DE19781971B4

DE19781971B4 - Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen von Metall-Implantaten

Info

Publication number: DE19781971B4
Application number: DE19781971A
Authority: DE
Inventors: Seo-Young Koyang Jeong; Kuiwon Choi; Yong-Hee Kwon; Yong-Hee Kim; Jae-Bong Choi
Original assignee: Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST; Korea Institute of Science and Technology KIST
Current assignee: Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST; Korea Institute of Science and Technology KIST
Priority date: 1996-08-19
Filing date: 1997-08-18
Publication date: 2004-04-15
Anticipated expiration: 2017-08-19
Also published as: WO1998007458A1; DE19781971T1; KR0176334B1; KR19980015006A; JP2000501318A; AU3952897A

Abstract

Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen von Metall-Implantaten ausgewählt aus Nägeln, Drähten, Schrauben, Platten, künstlichen Gelenken und dentalen Implantaten, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst:
– Herstellen einer Polymerlösung eines Poly-Milchsäure-Homopolymers mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 300.000 in einem organischen Lösungsmittel,
– Emulgieren eines infektionsverhindernden Mittels in der Polymerlösung,
– Eintauchen des Metall-Implantats in die erhaltene Emulsion und
– anschließendes Trocknen des Metall-Implantats zur Entfernung des organischen Lösungsmittels.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen von Metall-Implantaten, die in der Medizin wie beispielsweise der allgemeinen Chirurgie, der orthopädischen Chirurgie, der kosmetischen Chirurgie und der Zahnchirurgie breite Anwendung finden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen von Metall-Implantaten, wobei die Oberfläche des Implantats mit einem infektionsverhütenden Polymerfilm beschichtet ist. Der Polymerfilm wird mittels Vermischen eines Polymers und eines infektionsverhütenden Mittels mit dem Emulgations-Verfahren hergestellt, so dass das infektionsverhütende Mittel kontinuierlich von dem Implantat abgegeben wird und dadurch Infektionen und Entzündungen eines Patienten verhindert oder behandelt werden.
Metallische Implantate zum Einsetzen in den lebenden Körper, die im Allgemeinen für medizinische Behandlungen verwendet worden sind, werden aus rostfreiem Stahl, Cr-Co-Legierungen, reinem Titan oder Titan-Legierungen hergestellt. Diese Materialien werden meistens bei allgemeinen chirurgischen Behandlungen einschließlich orthopädischer Chirurgie, kosmetischer Chirurgie und Zahnchirurgie, verwendet. Nägel, Drähte, Schrauben, Platten und Derartiges sind für die Behandlung von Brüchen und Knochenfixierungen in chirurgischen Operationen verwendet worden, Schrauben, Nägel und künstliche Gelenke in der kosmetischen Chirurgie, dentale Implantate für Zahnbehandlungen.
Ein bisher durch die Verwendung solcher konventioneller metallischer Implantate auftretendes klinisches Problem besteht darin, dass es nicht sicher ist, wie ein in den Körper eingesetztes Implantat die Körpergewebe infiziert, und welche Wege die Infektion nimmt.
Insbesondere kann eine Infektion auftreten aufgrund der Tatsache, dass ein Bereich des Körpers in Kontakt mit der äußeren Umgebung steht, wenn ein derartiges Implantat oder eine chirurgische Vorrichtung der äußeren Umgebung des Körpers ausgesetzt sind.
Direkt in das infizierte Gebiet gebrachte Antibiotika oder die kontinuierliche orale Verabreichung von entzündungsverhütenden Mitteln sind verwendet worden, um Infektionen zu verhindern und zu behandeln. Die oben erwähnte Behandlung erfordert nicht nur eine kontinuierliche Überprüfung und Behandlung durch den verantwortlichen Arzt, sondern auch der auftretenden Nebenwirkungen oder der Schwäche des Körpers aufgrund von Antibiotika-Resistenz, verursacht durch deren kontinuierliche Verabreichung.
Bezüglich der oben beschriebenen Verhinderung und Behandlung von Infektionen aufgrund von Metall-Implantaten sind die nachfolgend aufgezählten chirurgischen Behandlungsmethoden allgemein bekannt: (1) Implantate und chirurgische Vorrichtungen unter sterilisierten Bedingungen zu halten; (2) infektionsverhütende Mittel vorab in Bereiche einer wahrscheinlichen Infektion oder kontinuierlich zu verabreichen; (3) die orale Verabreichung von Antibiotika. Diese Behandlungen sind jedoch sowohl für die Ärzte als auch für die Patienten in Bezug auf Kosten, Zeit und Wirksamkeit außerordentlich lästig gewesen.

