DE4143239A1

DE4143239A1 - Pharmazeutische wirkstoffe enthaltende implantierbare vorrichtung aus einem polymeren material sowie verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE4143239A1
Application number: DE4143239A
Authority: DE
Inventors: Joerg Dipl Chem Schierholz
Original assignee: Individual
Current assignee: SCHIERHOLZ, JOERG, DIPL.-CHEM., 34587 FELSBERG, DE
Priority date: 1991-12-31
Filing date: 1991-12-31
Publication date: 1993-07-01
Also published as: EP0550875B2; ES2116308T5; ES2116308T3; EP0550875A1; DE59209311D1; EP0550875B1

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff enthaltende implantier bare Vorrichtung aus einem polymeren Material sowie ein Verfahren zur Herstellung desselben und eine Verwendung von organischen Lösungsmitteln zur Herstellung von mit pharmazeutischen Wirkstoffen imprägnierten polymeren Materialien.

Orthopädische Implantate werden oftmals nach Entnahme von Knochenteilen bei Carcinoma-Patienten oder Patienten mit rheumatischen Erkrankungen erforderlich. Es wäre daher von Vorteil, wenn solche Implantate mit Wirkstoffen bei spielsweise mit Cytostatika oder Antirheumamittel wie Steroiden beladen werden könnten, um direkt am Implantats ort eine entsprechende Wirkung zu entfalten. Hohe syste mische Dosierungen der Wirkstoffe zur Erzielung lokaler hoher Dosen könnten somit vermieden werden.

Auch im Rahmen einer Implantation eines By-Passes aus Fremdkörpermaterial ist es notwendig, die Komplikations rate von 15 bis 25%, die durch thrombotische Verschlüsse hervorgerufen werden, zu senken. Hierbei kommen in erster Linie Wirkstoffe in Betracht, die die Thrombozytenaggre gation vermindern, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure. Diese Medikamente müssen auch für längere Zeiträume ver abreicht werden. Bei den By-Pass-Patienten ist es zusätz lich indiziert, Vasodilatatoren zusätzlich freizusetzen, mit denen die Sauerstoffbilanz des geschädigten Herzens verbessert wird. Dabei kommen insbesondere Nitrate, wie Glycerolnitrat, Isosorbidnitrate in der Mono- oder Diform in Frage.

Ein nach wie vor großes Problem in der klinischen Medizin ist die Prävention von Infektionen bei Patienten, die Dauerimplantate oder für längere Zeit Implantate wie Katheter tragen müssen. So sind koagulase-negative Staphy lokokken seit einigen Jahren zunehmend Hauptverursacher von Fremdkörperinfektionen (sogenannten Plastikinfektio nen). Diese, lange Zeit als nicht-pathogen angesehenen Bakterien, spielen zum Teil die Hauptrolle bei der In fektion von Schrittmacherelektroden, Gelenkprothesen und allen möglichen Sorten von Kathetern. Zur Therapie dieser Fremdkörperinfektionen ist die Entfernung des Implantats notwendig, da eine systemische Chemotherapie mit Antibio tika alleine nicht wirksam ist, da unphysiologisch hohe Dosen des zur Vernichtung der Bakterien geeigneten Anti biotikums verwendet werden müßten.

Der erste Schritt der Besiedlung der Fremdkörperoberfläche nach Implantation ist die Adhäsion des Keimes, bevorzugt an Oberflächendefekten. Nach einigen Stunden der Adhäsion kann es mit der Proliferation der Bakterien zu der Pro duktion von extrazellulärem Schleim kommen, welcher ein starkes Penetrationshindernis für das systemisch appli zierte Antibiotikum darstellt. Nach verstärkter Vermehrung der Keime an der polymeren Oberfläche, kann es im Laufe der Zeit zu einer septischen Bakteriämie kommen. Um die Vermehrung der Keime an der Oberfläche zu unterbinden und damit kausal die Fremdkörperinfektion zu vermeiden, muß zur Zeit der Bakterienadhäsion ein stark wirksames Anti biotikum bereitgestellt werden. Dies kann durch die In korporierung eines geeigneten Chemotherapeutikums in die Polymermatrix gelingen, vorausgesetzt, daß das Chemothera peutikum auch aus der Kunststoffmatrix herausdiffundieren kann. In diesem Fall kann dann die Freisetzung des Anti biotikums auf einen größeren Zeitraum ausgedehnt werden, damit für einen entsprechend längeren Zeitraum die Bakterienadhäsion bzw. Proliferation auf dem Polymer ver hindert wird.

