DE102015213855A1

DE102015213855A1 - Implantat mit einer bioaktiven Beschichtung und Verfahren zur Herstellung desselben

Info

Publication number: DE102015213855A1
Application number: DE102015213855.0A
Authority: DE
Inventors: Régis Cartier; Henrich Mannel; Norbert Baranowski
Original assignee: Biomet Deutschland GmbH
Current assignee: Biomet Deutschland GmbH
Priority date: 2015-07-22
Filing date: 2015-07-22
Publication date: 2017-01-26
Also published as: CA2992806A1; WO2017012901A1; CN107835698A; AU2016296181B2; US10279082B2; AU2016296181A1; US20180207320A1; EP3325032A1; EP3325032B1

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Implantat, das eine Oberfläche hat, die eine Beschichtung auf wenigstens einem Teil der Oberfläche des Implantats umfasst, wobei die Beschichtung wenigstens zwei Beschichtungsschichten von bioaktiven Verbindungen aneinander angrenzend, umfasst, das aus einem Verfahren erhältlich ist, das die folgenden Schritte umfasst: Bereitstellen eines Implantats mit einer Oberfläche, Bereitstellen einer ersten Suspension, die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung in einem ersten Lösungsmittel umfasst, wobei die erste bioaktive Verbindung in dem ersten Lösungsmittel nicht löslich oder teilweise löslich ist, Auftragen der ersten Suspension, die die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung umfasst, auf wenigstens einen Teil der Implantatoberfläche, was eine erste Beschichtungsschicht bildet; Trocknen der ersten Beschichtungsschicht; Bereitstellen einer zweiten Lösung, die wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung in einem zweiten Lösungsmittel umfasst, wobei die zweite bioaktive Verbindung in dem zweiten Lösungsmittel löslich oder leicht löslich ist; Auftragen der zweiten Lösung, die die wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung umfasst, auf die erste Beschichtungsschicht, was eine zweite Beschichtungsschicht bildet, und Trocknen der zweiten Beschichtungsschicht.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Implantat, das eine Oberfläche hat, die eine bioaktive Beschichtung umfasst gemäß Anspruch 1, und auf ein Verfahren zur Herstellung des Implantats gemäß Anspruch 15,
Beschreibung
Implantate, zum Beispiel orthopädische Implantate, werden verwendet, um Knochen zu ersetzen oder zu reparieren, zum Beispiel Gelenke (z. B. Knie, Hüfte und Ellenbogen). Implantate können auch zur Stabilisierung des Skeletts eingesetzt werden, wo es durch Verletzung, zum Beispiel Brüche, destabilisiert worden ist, oder um Ausrichtungen zu korrigieren. Diese Implantate werden herkömmlicherweise aus Kunststoffen, Polymeren, Keramik, Stahl, Edelstahl, Metall und Legierungen hergestellt.
Ein Problem bei der klinischen Anwendung von Implantaten ist die mechanische Verankerung des Implantats im menschlichen Körper. Um die Verankerung einer Prothese im Knochen zu fördern, sind bioaktive Beschichtungen, zum Beispiel knochenartige Beschichtungen oder Peptidbeschichtungen, zum Beispiel RGD-Beschichtungen, bekannt, welche das Einwachsen der Prothese oder des Implantats in den Knochen fördern.
Allerdings bleiben Infektionen von Knochen und Geweben, die durch Implantate verursacht werden, ein weiteres Haupthindernis. Die Oberflächen von Implantaten stellen eine Plattform für Bakterien zum Anheften und Wachsen bereit. Infolge der raschen Wachstumsgeschwindigkeit von Bakterien sind sie in der Lage, Infektionen innerhalb von Tagen nach dem chirurgischen Eingriff zu entwickeln, welche einen Verlust an Implantatfixierung, lokale Gewebeentzündung und lokale Gewebenekrose und Sepsis verursachen.
Ein Ansatz, Infektionen zu bekämpfen, ist die lokale Verwendung von Antibiotika. Dies kann zum Beispiel durch Verwendung lokaler Antibiotikaträger, zum Beispiel Knochenzement, Perlen, Kollagenvliesen, auf welchen Antibiotika aufgetragen werden, erfolgen. Die genannte lokale Therapie versagt allerdings in einer signifikanten Anzahl, was oft letztendlich zu der Notwendigkeit einer Amputation führt.
Die gängigsten Organismen, welche die infektiösen Komplikationen verursachen, sind Staphylococcus epidermis, Staphylococcus aureus und verschiedene Pseudomonas sp., wohingegen im Fall orthopädischer Verfahren Staphylococcus epidermis und Staphylococcus aureus fast 70 bis 80% aller infektiösen Organismen ausmachen.
Ein weiterer Ansatz zur Verhinderung bakterieller Infektionen, welche durch orthopädische Verfahren verursacht werden, ist die Verwendung von Implantaten, welche mit antimikrobiellen Mittel beschichtet oder oberflächenbehandelt sind, um eine bakterielle Anheftung zu inhibieren und/oder bakterielles Wachstum zu inhibieren.