Die ältere Anmeldung DE 195 21 642 A1 offenbart ein Implantat, das mit einem Polymer, beispielsweise einem Poly-L-lactid oder einem Lactid-Glykolid-Copolymer, und einem antimikrobiotischen Wirkstoff beschichtet wird, wobei die Beschichtung beispielsweise durch Tauch- oder Sprühverfahren erfolgt. DE 44 35 652 A1 und DE 43 34 272 C2 betreffen Beschichtungsmaterialien für Biomaterialien. WO 94/21308 ist auf Polyurethan-Beschichtungen für Implantate gerichtet.

In der DE 41 43 239 A1 wird eine vorgefertigte implantierbare Vorrichtung aus polymerem Material, denen kein Wirkstoff zugesetzt ist, mit einem organischen Lösungsmittel gequollen, so dass pharmazeutisch wirksame Substanzen in das polymere Material des Implantats eindringen können.

Dementsprechend ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen von Metall-Implantaten zur Verfügung zu stellen, so dass eine gegenüber dem herkömmlichen Verfahren wirksamere und wirtschaftlichere Verhinderung und/oder Behandlung erzielt werden kann.

Um die oben beschriebene Aufgabe zu lösen, wird ein Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen von Metall-Implantaten gemäß Patentanspruch 1 zur Verfügung gestellt. Dabei werden die Metall-Implantate, die in den Körper eingebracht werden sollen, in einer infektionsverhütenden Polymer-Lösung eingetaucht. Die Polymer-Lösung wird erhalten durch Emulgieren eines infektionsverhindernden Mittels in einer Polymer-Lösung, so dass die Implantate mit einer gewünschten Dicke beschichtet werden und dann bei Raumtemperatur oder im Vakuum getrocknet werden können.

Ein Verfahren zur Beschichtung von Metall-Implantaten gemäß der vorliegenden Erfindung wurde etabliert aufgrund einer Studie zur Verhinderung und Behandlung von Infektionen, verursacht durch in den Körper eingesetzte Metall-Implantate, bei denen es sich um folgende Operationsmaterialien handelt: Nägel, Drähte, Schrauben, Platten und dergleichen für die Behandlung von Brüchen und Knochenfixierungen in der chirurgischen Operation; Schrauben, Nägel und künstliche Gelenke für die kosmetische Chirurgie, und dentale Implantate für Zahnbehandlungen. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Beschichtung eines metallischen Materials zur Verfügung, das in den Körper eingeführt wird, wobei ein infektionsverhinderndes Mittel in einer Polymer-Lösung emulgiert wird. Die Metall-Implantate werden in die Lösung eingetaucht, so dass der infektionsverhindernde Polymer-Film das Implantat mit einer vorbe stimmten Dicke beschichtet. Dann wird das Lösungsmittel unter Verwendung eines langsamen Trocknungsvorganges bei Raumtemperatur oder mittels Vakuumtrocknens entfernt.

Das Polymer, das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist ein Poly-Milchsäure-Homopolymer mit einem Molekulargewicht (MG) von 100.000 bis 300.000. Aufgrund ihrer Bioabbaubarkeit werden diese Polymere im Bereich der Medizin weit verbreitet verwendet. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Poly-Milchsäure vom L-Typ, vom D-Typ oder auch das Racemat vom LD-Typ sein. Gemäß der erfindungsgemäßen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Homopolymer aus Poly-Milchsäure (hergestellt von Polysciences, Inc., USA) mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 300.000 verwendet.

Im Allgemeinen ist die Menge des Polymers 0,1 bis 10 g bezogen auf 100 ml des verwendeten organischen Lösungsmittels.

