CN112957519A - 用于制备促进创口愈合的水凝胶的组合物、水凝胶及其制备方法 - Google Patents

用于制备促进创口愈合的水凝胶的组合物、水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种促进创口愈合的水凝胶的组合物、水凝胶及其制备方法。所述水凝胶包括以下组分或者由包括以下组分的原料制备而成：(a)半合成高分子凝胶基质与天然高分子凝胶基质组成的复合凝胶基质；(b)铋盐；(c)小分子保湿剂；(d)氯化钠；和(e)水。本发明制备的促进创口愈合的水凝胶安全无刺激，具有良好的生物相容性，用于伤口处理，良好的吸水性使其能够充分地吸收伤口的渗出液，维持创面生理性湿润，而且具有很好的止血收敛、防黏连、促进创口愈合和上皮细胞的生长的作用。

Description

用于制备促进创口愈合的水凝胶的组合物、水凝胶及其制备 方法
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，具体地说，本发明涉及一种用于制备促进创口愈合的水凝胶的组合物、水凝胶及其制备方法。
背景技术
医用敷料是一类用于覆盖创口、创面或其他损害的医用材料，可使创口、创面免遭细菌感染及其它外来因素的影响，起到保护创口、创面的作用。传统的医用敷料主要是利用垫料、纱布或类似覆盖物对创口、创面进行保护，虽然有一定的保护作用，但存在通透性太高，容易导致创口干燥，且易于粘着创面，造成二次损伤，病菌容易通过、交叉感染的机会较高，更换频繁等缺点，难以满足慢性和复杂伤口的治疗需求。
为了提供良好的伤口愈合环境、减少疤痕、增加使用者的舒适度，新型医用敷料近年来逐渐取代了传统敷料。新型医用敷料结合了生理、病理、护理和营养等学科的综合知识，同时把临床的实际需求应用到敷料的材质选择和形态设计中，可以加速创面修复，减少伤口感染、提高治愈率、缩短病程、减轻患者痛苦。新型医用敷料按材质，可分为薄膜类敷料、泡沫类敷料、水胶体类敷料、水凝胶类敷料等。
薄膜类敷料主要由聚氨酯类材料和脱敏医用粘胶组成，其优点是透明，便于观察伤口，能阻隔环境微生物入侵创面，有保湿性，不会粘着创面；缺点是吸收渗液能力欠佳，创面周围皮肤浸渍机会大。泡沫类敷料外层为疏水材料，内层为亲水材料，目前使用最多的材料是聚氨酯泡沫和聚乙烯醇泡沫。这类敷料具有多孔性，可塑性强、轻便，富有弹性，对渗出液的吸收力强，对氧气及二氧化碳几乎完全通透。缺点是由于太强的吸收性能，对于低度渗出创面可能会影响到自身清创过程；因不透明，不方便观察创面。水胶体类敷料的主要成分是一种亲水能力非常强的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)与低过敏性医用粘胶，加上弹性体、增塑剂等共同构成敷料主体。这种敷料与创面渗出液接触后，能吸收渗出物，并形成一种凝胶，避免敷料与创面粘着；同时，表面的半透膜结构可以允许氧气和水蒸气进行交换，但又对外界病菌和灰尘具有阻隔性。缺点是吸收能力不是很强，对于高渗出性创面，常需要使用其他辅助敷料来加强吸收性能，产品成本也较高。水凝胶类敷料是以水为分散介质、具有三维网状交联结构的凝胶状湿性敷料。水凝胶表面光滑，生物相容性好，吸水能力适中，更换时不会黏连，与组织接触时可发生反复水合作用，把组织中的水分吸收到敷料中，可连续吸收创面的渗出物，发挥自体清创作用。水凝胶敷料能与不平整的创面紧密黏合，减少细菌滋生，防止创面感染。然而现有的水凝胶敷料，存在成本较高、工艺复杂等问题。另外，现有的水凝胶敷料在止血、收敛、促进伤口愈合等方面还不够理想。
因此，研制出一种具有良好生物相容性，吸水能力适中，保湿、防黏连、止血、收敛能力较强，能促进伤口愈合和杀菌抑菌的水凝胶敷料是医用敷料领域的迫切需求。
发明内容