Die DE-A-34 29 038 betrifft ein resorbierbares Wirkstoff depot auf Basis von Kollagen, dadurch gekennzeichnet, daß ein rekonstituiertes Kollagen mit Fließ- oder Schwamm struktur mit einem Aminoglykosid-Antibiotikum und einem bioresorbierbaren Polymeren mit polyanionischem Charakter beladen ist.

Auch die DE-A-33 34 595 betrifft ein resorbierbares Wirk stoffdepot auf Basis von Kollagen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Kollagen, in dem weitgehend Depot und Struktur des natürlichen Materials enthalten ist, mit einem Aminoglykosid-Antibiotikum und einem bioresorbierbaren polymeren polyanionischem Charakter beladen ist.

Die DE-A-31 26 273.2 betrifft ein Verfahren zur Herstel lung einer Tricalciumphosphat-Knochenkeramik und einem hiernach hergestellten Tricalciumphosphat-Keramikform körper mit einer Mikro- oder Makroporosität für eine er höhte Aufnahme eines Antiseptikums, Chemotherapeutikums oder Breitbandmikrobiozids und mit einer Außenbeschichtung für eine Langzeitfreigabe des Wirkstoffs, wo die Mikro- oder Makroporosität durch vor dem Brennvorgang der Kera mik zugegebene anorganische und/oder organische mikro- oder makroporenbildende Substanz wie Zucker, Ammonium bicarbonat und/oder Ammoniumcarbaminat, Calciumhydrogen phospat und dergleichen erhalten wird. Nach dem Brenn vorgang wird der geformte Keramikformkörper mit einem Antiseptikum oder Chemotherapeutikum oder Breitbandmikro biozid imprägniert und anschließend zur Erzielung einer verzögerten Freigabe des Antiseptikums oder des Chemo therapeutikums oder eines Breitbandmikrobizids zur einer vorgegebenen Freisetzungszeit mit einem Polymer in unter schiedlichen, genau auf die vorgegebene Freisetzungszeit abgestimmten Schichtdicke überzogen.

Die DE-A-20 22 117 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Knochenkitt aus Acrylharz, insbesondere zum festen Verbinden von Fremdkörperimplantaten wie künstlichen Ge lenken, mit denen Fremdkörperimplantaten zugeordneten und diese haltenden Knochen, bei dem ein pulverförmiges poly meres Acrylharz, wie Polymethylmethacrylat, mit einem flüssigen monomeren Acrylharz, wie Methylmethacrylat, zu einer knetbar verarbeitbaren Substanz vermischt wird, die unter Polymerisation des Monomers aushärtet und dadurch gekennzeichnet ist, daß das pulverförmige Monomer vor dem Vermischen mit dem flüssigen Monomer mit einem pulver förmigen Antibiotikum, wie Gentamycin, vermischt wird.

Die DE-A-39 30 039 betrifft eine infektvorbeugende Kathe teranordnung mit einem Katheter, der ein starres oder flexibles Kanülenrohr mit einem am rückwärtigen Ende vor gesehen Anschlußstück aufweist, daß dadurch gekennzeichnet ist, daß durch eine an das Anschlußstück ansetzbare Ein füll- und Ansaugvorrichtung mit einem oder mehreren Wirk stoffreservoiren mit einem Gesamtvolumen, das dem Kathe terfüllvolumen gegebenenfalls zuzüglich des Volumens von Zwischenstücken, insbesondere eines Dreiwegehahnes, ent spricht, wobei dieses Volumen vollständig ausgefüllt ist und mindestens eines der Wirkstoffreservoire mit einer Substanz, enthaltend mindestens ein Antibiotikum bzw. Chemotherapeutikum bzw. antivirales Mittel, vorzugsweise Amminoglykosid, insbesondere Gentamycin, in mindestens minimalen Wirkkonzentrationen, gefüllt ist.