Das infektionsverhindernde Mittel, das erfindungsgemäß verwendet werden kann, unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Dementsprechend können Antibiotika einschließlich bakterizider Mittel, fungizider Mittel und antiviraler Mittel verwendet werden. Erfindungsgemäße Antibiotika sind unter anderem: Sulfonamide wie Sulfisoxazol, Sulfadiazin, Sulfasalazin, Sulfacetamid, Sulfadoxin; Chinoline wie Nalidixinsäure, Cinoxacin, Norfloxacin; Penicilline wie Penicillin G, Penicillin V, Methicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Bacampicillin, Carbenicillin, Ticacillin; Cephalosporine wie Cephalothin, Cefazolin, Cefalexin, Cefaladin, Cefaclor, Cefoxitin, Cefotaxim, Ceftizoxim; Aminoglycoside wie Streptomycin, Gentamycin, Tobramycin, Amikocin, Kanamycin, Neomycin; Tetracycline wie Tetracyclin, Choramphenicol, Erythromycin, Clindamycin, Vancomycin, Bacitracin; fungizide Mittel wie Amphotericin B, Flucytosin, Miconazol, Fluconazol und Griseofulvin; antivirale Mittel wie Azidothymidin, Acyclovir, Gencyclovir, Vidarabin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Ribavirin und Ofloxacin.

Das infektionsverhütende Mittel wird im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 50 Gewichts-%, bezogen auf die Menge des Polymers, zugesetzt.

Organische Lösungsmittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um die Polymere zu lösen, sind Butylalkohol, Chloroform, Cyclohexan, Acetonitril, Dichlormethan, Dichlorethan, Ethylacetat, Ethylether, Dipropylether und Toluol. Die Dicke der Schicht nach dem Eintauchen des Metall-Implantats in den infektionsverhütenden Polymer-Film kann je nach Zweck des Anwenders eingestellt werden. Die Dicke der Beschichtung ist jedoch beschränkt auf 5 bis 500 μm für die kontinuierliche Elution des infektionsverhütenden Mittels, wobei das infektionsverhütende Mittel 2 bis 3 Monate lang aus einem infektionsverhütenden Polymer-Film, der 10% des infektionsverhütenden Mittels enthält, eluiert wird. Hier kann die Dicke des Films in Abhängigkeit von der gewünschten Elutionsperiode des infektionsverhütenden Mittels variiert werden.

Unter Bezugnahme auf die nachfolgend beschriebenen Beispiele wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen von Metall-Implantaten nachfolgend genauer beschrieben.

Die folgenden Definitionen und Abkürzungen, wie sie in den Beispielen verwendet werden, werden dargestellt: AMP-100K-PLLA bezeichnet einen Film-Zusatz, der Ampicillin und Poly-Milchsäure mit einem Molekulargewicht von 100.000 enthält. AMP-300K-PLLA bezeichnet einen Film-Zusatz, der Ampicillin und Poly-Milchsäure mit einem Molekulargewicht von 300.000 enthält. GM-100K-PLLA bezeichnet einen Film-Zusatz, der Gentamycin und Poly-Milchsäure mit einem Molekulargewicht von 100.000 enthält. Der nachfolgende Ausdruck bedeutet: Wirkstoff-Füllung (%) = (Menge des infektionsverhütenden Mittels, enthalten im Film)/(Gewicht des Films) × 100
Effizienz der Füllung (%) = (Menge des infektionsverhütenden Mittels, enthalten im Film)/(anfänglich zusätzliche Menge des infektionsverhütenden Mittels) × 100

VERGLEICHSBEISPIEL 1

Poly-Milchsäure (jeweils 0,9 g) mit einem Molekulargewicht von 100.000 bzw. 300.000 wurde vollständig aufgelöst in je 6,0 ml Dichlormethan. 0,1 g Ampicillin-Pulver wurde allmählich zugesetzt zu der Lösung aus Poly-Milchsäure und Dichlormethan und unter Verwendung eines Homogenisators gerührt. Die Luftblasen wurden dadurch entfernt, dass die Lösung etwa 5 Minuten stehen gelassen wurde. In orthopädischen Behandlungen verwendete Schrauben wurden in die infektionsverhütende Polymer-Lösung eingetaucht und wieder herausgenommen. Das Lösungsmittel wurde dadurch entfernt, dass die Schrauben allmählich bei Raumtemperatur getrocknet wurden.