In der Vergangenheit wurden Technologien entwickelt, welche Beschichtungsträgermatrices verwenden, in die ein antimikrobielles Mittel, zum Beispiel Antibiotika, Antiseptika oder Silberionen, eingebettet sind, und die anschließend nach Implantation an die Implantatoberfläche abgegeben werden. Eine derartige Trägermatrix umfasst zum Beispiel Polymer oder Polymerschichten, die aus einem nicht-absorbierbaren Polymer und/oder bioabsorbierbaren Polymer bestehen. Diese Polymere können aus einer Gruppe von Polylactiden, Polyacrylaten, Polysiloxanen, Polyurethanen, Chitosan, Dextrin, Cyclodextrin, Polyacrylamid, Polystyrolen, Polyvinylpyrrolidon, Glycosaminglycanen, Polyethylenglycol und anderen ausgewählt werden.
Es ist auch bekannt, ein Calciumphosphat-beschichtetes Metallimplantat als ein Depot für das bioaktive Mittel zu verwenden ( WO 03/035123 ). Hier wird das Implantat zuerst mit einer Schicht oder mehreren Schichten von Calciumphosphatmineralien, zum Beispiel Hydroxyapatit, beschichtet. Das bioaktive Mittel wird nur unmittelbar vor Implantation auf das Implantat aufgetragen.
EP 1 683 531 B1 offenbart eine Antibiotikumbeschichtung eines Implantats, die aus einer Matrix besteht, die aus Fettsäure oder Fettsäureestern, zum Beispiel Palmitat, Cetylpalmitat, Glycerinstearat und andere, hergestellt ist. Das Antibiotikum ist in der Matrix suspendiert.
Ein weiterer Ansatz zur Bereitstellung eines Implantats, das stabil mit einem bioaktiven Mittel beschichtet ist, ist der Zusatz von Fasern zu der Beschichtung zur Bereitstellung einer Faserverstärkung. Solche Fasern können eine Länge von bis zu 5 μm haben.
Die Ansätze zur Bereitstellung beschichteter Implantate, die bisher bekannt waren, haben aus einem Grund oder aus mehreren Gründen verschiedene Nachteile. Wenn zum Beispiel eine Beschichtung, welche ein antimikrobielles Mittel eingebettet in ein Polymer umfasst, verwendet wird, ist die Menge an antimikrobiellem Mittel, die an das Gewebe nach Implantation freigesetzt wird, begrenzt, und somit kann keine wirksame Prävention einer bakteriellen Infektion garantiert werden. Darüber hinaus kann eine Charge der Polymeren, wie sie in der Vergangenheit angewendet wurden, abgebaut werden und Monomere freisetzen, die andere Gesundheitskomplikationen verursachen können. Darüber hinaus sollte die Verwendung von Trägern vermieden werden, da die Übertragung von Scherkräften über eine Zwischenschicht erfolgt, was die Primärstabilität verringert. Auch fügt die Auftragung einer antimikrobiellen Beschichtung durch den Hersteller extrem hohe Kosten zu dem Implantat hinzu. Als Resultat sind nur wenige vorbeschichtete Vorrichtungen im Handel erhältlich. Ein weiteres Problem ist die Stabilität einer Beschichtung, was die Gebrauchsdauer des beschichteten Implantats enorm verringern kann.
Dem entsprechend besteht noch ein Bedarf für die Bereitstellung von Implantaten mit einer antimikrobiellen Beschichtung zur Behandlung und Prävention bakterieller Infektionen, die mit vernünftigen Kosten hergestellt werden können und die auch durch eine vernünftige Gebrauchsdauer gekennzeichnet sind. Es besteht auch ein Bedarf für ein Implantat, das die Knochenheilung nicht behindert und keine negative Wirkung auf die Implantat-Knochen-Grenzfläche hat.
Diese Aufgabe wird durch ein Implantat, das eine Oberfläche hat, die eine Beschichtung umfasst, gemäß Anspruch 1 und ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Implantates gemäß Anspruch 15 gelöst.
Dementsprechend wird ein Implantat bereitgestellt, das eine Oberfläche hat, wobei das Implantat eine Beschichtung auf wenigstens einem Teil der Oberfläche des Implantates umfasst, wobei die Beschichtung wenigstens zwei Beschichtungsschichten von bioaktiven Verbindungen aneinander angrenzend umfasst.
Gemäß der Erfindung ist das vorliegende Implantat in einem Verfahren erhältlich, das die folgenden Schritte umfasst:

– Bereitstellen eines Implantats mit einer Oberfläche,
– Bereitstellen einer ersten Suspension, die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung in einem ersten Lösungsmittel umfasst, wobei die erste bioaktive Verbindung in dem ersten Lösungsmittel nicht löslich oder teilweise löslich ist,
– Auftragen der ersten Suspension, die die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung umfasst, auf wenigstens einen Teil der Implantatoberfläche, was eine erste Beschichtungsschicht bildet;
– Trocknen der ersten Beschichtungsschicht;
– Bereitstellen einer zweiten Lösung, die wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung in einem zweiten Lösungsmittel umfasst, wobei die zweite bioaktive Verbindung in dem zweiten Lösungsmittel löslich oder leicht löslich ist;
– Auftragen der zweiten Lösung, die die wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung umfasst, auf die erste Beschichtungsschicht, das eine zweite Beschichtungsschicht bildet, und
– Trocknen der zweiten Beschichtungsschicht.