鉴于目前用于创口、创面的医用敷料还存在上述缺陷，本发明提供一种促进创口愈合的水凝胶及其制备方法，该方法制备的水凝胶剂具有良好的安全性和稳定性，且保湿型、防组织黏连性、收敛性、抗菌性很强，能够有效促进伤口愈合。
首先，本发明提供了一种用于制备促进创口愈合的水凝胶的组合物，其包括半合成高分子凝胶基质、天然高分子凝胶基质、铋盐、小分子保湿剂、氯化钠、水。
根据本发明的一些实施方式，所述的半合成高分子凝胶基质选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。根据本发明的一些实施方式，所述的天然高分子凝胶基质选自明胶、结冷胶、琼脂糖中的一种或几种。根据本发明的一些实施方式，所述的铋盐选自次没食子酸铋、次硝酸铋、次碳酸铋、铝酸铋中的一种或多种。根据本发明的一些实施方式，所述的小分子保湿剂选自甘油、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇中的一种或多种。
根据本发明的一些实施方式，基于所述组合物的总质量，所述的半合成高分子凝胶基质的质量含量为0.1％～10％，优选为1％～5％，例如1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.5％、5.0％、6.0％或7.0％。根据本发明的一些实施方式，基于所述组合物的总质量，所述的天然高分子凝胶基质的质量含量为0.01％～5％，优选为0.05％～2％，例如0.01％、0.02％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.5％、0.75％、1.0％或1.5％等。根据本发明的一些实施方式，基于所述组合物的总质量，所述的铋盐的质量含量为0.1％～10％，优选为0.5％～3％，例如0.2％、0.5％、1.0％、1.5％等。根据本发明的一些实施方式，基于所述组合物的总质量，小分子保湿剂的质量含量为0.1％～20％，优选为1％～10％。根据本发明的一些实施方式，基于所述组合物的总质量，氯化钠的质量含量为0.9％。
根据本发明的一些实施方式，所述的半合成高分子凝胶基质与所述的天然高分子凝胶基质的质量比为200:1-1:1，优选100:1-2:1。
本发明提供的一种促进创口愈合的水凝胶包括以下组分或者或者由包括以下组分的原料制备而成：
(a)半合成高分子凝胶基质与天然高分子凝胶基质组成的复合凝胶基质；
(b)铋盐；
(c)小分子保湿剂；
(d)氯化钠；和
(e)水。
根据本发明的一些实施方式，所述的半合成高分子凝胶基质选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种。根据本发明的一些实施方式，所述的天然高分子凝胶基质选自明胶、结冷胶、琼脂糖中的一种或几种。
根据本发明的一些实施方式，所述的半合成高分子凝胶基质在水凝胶中的质量浓度为0.1％～10％，优选为1％～5％，例如1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.5％、5.0％、6.0％或7.0％。根据本发明的一些实施方式，所述的天然高分子凝胶基质在水凝胶中的质量浓度为0.01％～5％，优选为0.05％～2％，例如0.01％、0.02％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.5％、0.75％、1.0％或1.5％等。
根据本发明的一些实施方式，所述的半合成高分子凝胶基质与所述的天然高分子凝胶基质在水凝胶中的质量比为200:1-1:1，优选100:1-2:1。
根据本发明的一些实施方式，所述的铋盐选自次没食子酸铋、次硝酸铋、次碳酸铋、铝酸铋中的一种或多种。根据本发明的一些实施方式，所述的铋盐在水凝胶中的质量浓度为0.1％～10％，优选为0.5％～3％，例如0.2％、0.5％、1.0％、1.5％等。