VERGLEICHSBEISPIEL 2

Schrauben, die mit einem Ampicillin enthaltenden Poly-Milchsäure-Film unter Verwendung des in Vergleichsbeispiel 1 beschriebenen Verfahrens beschichtet worden sind, wurden in einer physiologischen Salzlösung pH 7,4 zwei Wochen lang liegen gelassen. Das Profil der Freisetzung wurde gemessen. Die Freisetzung des Ampicillin als Funktion der Zeit ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:

VERGLEICHSBEISPIEL 3

150 mg Poly-Milchsäure mit einem Molekulargewicht von 100.000 wurden vollständig aufgelöst in 30,0 ml Dichlormethan. 15 mg pulverisiertes Gentamycin wurden der Lösung aus Poly-Milchsäure und Dichlormethan allmählich zugesetzt und unter Verwendung eines Homogenisators gerührt, so dass in der Lösung ein homogener Zustand erzielt wurde. Die Luftblasen wurden dadurch entfernt, dass die Lösung etwa 5 Minuten stehen gelassen wurde. In orthopädischen Behandlungen verwendete Schrauben wurden in die infektionsverhütende Polymer-Lösung eingetaucht und wieder herausgenommen. Das Lösungsmittel wurde dadurch entfernt, dass die Schrauben allmählich bei Raumtemperatur getrocknet wurden. Die geeignete Dicke des Films wurde dadurch erzielt, dass die Schrauben zwanzigmal hintereinander in die Polymer-Lösung eingetaucht wurden. Die Wirkstoff-Füllung (%) des Poly-Milchsäure-Films, mit dem die Schrauben beschichtet sind, ist in der nachfolgenden Tabelle angegeben:

VERGLEICHSBEISPIEL 4

Schrauben, die mit einem Gentamycin enthaltenden Poly-Milchsäure-Film unter Verwendung des in Vergleichsbeispiel 3 beschriebenen Verfahrens beschichtet worden sind, wurden in einer physiologischen Salzlösung pH 7,4 zwanzig Tage lang liegen gelassen. Das Profil der Freisetzung von Gentamycin wurde gemessen. Die akkumulierte Freisetzung des Gentamycin auf den Schrauben als Funktion der Zeit ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:

VERGLEICHSBEISPIEL 5

300 mg eines Copolymers (MG 50.000 ~ 75.000) aus Milchsäure und Glycolsäure wurden vollständig in 30 ml Acetonitril bei Raumtemperatur aufgelöst. 15 mg pulverisiertes Gentamycin wurden der Lösung aus Copolymer/Acetonitril allmählich zugesetzt und unter Verwendung eines Homogenisators genügend gerührt, so dass in der Lösung ein homogener Zustand erzielt wurde. Die Luftblasen wurden dadurch entfernt, dass die Lösung etwa 5 Minuten stehen gelassen wurde. In orthopädischen Behandlungen verwendete Schrauben wurden in die Copolymerinfektionsverhütende Mittel-Lösung eingetaucht und wieder herausgenommen. Das Lösungsmittel wurde dadurch entfernt, dass die Schrauben allmählich bei Raumtemperatur getrocknet wurden. Eine geeignete Dicke des Copolymerinfektionsverhütenden Mittel-Films wurde dadurch erzielt, dass die Schrauben zwanzigmal hintereinander in die Polymer-Lösung eingetaucht wurden.

VERGLEICHSBEISPIEL 6

300 mg Poly-Milchsäure (MG 100.000) wurden vollständig aufgelöst in 30,0 ml Dichlormethan bei einer Temperatur von 20 ± 5 °C. 15 mg Ofloxacin wurden der Lösung allmählich zugegeben und darin aufgelöst, wodurch eine transparente Lösung erhalten wurde. In orthopädischen Behandlungen verwendete Schrauben wurden in die infektionsverhütende Polymer-Lösung eingetaucht und wieder herausgenommen. Das Lösungsmittel wurde dadurch entfernt, dass die Schrauben allmählich 24 Stunden lang bei einem Druck von 40 mbar getrocknet wurden. Eine geeignete Dicke des Films wurde dadurch erzielt, dass die Schrauben zwanzigmal hintereinander in die Polymer-Lösung eingetaucht wurden.