Dementsprechend werden die wenigstens zwei Schichten von bioaktiven Verbindungen in einem sich wiederholenden Verfahren aufgetragen, wobei die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung in einem ersten Schritt auf die Implantatoberfläche, insbesondere metallische Implantatoberfläche, aufgetragen wird, und nach einem Zwischentrocknen der ersten Beschichtungsschicht die wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung auf die erste Beschichtungsschicht aufgetragen wird. Somit können die Schichten, die die wenigstens eine erste und wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung umfassen, getrennte Schichten bilden oder können, auch wenigstens teilweise überlappende Schichten bilden. Die Beschichtung kann auch so beschrieben werden, dass die äußere (zweite) Schicht die innere (erste) Schicht auf der Implantatoberfläche verdeckt.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass, wenn ein solches sich wiederholendes Verfahren des Auftragens von wenigstens zwei bioaktiven Verbindungen auf eine Implantatoberfläche angewandt wird, die Beschichtung sehr gut an dem Implantat haftet und eine stabile Beschichtungsschicht, die wenigstens zwei bioaktive Verbindungen umfasst, gebildet wird. Das verbesserte Haftvermögen der Beschichtung wird in Abriebtests, wie sie in den Beispielen beschrieben werden, gezeigt.
Dies ist insbesondere in solchen Fällen besonders bemerkenswert, in denen eine bioaktive Verbindung, zum Beispiel die wenigstens eine bioaktive Verbindung, die die erste Beschichtungsschicht bildet, eine geringe Löslichkeit in typischer Weise verwendeten organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel niedrigeren organischen Alkoholen und/oder Wasser, hat.
In diesem Fall wird die erste bioaktive Verbindung unter Verwendung einer Suspension auf die Implantatoberfläche aufgetragen, das heißt, die erste bioaktive Verbindung ist nur zu einem begrenzten Ausmaß in dem Lösungsmittel, das verwendet wird, aufgelöst, sodass eher ein Feststoff als eine Flüssigkeit auf die Implantatoberfläche aufgetragen wird.
Die erste bioaktive Verbindung ist zum Beispiel in den gängigen organischen Lösungsmitteln, zum Beispiel Tetrahydrofuran (THF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Methanol, Ethanol oder Isopropanol, praktisch unlöslich.
Selbst in einer wässrigen Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem Alkohol, ist die Löslichkeit begrenzt. In solchen Fällen ist die Löslichkeit der ersten bioaktiven Verbindung in einer wässrigen Lösung niedriger als 1 mg/ml, vorzugsweise niedriger als 0,8 mg/ml, besonders bevorzugt niedriger als 0,5 mg/ml. Die Löslichkeit der ersten bioaktiven Verbindung in einem Wasser/Isopropanol-Gemisch ist zum Beispiel sehr niedrig (zum Beispiel ist die Löslichkeit in Isopropanol/Wasser 2:1 V/V geringer als 0,8 mg/ml).
Die Löslichkeit der ersten bioaktiven Verbindung in Wasser kann weniger als 5 mg/ml, vorzugsweise weniger als 4 mg/ml, insbesondere weniger als 3 mg/ml, sein. Allerdings ist die Verwendung von Wasser als alleiniges Lösungsmittel für die erste bioaktive Verbindung nicht bevorzugt, da der Trocknungsprozess verlängert und behindert würde.
Darüber hinaus ist die Partikelgröße der ersten bioaktiven Verbindung in der Suspension vorzugsweise kleiner als 15 μm, vorzugsweise kleiner als 10 μm, äußerst bevorzugt kleiner als 5 μm. Eine Suspension kann zum Beispiel unter Verwendung eines Hochdruck-Homogenisators erhalten werden.
Im Resultat bildet die erste bioaktive Verbindung (nach Trocknung) eine plättchenförmige, pulverartige Beschichtung auf der Implantatoberfläche, die ziemlich leicht abgerieben werden kann. Die erste Beschichtungsschicht kann auch als fleckenartige Pulverbeschichtung, das heißt eine nicht kontinuierliche Beschichtungsschicht, beschrieben werden.
Die zweite Beschichtungsschicht, die die wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung umfasst, welche in dem zweiten Lösungsmittel löslich ist, bildet dagegen eine fast kontinuierliche Beschichtungsschicht, das heißt eine fortlautende Beschichtungsoberfläche. Die zweite Beschichtungsschicht verdeckt oder agglutiniert die erste Schicht auf der Implantatoberfläche.
Das Lösungsmittel oder Suspendiermittel für die Suspension der ersten bioaktiven Verbindung, die die erste Beschichtungsschicht bildet, kann aus nicht-polaren Lösungsmitteln, zum Beispiel Alkanen, Alkenen, Ether, Carbonsäureester, polaren Lösungsmitteln, zum Beispiel Wasser oder organischen Alkoholen oder Gemischen davon, ausgewählt werden. Besonders bevorzugt sind Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Wasser oder ein Gemisch davon.
Die Wahl des geeigneten Lösungsmittels für die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung (und möglicherweise weitere) zur Bildung der ersten Schicht hängt von der Gesamtlöslichkeit der Verbindung ab. Die erste Beschichtungsschicht wird insbesondere durch eine oder mehrere bioaktive Verbindung(en) gebildet, welche eine allgemeine geringe Löslichkeit in einem der Lösungsmittel, die mit dem menschlichen Organismus kompatibel sind, hat (haben). Wie oben angegeben wurde, ist die Mindestlöslichkeit der ersten bioaktiven Verbindung, die die erste Beschichtungsschicht bildet, so, dass die Partikelgröße der ersten bioaktiven Verbindung in der Suspension kleiner als 50 μm ist.
