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Die
Erfindung betrifft eine medizinische Einrichtung und ein Verfahren
zu ihrer Herstellung. Medizinische Einrichtungen in Form von Implantaten oder
Kathetern sind aus dem Stand der Technik zahlreich bekannt. Implantate
in Form von Stents und Kathetern zur perkutanen, transluminalen
Koronarangioplastie (PTCA-Katheter) werden mit Hilfe von endovaskulären
Techniken in Blutgefäße eingesetzt, um Engpässe
zu beseitigen. In jedem Fall sollen sie das Gefäß,
in das sie eingesetzt werden, durchgängig machen.
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Stents
im Allgemeinen sind endovaskuläre Prothesen beziehungsweise
Implantate, die beispielsweise zur Behandlung von Stenosen verwendet
werden. Stents sind außerdem bekannt für die Behandlung
von Aneurismen. Stents weisen grundsätzlich eine Tragstruktur
auf, die geeignet ist, die Wand eines Gefäßes
in geeigneter Weise abzustützen, um so das Gefäß zu
weiten, beziehungsweise ein Aneurisma zu überbrücken.
Stents werden dazu in einem komprimierten Zustand in das Gefäß eingeführt
und dann an dem zu behandelnden Ort aufgeweitet und gegen die Gefäßwand
gedrückt. Dieses Aufweiten kann beispielsweise mit Hilfe
eines Ballonkatheters erfolgen. Alternativ sind auch selbstexpandierende
Stents bekannt. Diese sind beispielsweise aus einem superelastischen
Metall wie Nitinol aufgebaut.
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Stents
werden derzeit in zwei Grundtypen eingeteilt, die dauerhaften Stents
und die biodegradierbaren Stents. Dauerhafte Stents sind so ausgestaltet,
dass sie im Gefäß für einen unbestimmten Zeitraum
verbleiben können. Biodegradierbare Stents hingegen werden über
einen vorbestimmten Zeitraum hinweg in einem Gefäß abgebaut.
Vorzugsweise werden biodegradierbare Stents erst abgebaut, wenn
das traumatisierte Gewebe des Gefäßes verheilt
ist und somit der Stent nicht weiter im Gefäßlumen
verbleiben muss. Des Weiteren können Stents mit Polymeren überzogen
sein, die als Drug Depot oder Schutz dienen. Sie sind sowohl abbaubar
als auch nicht abbaubar.
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Es
hat sich allerdings gezeigt, dass durch die Einbringung von Stents
in Gefäßsysteme Nebenwirkungen wie zum Beispiel
Restenosen und Thrombosen auftreten können. Ebenfalls hat
sich gezeigt, dass resorbierbare Polymere und nicht-resorbierbare Polymere
Entzündungsreaktionen im Gefäß hervorrufen
können und so die Restenose verstärken.
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Eine
häufige Komplikation bei einer Stentimplantation oder Ballondilatation
ist die sogenannte Restenose, d. h. der Wiederverschluss des Gefäßes nach
der Dilatation eines Gefäßes und/oder dem Einsetzen
eines Stents. Die Restenose beruht auf der Proliferation von Zellen,
insbesondere glatten Muskelzellen, die sich auf der Innenwand des
Gefäßes ansiedeln und dazu führen, dass
sich das freie Lumen des Gefäßes erneut verengt.
Bei übermäßiger Zellanlagerung kann dies
insbesondere im Koronarbereich zu lebensbedrohlichen Situationen
führen.
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Ein
Grund für die Restenose ist die nach der Ballondilatation
und/oder Stentimplantation häufig auftretende Verletzung
des Endotheliums mit entsprechenden Entzündungsreaktionen
und einer Ausschüttung von Wachstumsfaktoren, die die Zellproliferation
fördern. Die Verletzungen der Gefäßwand rühren
vor allem daher, dass der Ballon oder Stent bei den herkömmlichen
Ballondilatationstechniken bzw. bei den herkömmlichen Implantationstechniken mit
erheblichen Drücken an und in die Gefäßwand gepresst
wird, um das Gefäß auf diese Weise auf ein zuträgliches
Lumen aufzuweiten. Diese ballondruckbedingten Gefäßwandverletzungen
und die damit verbundenen entzündlichen Erscheinungen führen zu
einer vermehrten Ausschüttung von Wachstumsfaktoren, was
eine verstärkte Proliferation der glatten Muskelzellen
zur Folge hat. Damit kommt es schon kurzfristig zu einem erneuten
Verschluss des Gefäßes aufgrund unkontrollierten
Wachstums.