Die WO 90/15 586 beschreibt bioerodierbare Polymere für eine Arzneimittelabgabe in Knochen. Die bioerodierbaren Polymeren werden vollständig in nicht toxische Abbau produkte zersetzt und zwar über eine klinisch sinnvolle Zeitdauer. Die bioerodierbaren Polymere, insbesondere Polyanhydride, Polyorthoester, Polyglycolsäuren, Poly essigsäuren und Copolymere derselben werden zur Abgabe der bioaktiven Stoffe wie Antibiotika, Chemotherapeutika, Inhibitoren von Angiogenesen und Knochenwachstumsfaktoren zur Abgabe direkt in den Knochen verwendet.

Auch durch Koppelung ionischer Antibiotika an mit ionischen Detergenzien wie Benzalkoniumchlorid oder Tri dodecylammoniumchlorid versehenem Polymeroberflächen läßt sich eine antimikrobielle Wirkung erzielen. Weitere Mög lichkeiten ergeben sich mit Beschichtung mittels Silber verbindungen, Silberantibiotikakomplexen oder Jodver bindungen. Dabei wird jedoch das geeignete Antibiotikum in der Polymermatrix durch Mischen von Chemotherapeutikum und Kunststoff während der Fabrikation des entsprechenden Materials realisiert.

Nachteilig ist es in vielen Fällen, daß beim Produktions vorgang der Polymere hohe Drucke und Temperaturen an fallen. Durch diese Parameter würde die Struktur des vorher erstellten Wirkstoffdepots und damit die Frei setzungskinetik des Wirkstoffs stark verändert werden. Erschwerend kommt zudem die Tatsache hinzu, daß die meisten pharmazeutischen Wirkstoffe nur wenig stabil gegen solche Einflüsse sind und der Wirkstoff schon beim Produktionsvorgang inaktiviert werden würde.

Das technische Problem der vorliegenden Erfindung besteht demnach darin, klinische Gerätschaften bereitzustellen, die nachträglich mit pharmazeutischen Wirkstoffen im prägniert worden sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Gerätschaften.

Dieses technische Problem wird gelöst durch eine pharma zeutische Wirkstoffe enthaltende implantierbare Vor richtung gemäß den Merkmalen des Anspruchs 1. Die Unter ansprüche 2 bis 4 betreffen bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Vorrichtung.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der er findungsgemäßen Vorrichtung weist die in Anspruch 5 be schriebenen Merkmale auf. Anspruch 12 betrifft die Ver wendung von organischen Lösungsmitteln zur Herstellung von mit pharmazeutischen Wirkstoffen imprägnierten im plantierbaren Vorrichtungen.

Durch das organische Lösungsmittel wird das polymere Material gequollen. Vorzugsweise weist das organische Lösungsmittel (Quellmittel) einen X-Faktor <0,5 (Flory Huggins Polymer-Interaction-Factor) und eine ähnliche Kohäsionsenergiedichte wie das Polymer auf. Es ist vor teilhaft, als Quellmittel eine möglichst nicht toxische, chemische Substanz zu verwenden, die eine möglichst geringe Residualmenge an Solvens nach dessen Entfernung in der Polymermatrix zurückläßt. Quellmittel mit einem Faktor wesentlich unter 0,3 ergeben eher hohe Residual mengen an Solvens. Es ist aufgrund dieser Verhältnisse vorteilhaft, Quellmittel mit niedrigem Siedepunkt zu wählen.