Die zweite Beschichtungsschicht, die die wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung umfasst, welche löslich ist, vorzugsweise in dem zweiten Lösungsmittel vollständig löslich ist, bildet dagegen eine kontinuierliche Beschichtungsschicht; das heißt eine kontinuierliche bzw. fortlaufende Beschichtungsoberfläche. Die zweite Beschichtungsschicht verdeckt oder agglutiniert die Kombination aus der ersten und zweiten Schicht auf der Implantatoberfläche.
Das Lösungsmittel für die Lösung der zweiten bioaktiven Verbindung, welche die zweite Beschichtungsschicht bildet, kann ein polares Lösungsmittel, zum Beispiel ein organischer Alkohol oder Wasser, sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Lösungsmittel der zweiten bioaktiven Verbindung Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, ein Butanol, Wasser oder ein Gemisch davon.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Implantates umfasst die Beschichtung keine zusätzlichen Verbindungen zur Begünstigung der Haftung der Beschichtung an der Implantatoberfläche, und welche eine Trägermatrix oder eine Stützmatrix bilden können. So werden die bioaktiven Verbindungen, die in einer der wenigstens zwei Schichten verwendet werden, nicht in ein Polymer, eine Polymerschicht oder Calciumphosphatschicht eingebaut. Darüber hinaus enthält keine der Beschichtungsschichten ein Verstärkungsmaterial, zum Beispiel Fasern oder andere Klebehilfsmittel, zum Beispiel ein wachsartiges Material, welches ein Lipid sein kann, das aus der Gruppe, bestehend aus Fettsäuren, Triacylglycerinen, Diacylglycerinen, Glycerophospholipiden, Phosphatidylcholin und Gemischen davon, ausgewählt ist. Darüber hinaus umfasst die bioaktive Beschichtung des vorliegenden Implantates keine Enzyme oder enzymatisch abbaubaren Bindungen. So umfasst oder enthält die bioaktive Beschichtung des vorliegenden Implantates kein zusätzliches Substrat, das die Adhäsion bzw. Haftung an der Implantatoberfläche begünstigen könnte. Die einzigen Komponenten, die in den Beschichtungsschichten enthalten sind, können ein antioxidatives Mittel aus Anti-Alterungsgründen sein.
In einer Variante des vorliegenden Implantates umfasst die erste Beschichtungsschicht mehr als eine bioaktive Verbindung, insbesondere zwei oder drei bioaktive Verbindungen.
In einer weiteren Ausführungsform des vorliegenden Implantates sind die erste und zweite bioaktive Verbindung aus der Gruppe, bestehend aus einem Schmerzlinderungsmittel, Blut verdünnenden Substanzen (Antikoagulans), Hormonen, zytostatischen Substanzen, Wachstumsfaktoren, Entzündungshemmern und Antibiotika, ausgewählt.
Schmerzlinderungsmittel können aus einer Gruppe, die Bupivacain, Ibuprofen, Paracetamol, Opiat und Lidocain umfasst, ausgewählt werden. Blut verdünnende Substanzen können aus einer Gruppe, die Heparine oder Cumarine umfasst, ausgewählt werden.
Geeignete Hormone, die als Beschichtungsmaterial verwendet werden, können Östrogene und Gestagene sein.
Zytostatische Substanzen sind vorzugsweise Methotrexat (MTX), Anthracyclin, zum Beispiel Doxorubicin, Daunorubicin oder Idarubicin, Cisplatin, Taxan oder Topoisomerase-Inhibitoren, zum Beispiel Toptecan. Wachstumsfaktoren sind vorzugsweise aus der FGF-Familie (Fibroblasten-Wachstumsfaktor); TGF-Familie (transformierender Wachstumsfaktor), Hedgehog, Wingless, Delta und Serrat und Ephrinen ausgewählt. Die bevorzugten Wachstumsfaktoren sind Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), transformierender Wachstumsfaktor (TFG), Platelet-Derived-Growth-Factor (PDGF), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GMCSF), vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF), Insulin-artige Wachstumsfaktoren (IGF), Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), Interleukin-1B, -8 (IL-1B, IL-8), Nervenwachstumsfaktor (NGF). Die bevorzugtesten Wachstumsfaktoren sind BMP-2, BMP-5 und BMP-7.
Entzündungshemmer werden aus einer Gruppe, die nicht-steroidale Antiphlogistika, zum Beispiel Ibuprofen, Acetylsalicylsäure, Diclofenac, Indometacin oder Phenylbutazon, oder steroidale Antiphlogistika, zum Beispiel Dexamethason, Hydrocortison oder Prednisolon, umfasst, ausgewählt.
In einer Ausführungsform des vorliegenden Implantates umfasst die wenigstens eine erste Schicht, die an die Oberfläche des Implantates angrenzend ist, wenigstens ein Antibiotikum, ausgewählt aus der Gruppe von Antibiotika, die die Bakterienzellwand oder ihre Synthese beeinträchtigen. In einer Ausführungsform umfassen die Antibiotika, die als Inhibitor der Bakterienzellwandsynthese oder zur Destabilisierung und zum Aufbrechen der Zellwand direkt wirken, Glycopeptide, Fosmomycin und Polypeptide. In einer Ausführungsform sind die ausgewählten Glycopeptide Vancomycin und Teicoplanin. Die ausgewählten Polypeptide sind Bacitracin und Daptomycin. Das bevorzugteste Antibiotikum, das als die erste Beschichtungsschicht, die an die Implantatoberfläche angrenzend ist, verwendet wird, ist Fosfomycin.