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Derzeit
wird davon ausgegangen, dass die Restenose maßgeblich durch
die Umstände in den ersten Wochen nach der Dilatation/Implantation
bestimmt wird. Mit der Abheilung der implantationsbedingten Wunden
in der Gefäßwand klingen die entzündlichen
Erscheinungen und die Ausschüttung der Wachstumsfaktoren
ab. Die Zellproliferation kommt zum Stillstand. Allerdings sind
die zu diesem Zeitpunkt bereits gebildeten Zellschichten weiterhin
Ansatzpunkt für erneute Ab- und Anlagerungen, die zu einem
langfristigen Restenoseprozess führen können.
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Es
gibt eine Reihe von Ansätzen, um das Problem der Restenose
zu lösen, indem zusätzlich zur Ballondilatation
ein Stent gesetzt wird. Auch hier entstehen jedoch Restenosen.
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Auf
rein mechanischer Seite wird der Stent allseitig mit einer sehr
sorgfältigen Politur geglättet, um die Anlagerung
von Zellmaterial und die Verletzung des Endotheliums durch Rauhigkeiten
und Grate zu unterbinden. Diese Methode bringt einigen Erfolg, wobei
jedoch eine gewisse Restenoserate im Bereich von etwa 15% bislang
nur schwer unterschritten werden kann.
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Man
hat vergeblich versucht, das Problem der thrombosebedingten Restenose
durch die Ausstattung der Stents mit Heparin zu lösen,
siehe J. Whöne et al., European Heart Journal 2001,
11, 1808–1816. Heparin adressiert als Antikoagulanz
nur die thrombosebedingte Restenose und kann darüber hinaus
nur in Lösung seine volle Wirkung entfalten. Hier hat sich
eine medikamentöse Behandlung durchgesetzt.
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Erste
Versuche, die neointimale Proliferation durch Beschichten der Stents
zu verhindern, bleiben zumeist ohne durchschlagenden Erfolg. Weder
eine Beschichtung mit Gold noch eine Siliciumcarbid- oder Carbonbeschichtung
gab bislang eindeutige Ergebnisse.
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Es
wurde auch versucht, Stents und PTCA-Katheter mit proliferationshemmenden
Medikamenten auszurüsten, um der Zellproliferation entgegenzuwirken.
Bekannte Mittel hierfür sind Paclitaxel und Rapamycin.
Damit ausgerüstete Stents und PTCA-Katheter haben derzeit
eine günstigere Restenoserate als polierte Stents oder
nicht beschichtete PTCA-Katheter.
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Die
US-A-5,891,108 offenbart
einen hohl ausgeformten Stent, welcher in seinem Innern pharmazeutische
Wirkstoffe enthält, welche durch eine Vielzahl von Öffnungen
im Stent freigesetzt werden. Die
EP-A-1 127 582 beschreibt eine andere Variante eines
Stents, der zur Aufnahme eines Wirkstoffes geeignet ist. Medikamenthaltige
Stentbeschichtungen sind beispielsweise aus der
WO 95/03036 A bekannt, wo
insbesondere Paclitaxel enthaltende Beschichtungen beschrieben sind.
Die
DE-10244847 A1 beschreibt
einen PTCA-Katheter, der mit Paclitaxel beschichtet wurde.
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Derartig
ausgerüstete Stents sind konstruktionsbedingt Wirkstoffreservoire,
die den pharmazeutischen Wirkstoff punktuell in hoher Konzentration
und über einen relativ langen Zeitraum freisetzen. Beschichtete
PTCA-Katheter sind konstruktionsbedingte Beschichtungen, die Paclitaxel
oder andere Medikamente direkt an die Gefäßwand
abgeben.