根据本发明的一些实施方式，所述的小分子保湿剂选自甘油、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇中的一种或多种。根据本发明的一些实施方式，小分子保湿剂在水凝胶中的质量浓度为0.1％～20％，优选为1％～10％。
根据本发明的一些实施方式，氯化钠在水凝胶中的质量浓度为0.9％。
本发明还提供了一种如上所述的促进创口愈合的水凝胶的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将复合凝胶基质分散于水中，进行搅拌均质，得到溶液1；
(2)将溶液1与小分子保湿剂、铋盐和氯化钠进行混合，得到混合物1；
(3)将混合物1进行灌装和热压灭菌。
根据本发明的一些实施方式，在所述步骤(1)中，搅拌均质的温度为20～80℃。根据本发明的一些实施方式，在所述步骤(1)中，搅拌均质的搅拌速率为10rpm～100rpm，搅拌均质的均质转速为1000rpm～20000rpm。根据本发明的一些实施方式，在所述步骤(1)中，搅拌均质的时间为3分钟～60分钟。
根据本发明的一些实施方式，在所述步骤(2)中，搅拌温度为
20℃～60℃。根据本发明的一些实施方式，在所述步骤(2)中，搅拌速率为10rpm～100rpm。根据本发明的一些实施方式，在所述步骤(2)中，搅拌时间为3分钟～120分钟。
根据本发明的一些实施方式，在所述步骤(3)中，热压灭菌的温度为100℃～121℃。根据本发明的一些实施方式，在所述步骤(3)中，热压灭菌的时间为10分钟～60分钟。
根据本发明的一些实施方式，在所述步骤(3)中，将混合物1灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，热压灭菌，制备得到促进创口愈合的水凝胶。
进一步地，步骤(1)中复合凝胶基质是采用如下步骤制备：
将半合成高分子凝胶基质、天然高分子凝胶基质和去离子水优选蒸馏水加入真空均质乳化机，静置10分钟-60分钟，例如30分钟，并将主锅温度调节为20℃～80℃，以10rpm～100rpm的搅拌转速、1000rpm～20000rpm的均质转速搅拌均质3分钟～60分钟。
优选地，步骤(1)采用如下步骤实现：
将半合成高分子凝胶基质、天然高分子凝胶基质和蒸馏水去离子水优选蒸馏水加入真空均质乳化机，10分钟-60分钟，例如30分钟，并将主锅温度调节为50℃～70℃，以40rpm～60rpm的搅拌转速、3000rpm～5000rpm的均质转速搅拌均质10～20分钟。
优选地，步骤(2)是采用如下步骤实现：
向溶液1加入小分子保湿剂，并将主锅温度调节为20℃～60℃，再加入铋盐与氯化钠，以10rpm～100rpm的搅拌转速搅拌3分钟～120分钟。
优选地，步骤(2)采用如下步骤实现：
向溶液1加入小分子保湿剂，并将主锅温度调节为40℃～50℃，再加入铋盐与氯化钠，以30rpm～50rpm的搅拌转速搅拌15分钟～30分钟。
优选地，步骤(3)采用如下步骤实现：
将混合物1灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，再转移到热压灭菌柜，灭菌温度为100℃～121℃，灭菌时间为10分钟～60分钟。
优选地，步骤(3)采用如下步骤实现：
将混合物1灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，再转移到热压灭菌柜，灭菌温度为100℃～115℃，灭菌时间为30分钟～60分钟。
本发明中，半合成高分子凝胶基质是形成水凝胶的复合基质之一，能够增强复合凝胶基质的稳定性、内聚性、持水性、皮肤黏附性等。所选的半合成高分子凝胶基质具有很好的亲水性，能够保持伤口长时间湿润，避免伤口的脱水干燥；同时能吸收伤口的渗出液，且使凝胶基质不与伤口黏连，保证换药时不会破坏新生的肉芽或上皮组织。