Die erste Antibiotikum enthaltende Schicht wird dabei direkt auf die Implantatoberfläche aufgetragen, was bedeutet, dass kein Hilfsmittel zur Förderung der Haftung des Antibiotikums an der Implantatoberfläche verwendet wird. Allerdings kann die Implantatoberfläche vor Auftragen der ersten Beschichtungsschicht vorbehandelt werden, zum Beispiel sandgestrahlt oder mit Glasperlenstrahlen behandelt werden.
In einer weiteren Ausführungsform des vorliegenden Implantates umfasst die zweite Schicht, die ein Antibiotikum umfasst, die auf der ersten Schicht angeordnet ist, wenigstens ein Antibiotikum, das aus einer Gruppe von Bakterien-RNA-Polymerase-Inhibitoren ausgewählt ist. Das Antibiotikum der zweiten Beschichtungsschicht ist insbesondere aus einer Gruppe, die Ansamycine, insbesondere Rifamycine, umfasst, ausgewählt. Es können insbesondere Rifampicin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Rifaximin ausgewählt werden. Eine zweite Beschichtungsschicht, die ein Rifamycin, insbesondere Rifapicin, enthält, ist bei der Eliminierung intrazellulärer Staphylococci besonders geeignet, wobei von diesen früher gezeigt wurde, dass sie innerhalb von drei Tagen nach lokaler Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die Rifampin umfasst, verringert sind.
In einer äußerst bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Implantates umfasst die erste Beschichtungsschicht, die an die Implantatoberfläche angrenzend ist, Fosfomycin, und umfasst die zweite Beschichtungsschicht, die auf der ersten Beschichtungsschicht angeordnet ist, ein Rifamycin. Die Beschichtung des vorliegenden Implantates, die ein Rifamycin und Fosfomycin umfasst, deckt im Wesentlichen das gesamte Keimspektrum, das verringert und ausgerottet werden soll, ab und ist somit auch gegen problematische Bakterien wie MRSA und MRSE wirksam. Fosfomycin hat die weitere Eigenschaft, dass es Hydroxyapatit reversibel bindet und somit selbst nach Freisetzung von dem Implantat länger in einem Knochen bleibt als jedes andere Antibiotikum. Fosfomycin hat den weiteren Vorteil, dass es ein kleines Molekül ist, das in der Lage ist, durch das Knochengewebe zu diffundieren.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist zu verstehen, dass die hierin beschriebenen Antibiotika auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Derivate verwendet werden können.
In einer anderen Ausführungsform ist das vorliegende Implantat aus einer Gruppe, die eine implantierbare Prothese, insbesondere eine Hüftprothese, eine Schulterprothese, eine Ellenbogenprothese, eine Knieprothese oder ein Wirbelimplantat, oder ein Implantat zur Traumachirurgie, zum Beispiel Schrauben, Platten, usw., umfasst, ausgewählt.
In einer anderen Ausführungsform des vorliegenden Implantates ist die Konzentration der bioaktiven Verbindung, insbesondere der Antibiotikumverbindung, in der ersten Beschichtungsschicht, die direkt angrenzend an die Implantatoberfläche ist, zwischen 50 und 500 μg/cm² Oberflächengröße, vorzugsweise zwischen 70 und 350 μg/cm², besonders bevorzugt zwischen 150 und 250 μg/cm². In einer äußerst bevorzugten Ausführungsform ist die Konzentration der bioaktiven Verbindung in der ersten Beschichtungsschicht 300 μg/cm².
In einer weiteren Ausführungsform ist die Konzentration der bioaktiven Verbindung, insbesondere die Antibiotikumkonzentration, in der zweiten Beschichtungsschicht, die auf der ersten Beschichtungsschicht angeordnet ist, zwischen 30 und 350 μg/cm² Oberflächengröße, vorzugsweise zwischen 50 und 250 μg/cm², insbesondere zwischen 50 und 100 μg/cm². Die bevorzugteste Antibiotikumkonzentration in der zweiten Beschichtungsschicht ist 60 μg/cm².
In einer weiteren Ausführungsform umfasst das vorliegende Implantat vorzugsweise ein antioxidatives Mittel in wenigstens einer der Beschichtungsschichten, insbesondere der zweiten Beschichtungsschicht. Vorzugsweise enthält die erste Beschichtungsschicht, die an die Implantatoberfläche angrenzend ist, kein antioxidatives Mittel, wobei die zweite Schicht, die auf der ersten Schicht angeordnet ist, das antioxidative Mittel enthält.
Die Verwendung eines antioxidativen Mittels in wenigstens einer der Beschichtungsschichten, die eine bioaktive Verbindung, insbesondere ein Antibiotikum, umfassen, auf dem Implantat verbessert die Stabilität der bioaktiven Verbindung. Somit wird die Gebrauchsdauer des beschichteten Implantates erhöht.
Das wenigstens eine antioxidative Mittel wird dabei vorzugsweise aus einer Gruppe, die Vitamin C, Vitamin E, Polyphenol-enthaltende Zusammensetzungen und andere umfasst, ausgewählt. Die Polyphenol-enthaltenden Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise Flavonoide, Benzoesäurederivate, zum Beispiel Hydroxybenzoesäuren wie Vanillinsäure, Trihydroxybenzoesäure, zum Beispiel Gallussäure, und Dihydroxybenzoesäure, zum Beispiel Protocatechusäure, Zimsäurederivate, zum Beispiel p-Coumarsäure, und Stilbenderivate, zum Beispiel Resveratrol.