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Während
nicht proliferationshemmend ausgerüstete Stents innerhalb
weniger Monate mit einer schützenden Zellschicht bedeckt
werden, wirken proliferationshemmende Medikamente, beispielsweise Rapamycin
und Paclitaxel, diesem Heilmechanismus entgegen. Dies führt
dazu, dass die glatten Muskelzellen nicht mehr oder nur sehr verzögert
in der Lage sind, den Stent zu umhüllen. Daher ist der
Stent viel länger dem Blut ausgesetzt, was wieder vermehrt
zu Gefäßverschlüssen durch Thrombosen
führt, siehe F. Liestro, A. Colombo, „Late
Acute Thrombosis after Paclitaxel Elluting Stent Implantation, Heart
2001, 86, 262–264. Die dadurch künstlich
verlängerte Einheilungszeit stellt eine mehr oder weniger
offene Wunde in der Gefäßwand dar, die leicht
zu Gerinnseln und Thrombosen führen kann. So sind Thrombosen
noch ein Jahr nach dem erfolgreichen und komplikationslosen Einsatz
von medikamentbeschichteten Stents beobachtet worden, E.
Mc Fadden et al., Lancet 2004, 364, 1519–1521.
Ferner scheinen, nach jüngsten Erkenntnissen mit proliferationshemmenden
Medikamenten beschichtete Implantate das Risiko von Herzanfällen
deutlich zu erhöhen. Im Bereich der beschichteten PTCA-Ballonkatheter
mit Paclitaxel oder Rapamycin sind noch keine Langzeitstudien veröffentlicht
worden.
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Hinzu
kommt bei mit Medikamenten beschichteten Stents oder PTCA-Ballonkathetern
eine Tendenz zur ungleichmäßigen Abgabe des Wirkstoffs,
die einer kontrollierten Einheilung des Stents oder einer Heilung
der Gefäßwand entgegensteht.
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Unter
den jeweils herrschenden physiologischen Bedingungen kommt es häufig
zu einer schubweisen oder verzögerten Freisetzung. Die
verzögerte Freisetzung ist für den erwünschten
Zweck nachteilig, da es insbesondere in den ersten Tagen nach der Implantation
auf eine gleichmäßige Freisetzung des Wirkstoffs
ankommt. Die schubweise Freisetzung ist unerwünscht, da
es sich bei den eingesetzten Medikamenten um hochwirksame Systeme
handelt, die in höheren Konzentrationen Schäden
verursachen können.
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Aus
der
WO 2004/05513
A ist die Verwendung von Aptameren zur Beschichtung von
Oberflächen zur Förderung der Adhäsion
von biologischem Material bekannt. Bei den beschichteten Gegenständen
kann es sich um Implantate handeln, darunter auch solche, die für
das vaskuläre System bestimmt sind. Bei dem biologischen
Material kann es sich beispielweise um Stammzellen, Epithelzellen
und dergleichen sowie deren Vorläuferzellen handeln. Die Aptamere
sind an die Implantatoberfläche gebunden. Die Oberfläche,
d. h. das Implantat, kann dabei aus einem Kunststoffmaterial bestehen.
Die Anbindung erfolgt auf photochemische Art und Weise.
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Bekannt
geworden sind ferner spezielle Mikroproteine mit bis zu 40 Aminosäuren,
die in der Lage sind, konformationell stabile, dreidimensionale Strukturen
einzunehmen, was sie zu vielseitig einsetzbaren Bindemolekülen
macht. Beispiele für solche Mikroproteine sind Cystin-Knotenproteine
(Krause et al., FEBS 2007, 274, 86–95).
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Aufgabe
der hier vorliegenden Erfindung ist es, verbesserte medizinische
Einrichtungen zur Verfügung zu stellen.
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Dieses
Ziel wird mit einer medizinischen Einrichtung mit einem Grundkörper
und einer Beschichtung erreicht, wobei die medizinische Einrichtung
ein C-type natriuretic peptide ((CNP) 22 amino acid peptide) oder
eine Microproteinkombination aus CNP aufweist.
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Die
medizinische Einrichtung kann insbesondere ein PTCA-Katheter oder
ein Stent, insbesondere zur Verwendung im vaskulären System
sein.
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Auch
andere Implantate können jedoch von den verbesserten Einheileigenschaften
profitieren.
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Das
CNP oder die Microproteinkombination aus CNP fördert die
Anlagerung von endothelialen Vorläuferzellen (Endothelial
Progenitor Cells, EPCs) und kann so an der Endothelialisierung des
erfindungsgemäßen Stents mitwirken und die Eigenschaft
besitzen das Muskelwachstum gleichzeitig zu verhindern bzw. reduzieren.
