Innendurchmesser d = 3 mm) angebracht, der zur Imitation der stenosierten Region dient. Die Gesamtlänge des Systems beträgt 220 mm. Die Messungen wurden in einem temperierten Wasserbad bei 37 °C durchgeführt.
Zu Versuchsbeginn wurden ein Führungskatheter (Corbis Brite Tip: 5F; 100 cm; 1,4 mm i.D.) und ein Führungsdraht (BIOTRONIK Galeo M = 14) im System platziert. Ein rotierendes hämostatisches Ventil wurde an das proximale Ende des Führungskatheters angeschlossen, dass das System vor und nach jedem Testdurchlauf gespült werden kann. Der Führungsdraht wurde soweit durch das Modell geschoben, das er am distalen Ende des Silikonschlauches liegen bleibt. Insgesamt wurden n = 5 Ballonkatheter getestet.
Vor jedem Versuchsdurchlauf wurde das Gesamtsystem mit 50 ml 0,9 %-iger Natriumchlorid-Lösung (NaCl) gespült.
Anschließend wurde ein Ballon auf den Führungsdraht aufgezogen und bis zur Hälfte des Silikonschlauches vorgeschoben. Dieser Prozess der mechanischen Belastung während der Einführung und Elution im wässrigen Medium wird auch als „Track“ bezeichnet. Um den Wirkstoffverlust nach dem Track zu bestimmen, wurde das System mit 30 ml 0,9 %iger NaCl gespült [nach Track]. Im Folgenden wurde der Ballon für t = 30 s auf seinen Nenndruck von p_nenn = 7 bar im Silikonschlauch aufgeweitet. Nach Ablassen des Drucks wurde die Lösung innerhalb des Silikonschlauchs aufgefangen und mit 0,9 %iger NaCl auf 30 ml aufgefüllt. Anschließend wurde der Silikonschlauch vom Gefäßmodell getrennt und in diesen 30 ml NaCl kurzzeitig geschüttelt [Wirkstoffabgabe im Gefäßmodell (Silikonschlauch)]. So kann genau festgestellt werden, wie viel Paclitaxel in die Modell-Gefäßwand abgegeben wurde. Nach dem Schütteln wurde der Silikonschlauch unter Schütteln in einem weiteren Gefäß in 15 ml Methanol eingelegt, um jegliche Restbestände an Paclitaxel zu lösen [Restentladung Silikonschlauch].
Zur Bestimmung der verbliebenen Menge Paclitaxel auf dem Ballon wurde dieser von dem Katheter abgeschnitten und unter Schütteln in 10 ml Methanol extrahiert [Restbeladung Ballon]. Zur abschließenden Bestimmung der durch den ersten Spüldurchlauf nicht erfassten Menge an abgeriebenen Paclitaxel aufgrund der schlechten Löslichkeit in wässrigen Medien wurde das gesamte Modell mit 30 ml Methanol gespült [Wirkstoffverlust nach Track].
Bestimmung der Wirkstoffgehalte
Die Gehaltsbestimmung aller aufgefangenen Testlösungen ([nach Track], [Wirkstoffabgabe im Gefäßmodell (Silikonschlauch)], [nach Track MeOH], [Restentladung Silikonschlauch], [Restbeladung Ballon]) erfolgte nach 1:10 Verdünnung mit Methanol mittels HPLC (22). Die Messungen [nach Track] und [nach Track MeOH] werden zu einem Ergebnis, dem Wirkstoffverlust nach Track, addiert. Die im Modell-Gefäß platzierte Menge Paclitaxel berechnet sich aus den Messungen [Abgabe im Gefäßmodell (Silikonschlauch)] und [Restentladung Silikonschlauch]. Die rechnerische Gesamtbeladung ergibt sich aus der Summe der insgesamt bestimmten Paclitaxelgehalte.
Im in vitro Gefäßmodell wurde lediglich ein Wirkstoffverlust während der Balloninsertion von 35,5 % der Gesamtbeladung detektiert, während 12,0 % im Gefäß appliziert werden konnten und 50,2 % der Gesamtbeladung auf dem Ballon verbleiben. Die notwendige Oberflächenkonzentration von 3 µg/mm² konnte bei allen Ballonen eingestellt werden.
Hinsichtlich der Haftung beziehungsweise der systemischen Abgabe der IL im Zuge der Implantation kann festgestellt werden, dass wie oben dargelegt, in etwa die Hälfte der Gesamtbeladung auf dem Ballon verbleibt, die zwar nicht zur lokalen Hemmung der Proliferation und Migration von glatten Muskelzellen zur Verfügung steht, aber auch nicht als systemische Dosis nachteilige Effekte verursacht.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Axel et al. (1997) Circulation 96: 636–645 [0090]
ASTM Standard F 2394-07 [0106]

Claims

Medizinprodukt mit einer aktiven Beschichtung bestehend aus oder enthaltend die Komponenten a) mindestens ein pharmazeutischer Wirkstoff; und b) eine ionische Flüssigkeit.
Medizinprodukt nach Anspruch 1, wobei nach Implantation am Zielgewebe das Medizinprodukt erwärmt wird.
Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die ionische Flüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumsalicylat, Cholin-bis(trifluoromethylsulfonyl)imid, 1-Butyl-2,3-dimethylimidazoliumtetrafluoroborat und 1-Ethyl-3-methylimidazoliumnitrat.
Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medizinprodukt ein Ballonkatheter oder ein Stent ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei der Stent ein biodegradierbarer oder permanenter, selbstexpandierbarer oder nicht-selbstexpandierbarer Stent ist.
Medizinprodukt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der pharmazeutische Wirkstoff Paclitaxel oder Acetylsalicylsäure ist.
Verwendung einer hydrophoben ionischen Flüssigkeit, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumsalicylat, Cholinbis(trifluoromethylsulfonyl)imid, 1-Butyl-2,3-dimethylimidazoliumtetrafluoroborat und 1-Ethyl-3-methylimidazoliumnitrat für die Herstellung eines Medizinprodukts nach einem der Ansprüche 1–6.
Verwendung einer hydrophoben ionischen Flüssigkeit, insbesondere ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cetylpyridiniumsalicylat, Cholin-bis(trifluoromethylsulfonyl)imid, 1-Butyl-2,3-dimethylimidazoliumtetrafluoroborat und 1-Ethyl-3-methylimidazoliumnitrat mit einem pharmazeutischen Wirkstoff zur Prophylaxe oder Therapie einer Restenose oder einer Gefäßlumenbeeinträchtigung in einem Gefäßabschnitt.