Es ist besonders bevorzugt, wenn das antioxidative Mittel Teil der zweiten Beschichtungsschicht ist, das heißt die zweite Beschichtungsschicht ein Gemisch aus einem Antibiotikum und einem antioxidativen Mittel umfasst.
Die Konzentration des antioxidativen Mittels in der zweiten Beschichtungsschicht kann 10 bis 50%, vorzugsweise 15 bis 40%, besonders bevorzugt 20 bis 30% des Gewichtes der zweiten bioaktiven Verbindung sein. Wenn zum Beispiel 1 g der zweiten bioaktiven Verbindung verwendet wird, dann kann die Lösung mit 200 mg eines antioxidativen Mittels, zum Beispiel Vitamin C, supplementiert sein.
In einer äußerst bevorzugten Ausführungsform umfasst das Implantat gemäß der Erfindung eine erste Beschichtungsschicht, die Fosfomycin umfasst, und eine zweite Beschichtungsschicht, die ein Rifamycin, insbesondere Rifampicin, gemischt mit einem antioxidativen Mittel, insbesondere Vitamin C, umfasst. Es ist bevorzugt, dass die erste Beschichtungsschicht 300 μg/cm² pro Oberflächengröße Fosfomycin und 60 μg/cm² pro Oberflächengröße Refamycin und vorzugsweise 12 μg/cm² Vitamin C umfasst. Das vorliegende Implantat wird außerdem zur Behandlung einer Gewebeinfektion des Subjektes, in welches das Implantat implantiert wird, verwendet, wobei das Gewebe zum Beispiel ein Weichgewebe bzw. Bindegewebe und/oder Knochengewebe und/oder Knochen sein kann. Diese Infektionen können infolge einer chirurgischen Operation, insbesondere infolge einer Operation, die sich auf das Implantieren des Implantates in einen menschlichen oder nicht-menschlichen Körper bezieht, auftreten. Somit kann die Behandlung auf einen menschlichen oder nicht-menschlichen Körper angewandt werden.
In einer Ausführungsform ist das zu behandelnde infizierte Gewebe akut oder chronisch infiziert. Eine Kombination einer akuten und einer chronischen Infektion, das heißt die akute Infektion überlagert die chronische Infektion, könnte ebenfalls behandelt werden.
In einer weiteren Ausführungsform sind die infizierten Zellen, zum Beispiel die infizierten Gewebezellen, Osteoplasten, Leukozyten, Erythrozyten, Keratinozyten, Fibroblasten, Fettzellen, Muskelzellen und/oder Endothelzellen.
Die mikrobielle Infektion, die durch Verwendung des vorliegenden Implantates zu behandeln ist, wird durch Gram-negative und/oder Gram-positive Bakterien oder Hefen verursacht. Solche Organismen umfassen Klebsiella, Enterobacter, Acineto-bacter, Pseudomonas, Escherichia und Staphylococcus. Spezifische Bakterien umfassen Staphylococcus aureus, wie repräsentiert durch Stamm NCTC 8325, und Methicillin-resistente Stämme, welche derzeit in Krankenhausumgebungen signifikante Probleme verursachen. Weitere Ziele sind Staphylococcus epidermidis, repräsentiert durch Stamm NCTC 11047, und Hefen, zum Beispiel Candida albicans, repräsentiert durch Stamm ATCC 26555. Die Behandlung von Infektionen, die durch Gram-positive Staphylococci, insbesondere durch Staphylococcus aureus und/oder Staphylococcus epidermidis, verursacht werden, ist äußerst bevorzugt.
Die erste und zweite Beschichtungsschicht werden vorzugsweise unter Verwendung wenigstens eines ersten bzw. wenigstens eines zweiten Tintenstrahls oder unter Verwendung eines Tintenstrahls für beide Schichten aufgetragen. So werden die Beschichtungsschichten des vorliegenden Implantates unter Verwendung von Tintenstrahlen aufgetragen, welche Tröpfchen der Beschichtungssubstanz (hier die Antibiotikumsuspensionen oder -lösungen) auf die Implantatoberfläche aufgetragen.
In einer bevorzugten Ausführungsform macht das zu beschichtende Implantat eine spezielle Vorbehandlung vor Auftragen der Beschichtung durch, die Implantatoberfläche wird insbesondere sandgestrahlt oder mit Glasperlen gestrahlt. Die Oberflächenbehandlung verbessert die Haftung der ersten Beschichtungsschicht auf der Implantatoberfläche. Allerdings kann das Beschichtungsverfahren auch auf nicht behandelten Oberflächen oder Maschinen-behandelten Oberflächen durchgeführt werden.
Wie vorstehend erwähnt wurde, umfasst die wenigstens eine erste Suspension die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung, zum Beispiel ein Antibiotikum, mit einer Partikelgröße von kleiner als 15 μm, vorzugsweise kleiner als 10 μm, besonders bevorzugt kleiner als 5 mm.