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Dies
führt dazu, dass die erfindungsgemäße Stentoberfläche
im Vergleich zu einem Stent des allgemeinen Stands der Technik schneller
mit Endothelialzellen (Endothelial Cells, EC) bewachsen wird und ebenfalls
durch das CNP oder die Microproteinkombination aus CNP die Restenose
verringert wird. Das schnelle und komplette Überwachsen
mit Endothel verhindert Spätthrombosen wie sie insbesondere
bei wirkstofffreisetzenden Stents beobachtet werden können.
Den aus dem Stand der Technik bekannten wirkstofffreisetzenden Stents
ist gemeinsam, dass sie Polymere und/oder Wirkstoffe verwenden,
die die Endothelialisierung behindern und so zu den beschriebenen
Spätthrombosen führen.
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Durch
den erfindungsgemäßen Stent können zudem
natürliche Mechanismen des Körpers genutzt werden,
um die geschädigten Endothelschichten der Gefäße,
bevorzugt im Bereich der Stentapplikation, wiederherzustellen. Hierunter
sind u. a. die folgenden körpereigenen Mechanismen zu rechnen: Erzeugung
von schnellerem und zielgerichteterem Wachstum von Endothel. Durch
die schon frühzeitig geschlossene Zellschicht werden weniger
Signalmoleküle wie Entzündungsmediatoren, die
durch das offen liegende Polymer freigesetzt werden, freigesetzt. Zudem
bewirkt das CNP oder Microproteinkombination aus CNP eine Verhinderung
des Proliferationswachstums des betroffenen Gefäßes.
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Insbesondere
von Vorteil ist, wenn die Beschichtung ein Molekül (ein
Oligonucleotid, Protein, Microbody und/oder ein Oligopeptid) mit
einer spezifischen Bindungsaffinität für CD-34-positive
Zellen aufweist.
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Endothelprogenitorzellen
(EPC) sind CD 34-positive Zellen. Dies bedeutet, dass sie mit Oligonukleotiden
oder Aptameren, die eine spezifische Bindungskapazität
für CD 34-positive Zellen aufweisen, Wechselwirken und
eine Bindung eingehen. Beschichtungen, die auf CD 34-positive Zellen
spezifisch reagierende Oligonukleotide gebunden enthalten, sind
also in der Lage, Endothelprogenitorzellen aus dem Blutkreislauf
zu binden und an der Oberfläche festzuhalten. Diese Endothelzellen
können somit eine Endothelschicht des geschädigten
Gefäßes generieren, die der Heilung der Gefäßwand
dienlich ist.
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Das
liposomal transfizierte CNP Plasmid oder Protein reduziert die Proliferation
von glatten Gefäßmuskelzellen und stimuliert das
Wachstum der Endothelzellen und generiert damit ebenfalls eine Heilung
der Gefäßwand.
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Erfindungsgemäß kommen
vor allem CNP und Oligonukleotide, die vielfach auch als Aptamere/Peptide
bezeichnet werden zum Einsatz. Es handelt sich dabei um RNA- oder
DNS-Oligonukleotide/Peptide mit hoher Affinität für
bestimmte Zielstrukturen. Solche Aptamere/Peptide können
mit einer sehr hohen und spezifischen Bindungsaffinität
zu den unterschiedlichsten Targets hergestellt werden. Zu diesen
Targets gehören beispielsweise Aminosäuren, Antikörper,
Proteine aber auch Zellen, insbesondere CD 34-positive Zellen.
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Entsprechend
können auch Oligopeptide bzw. ”Peptidaptamere”,
oder CNP, die die entsprechende Affinität zu CD 34-positiven
Zellen haben und einer Proliferation entgegentreten, eingesetzt
werden. Diese Peptide oder CNP können durch einfache Techniken
identifiziert und hergestellt werden.