明胶是从动物皮肤、骨、肌膜等结缔组织中的胶原部分降解而成的一种大分子亲水胶体。明胶是一种天然的高分子材料，其结构与生物体组织结构相似，因此具有良好的生物相容性。明胶分子链上含有大量的氨基、羟基、羧基等官能团，分子链中及分子链间存在大量氢键，正是这样的结构，使它具有许多优良的物理、化学性能，如溶胶与凝胶的可逆转变等特性。明胶凝胶中的类三螺旋结构主要靠分子内氢键和氢键水合维系，脯氨酸的-NH、羟脯氨酸的-OH与其它氨基酸侧链基团及水分子均可形成氢键，利于类三螺旋结构的稳定。未加修饰的明胶基水凝胶的力学强度低，所以在应用方面明胶需与其它高分子材料共混或交联以提高其机械性能。
结冷胶是由假单胞杆菌伊乐藻属(Pseudomonas eloden)在中性条件下，以葡萄糖为碳源，硝酸铵为氮源及一些无机盐所组成的培养基中，经有氧发酵而产生的细胞胞外多糖胶质。结冷胶能形成热可逆型凝胶，凝胶的强度、形成温度及融化温度都与盐离子浓度和种类密切相关。凝胶有良好的稳定性，耐酸，耐高温，热可逆，还能抵抗微生物及酶的作用。
琼脂糖是琼脂中不带电荷的中性组成成份，从石花菜及其它红藻类植物提取得到。琼脂糖在水中一般加热到90℃以上溶解，温度下降到35-40℃时形成良好的半固体状的凝胶。琼脂糖具有亲水性，并几乎完全不存在带电基团，对敏感的生物大分子极少引起变性和吸附，是理想的惰性载体。
以次没食子酸铋为代表的铋盐在炎症表面能使蛋白质结成一层保护膜，可以减轻外界刺激对神经末梢的作用，并消除痛觉反射及局部血管的扩张反应；同时其具有较强的收敛性，使受伤局部的微血管收缩，并降低血管的通透性，产生一定的止血作用和减少炎性渗出的作用。铋盐还具有防腐作用，对细菌、病毒乃至锥虫及螺旋体等有很好的抑制与杀灭活作用。
本发明技术方案突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：
(1)本发明制备的促进创口愈合的水凝胶剂，选用半合成高分子材料与天然高分子材料复配作为水凝胶基质，具有良好的稳定性、保水性和皮肤黏附性，且能够耐受高压湿热灭菌。
(2)采用物理交联方式形成凝胶，避免了化学交联所引入化学试剂的毒性及辐照交联工艺稳定性差、不利于产品质量控制的问题；工艺简单，适用于工业化生产。
(3)本发明制备的促进创口愈合的水凝胶剂，适用于烧伤、烫伤、外伤及手术后创口、创面的保护和治疗，发挥保湿、防黏连、止血、收敛和抗菌作用，能有效促进伤口愈合。
具体实施方式
现结合下列实施例来进一步描述本发明，下列实施例旨在进一步举例说明本发明的制备方法，这些实施例不以任何方式限制本发明待批权利要求的范围。
实施例1：
一种50kg水凝胶，是由羧甲基纤维素钠2500g、结冷胶25g、次没食子酸铋1000g、甘油2000g、450g氯化钠和44025g蒸馏水组成。
本实施例的水凝胶是按照下述步骤制作而成：将羧甲基纤维素钠、结冷胶和蒸馏水加入真空均质乳化机，静置30分钟并将主锅温度调节为70℃，以60rpm的搅拌转速、3500rpm的均质转速搅拌均质15分钟。向上述溶液中加入甘油，并将主锅温度调节为50℃，再加入次没食子酸铋与氯化钠，以50rpm的搅拌转速搅拌20分钟。将上述混合物灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，再转移到热压灭菌柜，灭菌温度为115℃，灭菌时间为30分钟，制备得A1水凝胶。
实施例2：
一种50kg水凝胶，是由羧甲基纤维素钠2500g、结冷胶100g、次没食子酸铋1000g、甘油2000g、450g氯化钠和43950g蒸馏水组成。