Um eine solche Lösung oder Suspension zu erhalten, wird die erste bioaktive Verbindung, zum Beispiel das erste Antibiotikum, vorzugsweise in einem geeigneten Suspendiermittel oder Lösungsmittel homogenisiert, bis die definierte Partikelgröße und -konzentration erhalten ist. Eine solche Homogenisierung kann zum Beispiel in einem Hochdruck-Homogenisator durchgeführt werden. Während oder nach Auftragung der ersten Suspension auf die Implantatoberfläche unter Verwendung des ersten Tintenstrahls verdampft das Lösungsmittel oder das Suspendiermittel, und dadurch wird eine erste Beschichtungsschicht erhalten.
Es ist insbesondere bevorzugt, wenn eine Suspension von Fosfomycin-Calcium-Monohydrat in 2-Propanol/Wasser (2:1 Volumen/Volumen) bereitgestellt wird und in einem Hochdruck-Homogenisator homogenisiert wird, bis 80% der Fosmomycinpartikel einen Partikeldurchmesser oder eine Partikelgröße von kleiner als 10 μm haben.
Es ist auch bevorzugt, wenn Rifampicin als das zweite Antibiotikum in einem Gemisch mit Vitamin C und Methanol bereitgestellt wird, welches anschließend auf die erste Fosfomycin-Schicht unter Verwendung eines zweiten Tintenstrahls aufgetragen wird.
Weitere Einzelheiten der Erfindung werden im Folgenden unter Bezug auf beispielhafte Ausführungsformen erläutert.
Beispiel 1
Eine Suspension von Fosfomycin-Calcium-Monohydrat in 2-Propanol/Wasser = 2:1 Vol/Vol wird bereitgestellt und wird in einem geeigneten Hochdruck-Homogenisator homogenisiert. Die Konzentration des Fosmomycin-Salzes in der Suspension in so, dass nach Auftragen auf die Implantatoberfläche eine Fosfomycin-Konzentration in der Beschichtungsschicht 300 μg/cm² pro Implantatoberflächengröße definiert wird.
Die Fosfomycin-Suspension enthält 80% Partikel, welche einen Durchmesser von kleiner 10 μm haben. Eine derartige Fosfomycin-Suspension ist für etwa 35 Tage stabil. Die Fosfomycin-Suspension wird anschließend unter Verwendung eines ersten Tintenstrahls auf die Implantatoberfläche aufgetragen.
Parallel wird eine zweite Lösung, die das zweite Antibiotikum umfasst, für die zweite Beschichtungsschicht bereitgestellt, indem Rifampicin und Vitamin C in Methanol gelöst werden. Die Rifampicin-Konzentration in der Lösung wird so gewählt, dass die End-Rifampicin-Konzentration auf dem Implantat 60 μm/cm² ist.
Die genannte zweite Lösung, die Rifampicin und Vitamin C umfasst, wird anschließend auf die erste Fosfomycin-Beschichtungsschicht aufgetragen, wobei ein zweiter getrennter Tintenstrahl verwendet wird.
Beispiel 2
Die Haftung der Fosfomycin-Rifampicin-Doppelbeschichtungsschicht wurde unter Verwendung eines Wischtests bestimmt. Ein Substrat, hier ein Glassubstrat, wurde zuerst mit einer Fosfomycin-Ca-Monohydrat-Suspension beschichtet. Anschließend wurde ein Teil des Glassubstrates, das mit Fosfomycin-Ca beschichtet war, teilweise mit Rifampicin beschichtet.
Die Fosfomycin-Ca-Partikel werden über die Oberfläche mit einer Dichte von etwa 430 μg/cm² (entsprechend etwa 300 μg/cm² aktives Fosfomycin) verteilt. Die Dichte von Rifampicin, das auf die Fosfomycin-Ca-Schicht aufgetragen ist, ist etwa 60 μg/cm².
Das vollständig beschichtete Substrat wurde dann unter Verwendung eines Polyestertuchs abgewischt. Indem dies getan wurde, wurde in Bereichen, in denen Fosfomycin-Ca aufgetragen war (d. h. ohne eine zweite Schicht von Rifampicin) das Fosfomycin-Ca zum großen Teil entfernt. Dagegen blieben solche Bereiche, in denen das Fosfomycin mit Rifampicin beschichtet war, intakt. Demnach verhinderte die Auftragung einer zweiten Schicht von Rifampicin eine Entfernung der ersten Fosfomycin-Schicht.
Beispiel 3
Eine Suspension von Dexamethason in Wasser/Ethanol wurde in einem Hochdruck-Homogenisator hergestellt. Die Suspension wurde unter Verwendung eines ersten Tintenstrahls auf eine Implantatoberfläche aufgetragen. Die erste Beschichtungsschicht wurde getrocknet.