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Oligopeptide
sind beispielsweise sogenannte Cystin-Knoten-Mikroproteine, peptidische
Biomoleküle mit 28–40 Aminosäuren. Sie
weisen eine charakteristische Verknüpfung von sechs Cysteinen
zu einem Cystin-Knoten und ein dreisträngiges antiparalleles
Beta-Faltblatt auf. Aufgrund ihrer hohen konformationellen Stabilität
können Mikroproteine durch Austausch einzelner oder Einfügen
zusätzlicher Aminosäuren innerhalb exponierter
Schleifen funktionalisiert werden, was sie zu therapeutisch einsetzbaren Bindemolekülen
macht.
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Bevorzugt
finden Nukleotidaptamere bzw. Oligonukleotide oder CNP Anwendung.
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Geeignete
Nukleotid-Aptamere sind die in der
WO 2004/055153 A genannten.
In Frage kommen ferner die entsprechenden Spiegelaptamere.
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Erfindungsgemäß werden
folglich unter geeigneten Oligonukleotiden, CNP oder Aptameren solche
verstanden, die an CD 34-positive Zellen binden können
und die einer Restenose entgegenwirken, wie auch ihre chemisch modifizierten
Varianten mit gleichem Verhalten.
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Das
Implantat kann ein resorbierbares Polymer aufweisen. Das resorbierbare
Polymer führt zu einer zeitlich verlängerten Resorbtion
eines resorbierbaren Stents aus Polymer oder Metall. Dies verhindert
die frühzeitige Verringerung der Haltekraft des resorbierbaren
Polymers oder Metallstents. Eine Entzündungsreaktion, die
durch ein Polymer auftreten kann, kann durch die zusätzliche
Beschichtung mit CNP oder die Microproteinkombination aus CNP verhindert
werden.
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Gemäß der
vorliegenden Erfindung können Gruppen aus der Familie der
resorbierbaren Polymere, auf denen Aminogruppen oder Carboxylgruppen aufgebracht
werden, einzeln oder zusammen ausgewählt werden, um die
CNP oder Microproteinkombination aus CNP zu koppeln.
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Von
Vorteil ist, wenn das Implantat mindestens eine Ankergruppe auf
der Oberfläche des Stentgrundkörpers aufweist.
Hierbei können in bevorzugten Ausgestaltungen die Ankergruppen
Aminogruppen oder Carboxylgruppen aufweisen.
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Je
nach Anwendung kann der Implantatgrundkörper aus dauerhaften
oder degradierbaren Metallen oder aus dauerhaften oder degradierbaren Polymeren
sein.
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Im
Folgenden wird die Erfindung an Hand mehrerer Ausführungsbeispiele
näher erläutert.
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Bei
einen permanenten Metallstent besteht der Grundkörper des
Stents vorzugsweise aus einem metallischen Material, aus einem oder
mehreren Metallen aus der Gruppe Eisen, Magnesium, Nickel, Wolfram,
Titan, Zirkonium, Niob, Tantal, Zink oder Silizium und ggf. einer
zweiten Komponente aus einem oder mehreren Metallen aus der Gruppe
Lithium, Natrium, Kalium, Kalzium, Mangan, Eisen oder Wolfram, vorzugsweise
aus einer Zink-Kalziumlegierung. In einer weiteren Alternative besteht
der Grundkörper aus einem Formgedächtnis-Material
aus einem oder mehreren Materialien aus der Gruppe bestehend aus Nickel-Titan-Legierungen
und Kupfer-Zink-Aluminium-Legierungen, vorzugsweise aber aus Nitinol.
In einer weiteren bevorzugten Alternative besteht der Grundkörper
des Stents aus Edelstahl, vorzugsweise aus einem Cr-Ni-Fe-Stahl – hier
bevorzugt die Legierung 31 6L – oder einem Co-Cr-Stahl.
Ferner kann der Grundkörper des Stents mindestens teilweise aus
Kunststoff und/oder einer Keramik bestehen.
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Bei
einen degradierbaren Metallstent ist der biokorrodierbare, metallische
Werkstoff eine biokorrodierbare Legierung, ausgewählt aus
der Gruppe Magnesium, Eisen und Wolfram; insbesondere ist der biokorrodierbare
metallische Werkstoff eine Magnesiumlegierung.