BEISPIEL 7

Poly-Milchsäure (1g) mit einem Molekulargewicht von 100.000 wurde vollständig in 100 ml Dichlormethan in Abwesenheit oder Anwesenheit eines oberflächenaktiven Stoffs (Span80, 0,05 oder 0,1g) aufgelöst. Die Luftblasen wurden entfernt, indem die Lösung etwa 5 Minuten stehen gelassen wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Gentamycin (0,5g) in 0,4 ml destilliertem Wasser langsam hinzugegeben, gefolgt von einer Homogenisierung bei 2.000 U/min für 10 Minuten. In orthopädischen Behandlungen verwendete Schrauben wurden in die infektionsverhindernde Polymerlösung eingetaucht und herausgenommen, und das Lösungsmittel wurde durch allmähliches Trocknen der Schrauben bei Raumtemperatur entfernt.

BEISPIEL 8

Schrauben, die mit einem Gentamycin enthaltenden Poly-Milchsäure-Film unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 1 beschichtet worden waren, wurden in einer physiologischen Kochsalzlösung mit pH-Wert 7,4 10 Tage lang stehen gelassen und das Freisetzungsprofil wurde gemessen. Zur Bestimmung der Menge an freigesetztem Arzneimittel wurden die Gentamycinlösungen mit o-Phthaldialdehyd-Lösung 10 Minuten bei Raumtemperatur behandelt. Die resultierenden Lösungen wurden unter Verwendung eines Fluoreszenzspektrophotometers analysiert, indem ihre Intensität bei 440 nm mit einer Anregungswellenlänge von 350 nm gemessen wurde. Die Freisetzung von Gentamycin als Funktion der Zeit ist in der folgenden Tabelle gezeigt.

Claims

Verfahren zur Beschichtung von Oberflächen von Metall-Implantaten ausgewählt aus Nägeln, Drähten, Schrauben, Platten, künstlichen Gelenken und dentalen Implantaten, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: – Herstellen einer Polymerlösung eines Poly-Milchsäure-Homopolymers mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 300.000 in einem organischen Lösungsmittel, – Emulgieren eines infektionsverhindernden Mittels in der Polymerlösung, – Eintauchen des Metall-Implantats in die erhaltene Emulsion und – anschließendes Trocknen des Metall-Implantats zur Entfernung des organischen Lösungsmittels.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Homopolymer aus Milchsäure als Monomer die Milchsäure vom L-Typ oder D-Typ enthält.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das infektionsverhindernde Mittel ausgewählt ist aus Sulfisoxazol, Sulfadiazin, Sulfasalacin, Sulfacetamid, Sulfadoxin, Nalidixinsäure, Cinoxacin, Norfloxacin, Penicillin G, Penicillin V, Methicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Bacampicillin, Carbenicillin, Ticarcillin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cephaladin, Cefaclor, Cefoxitin, Cefotaxim, Ceftizoxim, Streptomycin, Gentamycin, Tobramycin, Amikacin, Kanacycin, Neomycin, Tetracyclin, Choramphenicol, Erythromycin, Clindamycin, Vancomycin, Bacitracin, Amphotericin B, Flucytosin, Miconazol, Fluconazol, Griseofulvin, Azidothymidin, Acyclovir, Gencyclovir, Vidarabin, Idoxuridin, Trifluridin, Foscarnet, Amantadin, Ribavirin und Ofloxacin.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel aus Dichlormethan und Dichlorethan ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Polymer in einer Menge von 0,1 bis 10 g bezogen auf 100 ml des organischen Lösungsmittels enthalten ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das infektionsverhindernde Mittel in einer Menge von 1 bis 50 Gewichts-%, bezogen auf die Menge an Polymer, enthalten ist.