Parallel wurde eine Methanollösung von Lidocain(hydrochlorid) bereitgestellt und unter Verwendung eines ersten Tintenstrahls auf die erste Schicht aufgetragen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 03/035123 [0009]
EP 1683531 B1 [0010]

Claims

Implantat, das eine Oberfläche hat, die eine Beschichtung auf wenigstens einem Teil der Oberfläche des Implantats umfasst, wobei die Beschichtung wenigstens zwei Beschichtungsschichten von bioaktiven Verbindungen aneinander angrenzend umfasst, das in einem Verfahren erhältlich ist, das die folgenden Schritte umfasst: – Bereitstellen eines Implantats mit einer Oberfläche, – Bereitstellen einer ersten Suspension, die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung in einem ersten Lösungsmittel umfasst, wobei die erste bioaktive Verbindung in dem ersten Lösungsmittel nicht löslich oder teilweise löslich ist, – Auftragen der ersten Suspension, die die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung umfasst, auf wenigstens einen Teil der Implantatoberfläche, was eine erste Beschichtungsschicht bildet; – Trocknen der ersten Beschichtungsschicht; – Bereitstellen einer zweiten Lösung, die wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung in einem zweiten Lösungsmittel umfasst, wobei die zweite bioaktive Verbindung in dem zweiten Lösungsmittel löslich oder leicht löslich ist; – Auftragen der zweiten Lösung, die die wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung umfasst, auf die erste Beschichtungsschicht, was eine zweite Beschichtungsschicht bildet, und – Trocknen der zweiten Beschichtungsschicht.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erste und die zweite bioaktive Verbindung aus einer Gruppe, bestehend aus Antibiotika, Schmerzmittel, Antikoagulationssubstanzen, Heparinen, Hormonen, zytostatischen Substanzen, Wachstumsfaktoren und Entzündungshemmern, ausgewählt sind.
Implantat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Beschichtungsschicht mehr als eine bioaktive Verbindung, insbesondere zwei oder drei bioaktive Verbindungen, umfasst.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine erste Beschichtungsschicht, die an die Oberfläche des Implantats angrenzend ist, wenigstens ein Antibiotikum, ausgewählt aus der Gruppe von Antibiotika, die die Bakterienzellwand oder ihre Synthesen affektieren, umfasst.
Implantat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das wenigstens eine Antibiotikum, ausgewählt aus der Gruppe von Antibiotika, die die bakterielle Zellwand oder ihre Synthese affektieren, aus einer Gruppe ausgewählt ist, die Glycopeptide, insbesondere Vancomycin oder Teicoplanin, Fosfomycin und Polypeptide, insbesondere Bacitracin und Daptomycin, umfasst.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Beschichtungsschicht, die auf der ersten Beschichtungsschicht angeordnet ist, wenigstens ein Antibiotikum, ausgewählt aus der Gruppe, die Bakterien-RNA-Polymerase-Inhibitoren umfasst, umfasst.
Implantat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Antibiotikum aus einer Gruppe, die Ansamycine, insbesondere Rifamycine, umfasst, ausgewählt ist.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Beschichtungsschicht, die an die Implantatoberfläche angrenzend ist, Fosfomycin umfasst, und die zweite Beschichtungsschicht, die auf der ersten Beschichtungsschicht angeordnet ist, ein Rifamycin umfasst.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der bioaktiven Verbindung, insbesondere eines Antibiotikums, in der ersten Beschichtungsschicht, die an die Implantatoberfläche angrenzend ist, zwischen 50 und 500 μg/cm², vorzugsweise zwischen 70 und 350 μg/cm², besonders bevorzugt zwischen 250 und 350 μg/cm², ist.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der bioaktiven Verbindung, insbesondere eines Antibiotikums, in der zweiten Beschichtungsschicht, die auf der ersten Beschichtungsschicht angeordnet ist, zwischen 30 und 350 μg/cm², vorzugsweise zwischen 50 und 250 μg/cm², besonders bevorzugt zwischen 50 und 100 μg/cm², ist.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine der Beschichtungsschichten, insbesondere die zweite Beschichtungsschicht, wenigstens ein antioxidatives Mittel umfasst, das vorzugsweise aus einer Gruppe, umfassend Vitamin C, Vitamin C, Polyphenol enthaltende Zusammensetzungen oder Gemische davon, ausgewählt ist.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat aus einer Gruppe, die eine implantierbare Prothese, insbesondere eine Hüftprothese, eine Schulterprothese, eine Ellenbogenprothese, eine Knieprothese oder ein Wirbelimplantat oder ein Implantat für Verletzungschirurgie umfasst, ausgewählt ist.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die wenigstens eine erste Suspension, die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung in einer Partikelgröße von kleiner als 15 μm, vorzugsweise kleiner als 10 μm umfasst.
Implantat nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Oberfläche des Implantats vor Auftragung der Beschichtung vorbehandelt wird, insbesondere durch Sandstrahlen oder Glasperlenstrahlen.
Verfahren zur Herstellung eines Implantats nach einem der vorangehenden Ansprüche, das die folgenden Schritte umfasst: – Bereitstellen eines Implantats mit einer Oberfläche, – Bereitstellen einer ersten Suspension, die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung in einem ersten Lösungsmittel umfasst, wobei die erste bioaktive Verbindung in dem ersten Lösungsmittel nicht löslich oder teilweise löslich ist, – Auftragen der ersten Suspension, die die wenigstens eine erste bioaktive Verbindung umfasst, auf wenigstens einen Teil der Implantatoberfläche, was eine erste Beschichtungsschicht bildet; – Trocknen der ersten Beschichtungsschicht; – Bereitstellen einer zweiten Lösung, die wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung in einem zweiten Lösungsmittel umfasst, wobei die zweite bioaktive Verbindung in dem zweiten Lösungsmittel löslich oder leicht löslich ist; – Auftragen der zweiten Lösung, die die wenigstens eine zweite bioaktive Verbindung umfasst, auf die erste Beschichtungsschicht, was eine zweite Beschichtungsschicht bildet, und – Trocknen der zweiten Beschichtungsschicht.