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Die
Legierungen der Elemente Magnesium, Eisen oder Wolfram sind so in
ihrer Zusammensetzung zu wählen, dass sie biokorrodierbar
sind. Als biokorrodierbar im Sinne der Erfindung werden Legierungen
bezeichnet, bei denen in physiologischer Umgebung ein Abbau stattfindet,
der letztendlich dazu führt, dass das gesamte Implantat
oder der aus dem Werkstoff gebildete Teil des Implantates seine
mechanische Integrität verliert.
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Unter
Legierung wird vorliegend ein metallisches Gefüge verstanden,
dessen Hauptkomponente Magnesium, Eisen oder Wolfram ist. Hauptkomponente
ist die Legierungskomponente, deren Gewichtsanteil an der Legierung
am höchsten ist. Ein Anteil der Hauptkomponente beträgt
vorzugsweise mehr als 50 Gew.%, insbesondere mehr als 70 Gew.%.
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Ist
der Werkstoff eine Magnesiumlegierung, so enthält diese
vorzugsweise Yttrium und weitere Seltenerdmetalle, da sich eine
derartige Legierung aufgrund ihrer physikochemischen Eigenschaften und
hohen Biokompatibilität, insbesondere auch seiner Abbauprodukte,
auszeichnet.
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Besonders
bevorzugt wird eine Magnesiumlegierung der Zusammensetzung Seltenerdmetalle 5,2–9,9
Gew.%, davon Yttrium 0,0–5,5 Gew.%, und Rest < 1 Gew.% plus bis
zu 15 Gew.% Zink eingesetzt, wobei Magnesium den auf 100 Gew.% fehlenden
Anteil an der Legierung einnimmt. Diese Magnesiumlegierung bestätigte
bereits experimentell und in ersten klinischen Versuchen ihre besondere
Eignung, d. h. sie zeigt eine hohe Biokompatibilität, günstige
Verarbeitungseigenschaften, gute mechanische Kennwerte und ein für
die Einsatzzwecke adäquates Korrosionsverhalten. Unter
der Sammelbezeichnung „Seltenerdmetalle” werden
vorliegend Scandium, Yttrium, Lanthan und die auf Lanthan folgenden
Elemente, nämlich Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium,
Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holmium, Erbium, Thulium,
Ytterbium und Lutetium verstanden.
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Bei
einem dauerhaften Polymerstent ist der Stentgrundkörper
vorzugsweise aus Polypropylen, Polyethylen, Polyvinylchlorid, Polymethylmethylethylacrylat,
Polymethylethylacrylat, Polytetrafluorethylen, Polyvinylalkohol,
Polyurethan, Polybuthylenterephthalat, Silikonen, Polyphosphaten
sowie deren Copolymere und Elends, oder Polyhydroxybuttersäure
(ataktisch, isotaktisch, syndiotaktisch sowie deren Elends) etc.
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Bei
der degradierbaren Polymerstent besteht Stentgrundkörper
vorzugsweise aus Polydioxanon, Polyglycolid, Polycaprolacton, Polylactide
[Poly-L-Lactid, Poly-D,L-Lactid, und Copolymere sowie Elends wie
Poly(L-Lactid-co-glycolid), Poly(D,L-lactid-co-glycolid), Poly(L-Lactid-co-D,L-Lactid),
Poly(I-Lactid-co-trimethylen carbonat)], Triblockcopolymere, Polysaccharide
[Chitosan, Levan, Hyaluronsäure, Heparin, Dextran, Cellulose
etc.], Polyhydroxyvalerat, Ethylvinylacetat, Polyethylenoxid, Polyphosphorylcholin,
Fibrin, Albumin etc.
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Biodegradierbare
und dauerhafte Metallstents sind gegenüber Polymerstents
bevorzugt.
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Das
CNP oder die Microproteinkombination aus CNP können chemisch
modifiziert sein. Dies kann zu einer weiteren Verbesserung der Einheileigenschaften,
der Proliferationshemmung und der Ansiedelung von Epithelzellen
führen.
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Von
Vorteil ist, wenn das CNP oder die Microproteinkombination aus CNP
physikalisch oder chemisch gebunden ist. Dadurch kann die Stärke
der Bindung an den Grundkörper variiert werden. Handelt
es sich bei der medizinischen Einrichtung um einen Katheter, so
ist eine schwächere Bindung vorteilhaft, da das CNP oder
die Microproteinkombination über die Entnahme des Katheters
hinaus an der Anwendungsstelle verbleiben sollen. Bei einem Implantat
hingegen kann eine festere Bindung gewählt werden, da dieses
im Körper verbleibt.