本实施例的水凝胶是按照下述步骤制作而成：将羧甲基纤维素钠、结冷胶和蒸馏水加入真空均质乳化机，静置30分钟并将主锅温度调节为70℃，以60rpm的搅拌转速、3500rpm的均质转速搅拌均质15分钟。向上述溶液中加入甘油，并将主锅温度调节为50℃，再加入次没食子酸铋与氯化钠，以50rpm的搅拌转速搅拌20分钟。将上述混合物灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，再转移到热压灭菌柜，灭菌温度为115℃，灭菌时间为30分钟，制备得A2水凝胶。
实施例3：
一种50kg水凝胶，是由羧甲基纤维素钠2500g、结冷胶25g、次没食子酸铋250g、甘油2000g、450g氯化钠和44775g蒸馏水组成。
本实施例的水凝胶是按照下述步骤制作而成：将羧甲基纤维素钠、结冷胶和蒸馏水加入真空均质乳化机，静置30分钟并将主锅温度调节为70℃，以60rpm的搅拌转速、3500rpm的均质转速搅拌均质15分钟。向上述溶液中加入甘油，并将主锅温度调节为50℃，再加入次没食子酸铋与氯化钠，以50rpm的搅拌转速搅拌20分钟。将上述混合物灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，再转移到热压灭菌柜，灭菌温度为115℃，灭菌时间为30分钟，制备得A3水凝胶。
实施例4：
一种50kg水凝胶，是由羟丙基甲基纤维素1500g、明胶1000g、次硝酸铋500g、1,2-丙二醇2000g、450g氯化钠和44550g蒸馏水组成。
本实施例的水凝胶是按照下述步骤制作而成：将羟丙基甲基纤维素、明胶和蒸馏水加入真空均质乳化机，静置30分钟并将主锅温度调节为60℃，以50rpm的搅拌转速、4000rpm的均质转速搅拌均质10分钟。向上述溶液中加入1,2-丙二醇，并将主锅温度调节为45℃，再加入次硝酸铋与氯化钠，以30rpm的搅拌转速搅拌30分钟。将上述混合物灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，再转移到热压灭菌柜，灭菌温度为115℃，灭菌时间为30分钟，制备得A4水凝胶。
实施例5：
一种50kg水凝胶，是由羟乙基纤维素1000g、琼脂糖250g、次碳酸铋500g、1,3-丁二醇2000g、450g氯化钠和45800g蒸馏水组成。
本实施例的水凝胶是按照下述步骤制作而成：将羟乙基纤维素、琼脂糖和蒸馏水加入真空均质乳化机，静置30分钟并将主锅温度调节为65℃，以50rpm的搅拌转速、3000rpm的均质转速搅拌均质20分钟。向上述溶液中加入1,3-丁二醇，并将主锅温度调节为50℃，再加入次碳酸铋与氯化钠，以40rpm的搅拌转速搅拌25分钟。将上述混合物灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，再转移到热压灭菌柜，灭菌温度为115℃，灭菌时间为30分钟，制备得A5水凝胶。
实施例6：
一种50kg水凝胶，是由羧甲基纤维素钠1000g、明胶250g、次没食子酸铋500g、甘油2500g、450g氯化钠和45300g蒸馏水组成。
本实施例的水凝胶是按照下述步骤制作而成：将羧甲基纤维素钠、明胶和蒸馏水加入真空均质乳化机，静置30分钟并将主锅温度调节为70℃，以60rpm的搅拌转速、3500rpm的均质转速搅拌均质15分钟。向上述溶液中加入甘油，并将主锅温度调节为50℃，再加入次没食子酸铋与氯化钠，以50rpm的搅拌转速搅拌20分钟。将上述混合物灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，再转移到热压灭菌柜，灭菌温度为100℃，灭菌时间为60分钟，制备得A6水凝胶。
实施例7：
一种50kg水凝胶，是由羟丙基甲基纤维素1000g、琼脂糖250g、铝酸铋500g、1,2-丙二醇2500g、450g氯化钠和45300g蒸馏水组成。