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Vorteilhafterweise
weist die medizinische Einrichtung mindestens eine hämokompatible Schicht
auf. Diese kann insbesondere als Grund- oder Basisschicht unmittelbar
auf dem Ballon aufsetzten.
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Die
medizinische Einrichtung kann gegebenenfalls eine oder mehrere weitere
Schichten aufweisen, darunter mindestens eine weitere Schicht, an die
das vorstehend beschriebene CNP oder eine Microproteinkombination
aus CNP gebunden ist.
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Als
hämokompatible Schichten kommen insbesondere auch oberflächlich
aufgebrachte Oxidschichten in Frage. Die medizinische Einrichtung kann
auch durch Hydroxilierung oder Aminierung so modifiziert werden,
dass sie erfindungsgemäß das CNP oder eine Microproteinkombination
aus CNP binden kann.
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Die
hämokompatible Beschichtung sorgt für eine weitere
Verbesserung der Blutverträglichkeit, während
das CNP oder eine Microproteinkombination aus CNP das schnelle Andocken
von Endothelzellen und die Verhinderung einer Proliferation und
damit die schnelle Heilung des betroffenen Gefäßes
fördern.
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Von
Vorteil ist, wenn die medizinische Einrichtung eine biokompatible
Basisschicht aufweist. Diese kann eine Oxidschicht, eine durch Aminierung erhaltene
Oberfläche oder eine Kunststoffschicht sein.
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Das
CNP oder eine Microproteinkombination aus CNP kann an die hämokompatible
oder biokompatible Basisschicht gebunden sein.
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Die
medizinische Einrichtung kann eine amino-funktionalisierte Schicht
aufweisen.
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Je
nach Anwendungsfall kann auch eine carboxyl-funktionalisierte Schicht
von Vorteil sein. Beide Schichten führen zu einer stabilen
Bindung des CNP oder einer Microproteinkombination aus CNP an den Grundkörper.
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Weiter
von Vorteil ist, wenn die medizinische Einrichtung ein Pharmazeutikum
aufweist. Dieses kann dann kontinuierlich an die Umgebung abgegeben
werden.
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Von
Vorteil ist auch, wenn die medizinische Einrichtung eine biolösliche
Deckschicht aufweist. Diese schützt die medizinische Einrichtung,
löst sich aber nach der Implantation auf.
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Vorteilhafterweise
ist das CNP oder einer Microproteinkombination aus CNP gleichmäßig
auf der Oberfläche der medizinischen Einrichtung verteilt. Die
gleichmäßige Verteilung der Oligonukleotide, CNP,
Microbodys, Peptide oder Proteine über die Gesamtoberfläche
des PTCA-Katheters oder Stents bewirkt die gleichmäßige
und kontrollierte Abgabe an die Zellen, neben Endothelzellen auch
an glatte Muskelzellen. Es findet somit eine rasche Besiedlung des Gefäßes
mit Zellen statt, wobei gleichzeitig einer Proliferation entgegengewirkt
wird, was eine Verhinderung der Restenose mit sich bringt und das
Risiko von Thrombosen, insbesondere nach einer kurzen Heilungszeit
stark vermindert. Tatsächlich findet das Andocken der Endothelzellen
innerhalb weniger Stunden statt, wie Versuche gezeigt haben. Ebenfalls haben
Versuche gezeigt, dass das CNP oder eine Microproteinkombination
aus CNP zusätzlich einer Proliferation des geschädigten
Gefäßes entgegenwirkt.
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Von
Vorteil ist, wenn die medizinische Einrichtung molekular geprägte
Polymere aufweist. Das heißt, die medizinische Einrichtung
weist eine Schicht auf, die eine spezifische Bindungsaffinität
für CD-34-positve Zellen aufweist und molekular geprägte
Polymere enthält. Diese Polymere können in Form
einer Beschichtung vorliegen, aber auch in Form von Nanopartikeln,
die allein oder zusätzlich auf die Implantate aufgebracht
werden.
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Mit
der Technologie des molekularen Prägens können
synthetische Materialien für die molekulare Erkennung erzeugt
werden, die in ihrer Affinität mit biologischen Systemen
vergleichbar sind. Molekulares Prägen (molecular imprinting)
ist eine Templat-Polymerisation, die künstliche molekulare
Erkennungsstellen kreiert. Dazu werden die Zielmoleküle mit
funktionellen Monomeren und Vernetzern gemischt und anschließend
einer radikalischen Polymerisation unterworfen, die ein hoch vernetztes
Polymer ausbildet. Die Zielmoleküle wirken dabei als Template – die
Polymerisation findet um sie herum statt. Werden die Templatemoleküle
durch Extraktion entfernt, verbleiben im Polymernetzwerk Hohlräume, welche
die räumliche Anordnung funktioneller Gruppen abbilden.
Durch dieses Einfrieren der Struktur entstehen spezifische Erkennungsstellen
im Polymermaterial. Als Zielmoleküle dienen dabei die jeweils
interessierenden Zielstrukturen, im vorliegenden Fall die Zielstrukturen
der CD-34-positiven Zellen bzw. Endothelprogenitorzellen. Deren
so verbessertes Anlagern führt zu einer Proliferationshemmung.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung
von medizinischen Einrichtungen, wobei die Beschichtung durch Tauch-, Plasma-,
3d-Tröpfchen- oder Sprüh- oder CVD-Verfahren auf
das Implantat aufgebracht wird.
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Ein
weiterer Aspekt betrifft einen Katheter zum direkten Auftragen des
CNP oder einer Microproteinkombination aus CNP auf eine Gefäßwand, wobei
der Katheter einen microporösen Ballon aufweist, der mit
einer Lösung, die das CNP oder eine Microproteinkombination
aus CNP enthält, gefüllt ist.
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Ein
letzter Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren, bei dem das
CNP oder eine Microproteinkombination aus CNP direkt an eine Gefäßwand
appliziert werden.
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Im
Folgenden wird ein Ausführungsbeispiel des Verfahrens beschrieben:
Unter
Bereitstellung eines Stentgrundkörpers gemäß der
vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines nicht derivatisierten
und/oder funktionalisierten Stents zu verstehen. Solche Stentgrundkörper
bestehen aus den voranstehenden Stentmaterialien und besitzen eine
Geometrie, die im Stand der Technik allgemein bekannt ist.
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Das
CNP oder die Microproteinkombination aus CNP ist eine Lösung,
Suspension oder Emulsion des CNP oder der Microproteinkombination
aus CNP in einer Puffer-Lösung, die aminosäurefrei
ist. Als Puffer kommen Phosphat-Puffer, PBS-Puffer (phosphate buffered
saline), MES-Puffer (2-Morpholinoethanesulfonic acid), Borat-Puffer
etc. in Frage. Bevorzugt ist der PBS-Puffer. Es können
aber auch andere Puffer Anwendung finden.
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Der
oder die funktionalisierten Stents werden ganz oder teilweise mit
der Lösung, Suspension oder Emulsion des CNP oder der Microproteinkombination aus
CNP in dem Puffer in Kontakt gebracht und gegebenenfalls hiermit
gespült. Es kann auch eine Polymerbeschichtung auf den
Stent aufgebracht werden und die CNP oder Microproteinkombination
aus CNP mit schon verankerten Aminogruppen ans Polymer gebunden
werden oder es wird ein Polymer aufgebracht. An dieses Polymer werden
Aminogruppen oder Carboxylgruppen angebracht und das CNP oder die
Microproteinkombination aus CNP an diese gekoppelt.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt
keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
-
Zitierte Patentliteratur
-
- - US 5891108
A [0013]
- - EP 1127582 A [0013]
- - WO 95/03036 A [0013]
- - DE 10244847 A1 [0013]
- - WO 2004/05513 A [0018]
- - WO 2004/055153 A [0034]
-
Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - J. Whöne
et al., European Heart Journal 2001, 11, 1808–1816 [0010]
- - F. Liestro, A. Colombo, „Late Acute Thrombosis after
Paclitaxel Elluting Stent Implantation, Heart 2001, 86, 262–264 [0015]
- - E. Mc Fadden et al., Lancet 2004, 364, 1519–1521 [0015]
- - Krause et al., FEBS 2007, 274, 86–95 [0019]