本实施例的水凝胶是按照下述步骤制作而成：将羟丙基甲基纤维素、琼脂糖和蒸馏水加入真空均质乳化机，静置30分钟并将主锅温度调节为70℃，以60rpm的搅拌转速、3500rpm的均质转速搅拌均质15分钟。向上述溶液中加入1,2-丙二醇，并将主锅温度调节为50℃，再加入铝酸铋与氯化钠，以50rpm的搅拌转速搅拌20分钟。将上述混合物灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，再转移到热压灭菌柜，灭菌温度为100℃，灭菌时间为60分钟，制备得A7水凝胶。
对比例1
一种50kg水凝胶，是由羧甲基纤维素钠2500g、结冷胶25g、甘油2000g、450g氯化钠和45025g蒸馏水组成。
本实施例的水凝胶是按照下述步骤制作而成：将羧甲基纤维素钠、结冷胶和蒸馏水加入真空均质乳化机，静置30分钟并将主锅温度调节为70℃，以60rpm的搅拌转速、3500rpm的均质转速搅拌均质15分钟。向上述溶液中加入甘油和氯化钠，并将主锅温度调节为50℃，以50rpm的搅拌转速搅拌20分钟。将上述混合物灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，再转移到热压灭菌柜，灭菌温度为115℃，灭菌时间为30分钟，制备得D1水凝胶。
对比例2
一种50kg水凝胶，是由羧甲基纤维素钠2500g、次没食子酸铋1000g、甘油2000g、450g氯化钠和44050g蒸馏水组成。
本实施例的水凝胶是按照下述步骤制作而成：将羧甲基纤维素钠和蒸馏水加入真空均质乳化机，静置30分钟并将主锅温度调节为70℃，以60rpm的搅拌转速、3500rpm的均质转速搅拌均质15分钟。向上述溶液中加入甘油，并将主锅温度调节为50℃，再加入次没食子酸铋与氯化钠，并将主锅温度调节为50℃，以50rpm的搅拌转速搅拌20分钟。将上述混合物灌装至鲁尔锁紧头玻璃注射器中，再转移到热压灭菌柜，灭菌温度为115℃，灭菌时间为30分钟，制备得D2水凝胶。
Figure BDA0002918932190000101
Figure BDA0002918932190000111
测试例1：
(1)皮肤刺激性试验
健康新西兰兔72只，平均体重2.5±0.2kg，随机分成18组，每组4只，其中9组用于完整皮肤刺激性试验，另外9组用于破损皮肤刺激性试验。试验前24h将家兔背部两侧毛去掉，去毛面积各6cm×8cm，脱毛时避免损伤表皮。
完整皮肤试验：确定上述脱毛区域皮肤无异常情况后，每天左侧去毛区涂抹0.5ml生理盐水，右侧涂抹0.5ml A1-A7水凝胶，用纱布覆盖，再用胶布加以固定。持续6h后，除去覆盖物并用温水清洁给药部位，连续7d，在每次去除药物后1h以及再次贴敷前观察及记录红斑及水肿情况。末次贴敷后，在去除药物后1h、24h、48h和72h肉眼观察，按照表1记录出现红斑和水肿分值。
破损皮肤试验：确定上述脱毛区域皮肤无异常情况后，用温水洗净，碘伏消毒，用无菌针头在脱毛区皮肤上划“井”字形，均以损伤角质层、表皮出血丝为度。每天左侧去毛区涂抹0.5ml生理盐水，右侧涂抹0.5ml A1-A7水凝胶，用纱布覆盖，再用胶布加以固定。持续6h后，除去覆盖物并用温水清洁给药部位，连续7天，在每次去除药物后1h以及再次贴敷前观察及记录红斑及水肿情况。末次贴敷后，在去除药物后1h、24h、48h和72h肉眼观察，按照表1记录出现红斑和水肿分值。
以受试动物皮肤刺激反应积分的平均值进行综合评价，根据1h、24h、48h和72h各观察时点最高积分均值，按表2判定皮肤刺激强度。
刺激反应积分均值＝(受试物皮肤反应积分-生理盐水皮肤反应积分)÷动物数
表1皮肤刺激反应评分
Figure BDA0002918932190000112
Figure BDA0002918932190000121
表2皮肤刺激强度分级
Figure BDA0002918932190000122
表3水凝胶多次给药对家兔皮肤刺激性试验结果
Figure BDA0002918932190000123
Figure BDA0002918932190000131
(2)皮肤过敏性试验
选健康豚鼠110只，雌雄各半，体重240-280g。试验前24h先将豚鼠背部左右两侧去毛，去毛面积为3cm×4cm，24h后观察确定无损伤。将去毛后的豚鼠随机平均分为11组，每组10只。
试验过程：在第0、7、14天分3次对豚鼠进行致敏，在豚鼠左侧去毛区分别涂A1-A7、D1、D2水凝胶、生理盐水(阴性对照)、2,4-二硝基氟苯(阳性对照)各0.2ml，用纱布覆盖，再用胶布加以固定，持续6h。于第28d对豚鼠进行激发，在豚鼠右侧去毛区分别涂A1-A7、D1、D2水凝胶、生理盐水(阴性对照)、0.1％的2,4-二硝基氟苯(阳性对照)各0.2ml，用纱布覆盖，再用胶布加以固定，持续6h后去除受试物，即刻观察，然后于24、48、72h再次观察皮肤过敏反应情况，按表4进行评分，评定致敏等级。
表4皮肤致敏反应评分标准
Figure BDA0002918932190000132
Figure BDA0002918932190000133
表5皮肤致敏反应试验分级标准
Figure BDA0002918932190000141
表6水凝胶致敏试验结果
Figure BDA0002918932190000142
从上述皮肤刺激性和皮肤过敏性试验可以看出，本发明的凝胶剂对伤口皮肤安全无刺激性和无致敏性，具有良好的生物相容性。
测试例2：
本测试例用于测试本发明的凝胶剂A1-A7、D1、D2的保湿性能。
保湿性能测试方法：取A1-A7、D1、D2水凝胶置于培养皿内，准确称量凝胶质量m0，然后将培养皿移入恒温恒湿箱内(温度37±2℃，相对湿度60±5％)，12h后称量凝胶质量m1，保湿性＝(m0-m1)/m0×100％。测试结果如表7所示。
表7水凝胶的保湿性
Figure BDA0002918932190000151
测试例3：
本测试例用于说明本发明的凝胶剂的抗黏连性。
精确称取1.0g牛血清白蛋白(BSA)，充分溶于100mL磷酸盐缓冲液(PBS)中，形成溶液A；精确称取3.0g纤维蛋白原，使其充分溶于溶液A中，形成溶液B；将凝血酶溶解于适量0.9％氯化钠溶液中，使其浓度约为300U/mL，形成溶液C；将六孔细胞培养板中每孔先加10mL溶液B，再加入1mL溶液C，迅速搅拌均匀。然后将培养板盖紧，置于37℃下培养24h，取出后室温冷却1h，使形成纤维蛋白凝块。
将医用纱布裁剪成适宜宽度，分别称取A1-A7、D1、D2水凝胶1.0g涂抹到纱布上，将纤维蛋白凝块完整取出并置于涂抹了水凝胶的两片纱布之间，施加一定负载并转移到37℃烘箱内干燥3～4h，以纱布外表面干燥为宜。
将干燥好的水凝胶敷料与纤维蛋白凝块组合体安装于拉伸试验机的夹具上，以100mm/min的速率拉伸，直至水凝胶完全与纤维蛋白凝块剥离。
表8剥离力测定结果
Figure BDA0002918932190000152
测试例4：
本测试例用于说明本发明的凝胶剂对伤口愈合的影响。
选取SD大鼠(120～150g)90只，分成9组。具体试验
方法为：在SD大鼠背部脊柱两侧旁1cm，各标记一个直径为1cm的圆形切口线，经碘伏消毒皮肤后，用剪刀延标记线剪除全层皮肤至深筋膜，形成两个圆形创伤面。左侧分别施用A1-A7、D1、D2水凝胶(各0.2g)，右侧仅纱布覆盖包扎。每组各十只，连续观察14天，每隔1天记录创伤面积。结果如表8所示。
表9水凝胶对伤口愈合的影响
Figure BDA0002918932190000161
应当注意的是，以上所述的实施例仅用于解释本发明，并不构成对本发明的任何限制。通过参照典型实施例对本发明进行了描述，但应当理解为其中所用的词语为描述性和解释性词汇，而不是限定性词汇。可以按规定在本发明权利要求的范围内对本发明作出修改，以及在不背离本发明的范围和精神内对本发明进行修订。尽管其中描述的本发明涉及特定的方法、材料和实施例，但是并不意味着本发明限于其中公开的特定例，相反，本发明可扩展至其他所有具有相同功能的方法和应用。

Claims (10)

1.一种用于制备促进创口愈合的水凝胶的组合物，其包括半合成高分子凝胶基质、天然高分子凝胶基质、铋盐、小分子保湿剂、氯化钠和水。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的半合成高分子凝胶基质选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种；所述的天然高分子凝胶基质选自明胶、结冷胶、琼脂糖中的一种或几种；所述的铋盐选自次没食子酸铋、次硝酸铋、次碳酸铋、铝酸铋中的一种或多种；所述的小分子保湿剂选自甘油、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，基于所述组合物的总质量，所述的半合成高分子凝胶基质的质量含量为0.1％～10％，优选为1％～5％；所述的天然高分子凝胶基质的质量含量为0.01％～5％，优选为0.05％～2％；所述的铋盐的质量含量为0.1％～10％，优选为0.5％～3％；小分子保湿剂的质量含量为0.1％～20％，优选为1％～10％。
4.一种促进创口愈合的水凝胶，其包括以下组分或者由包括以下组分的原料制备而成：
(a)半合成高分子凝胶基质与天然高分子凝胶基质组成的复合凝胶基质；
(b)铋盐；
(c)小分子保湿剂；
(d)氯化钠；和
(e)水。
5.根据权利要求4所述的水凝胶，其特征在于，所述的半合成高分子凝胶基质选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或几种，所述的天然高分子凝胶基质选自明胶、结冷胶、琼脂糖中的一种或几种，优选地，所述的半合成高分子凝胶基质在水凝胶中的质量浓度为0.1％～10％，所述的天然高分子凝胶基质在水凝胶中的质量浓度为0.01％～5％。
6.根据权利要求4所述的水凝胶，其特征在于，所述的半合成高分子凝胶基质与所述的天然高分子凝胶基质在水凝胶中的质量比为200:1～1:1。
7.根据权利要求,4所述的水凝胶，其特征在于，所述的铋盐选自次没食子酸铋、次硝酸铋、次碳酸铋和铝酸铋中的一种或多种，优选地，所述的铋盐在水凝胶中的质量浓度为0.1％～10％。
8.根据权利要求4所述的水凝胶，其特征在于，所述的小分子保湿剂选自甘油、1,2-丙二醇、1,3-丁二醇中的一种或多种，优选地，小分子保湿剂在水凝胶中的质量浓度为0.1％～20％。
9.如权利要求4-8任一项所述的促进创口愈合的水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将复合凝胶基质分散于水中，进行搅拌均质，得到溶液1；
(2)将溶液1与小分子保湿剂、铋盐和氯化钠进行混合，得到混合物1；
(3)将混合物1进行灌装和热压灭菌。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，搅拌均质的温度为20～80℃；搅拌均质的搅拌速率为10～100rpm；搅拌均质的均质转速为1000～20000rpm，搅拌均质的时间为3～60分钟；
在所述步骤(2)中，搅拌温度为20℃～60℃；搅拌速率为10rpm～100rpm；搅拌时间为3～120分钟；
在所述步骤(3)中，热压灭菌的温度为100℃～121℃，热压灭菌的时间为10分钟～60分钟。
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