Der zu inkorporierende pharmazeutische Wirkstoff sollte zumindest zwei Eigenschaften besitzen:

- eine hinreichende Wirksamkeit für die betreffende Indikation, zum Beispiel bei Antibiotika
- eine ausreichende antimikrobielle Wirksamkeit gegen die infektionsverursachende Spezies, eventuell mit breitem Wirkungsspektrum,
- ausreichende physio-chemische Eigenschaften, wie ähnliche Kohäsionsenergiedichte im Verhältnis zum Polymer und Quellmittel und ein nicht zu großes Molekulargewicht zur Gewährleistung eines ausrei chend großen Diffusionkoeffizienten im gequollenen und auch ungequollenen Polymer.

Als Polymeren kommen die in der Klinik üblicherweise ver wendeten Kunststoffe in Betracht. Dies sind insbesondere Polyethylen, Polypropylen, vernetzte Polysiloxane, Poly urethane, Polymere auf Acrylatbasis, Cellulose und Cellu losederivate (Nähte), Polycarbonate, Tetrafluorethylen polymere und Polyethylenterephthalate. Die implantierbaren Vorrichtungen sind insbesondere Katheter jedweder Art, intraokulare Linsen, Kontaktlinsen und ähnliche aus Kunststoffen herstellbare Implantate. Als pharmazeutischen Wirkstoffe kommen insbesondere solche Antibiotika wie Rifampicin- oder Gentamycin-Derivate, Cytostatika, Anti rheumamittel wie Steroide, infrage.

Für die Controlled-Release-Systeme der vorliegenden Er findung für die lokale Freisetzung von Chemotherapeutika mit den üblichen Vorteilen im Vergleich zur systemischen Applikation eignen sich auch Cytostatika, da insbesondere die Nebenwirkungen dieser Wirkstoffe auf alle schnell proliferierenden Gewebe sehr stark sind. Solch ein System eignet sich daher insbesondere für die Versorgung von Patienten mit Knochenkarzinomen mit mäßig weit fortge schrittener Metastasierung. Als solche Substanzen kommen in Betracht Cyclophosphamid, Cisplatin, Melphalon, Metho threxat, Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin sowie Vin christin, Hormone und Antihormone, beispielsweise bei einer Mammaplastik in der Postmenopause mit den Anti estrogenen Tamoxifen und je nach Rezeptorendifferenzierung bei fortgeschrittener Metastasierung mit Gestagenen und/oder Estrogenen. Beim fortgeschrittenen nicht operablen Prostatakarzinom mit dem Antiandrogen Cyproteron acetat oder einem Antagonisten des LH-Releasing-Hormons, wie Buselerin, Ketoconazol. Zudem können bei Polyarthritis und schwerem systemischen Lupus erythomatodes Azathioprin und Methotrexat bei schwerer psoriatischer Arthritis lokal Verwendung finden. Auch hierbei können die syste mischen Schäden wie Nephrosen und Hepatosen, Panzyto penien, Haarausfall und Nausea vermindert werden.

Tabelle 1

Beim Einsatz orthopädischer Implantate auf Polymerbasis im Rahmen immunologischer Erkrankungen wird das Grund leiden bzw. das Symptom nicht beseitigt. Eine lokale Freisetzung von Antiphlogistika und/oder sogenannter Basistherapeutika schafft hier Abhilfe. Die in Frage kommenden Therapeutika sind Glukokortikoide, Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexa methanson, Betamethason und Fluocortolon sowie nicht steroidale Antiphlogistika, wie die Arylessigsäure derivate (Indometacin), Arylpropionsäurederivate (Ibu profen), Oxicame (Piroxicam), Pyrazolderivate (Phenyl butazon), Anthranilsäurederivate (Flufenaminsäure) und Acetylsalicylsäure. Es empfiehlt sich, zusätzlich Anti biotika mit freizusetzen, um Fremdkörperinfektionen vor zubeugen, da lokal das Immunsystem supprimiert wird. Zu sätzlich können bei der Anwendung besonders der Gluko kortikoide zur lokalen Osteoporoseverminderung und Knochen stabilisierung anabole Steroide und F-Salze mit freige setzt werden. Als Substanz/Quellmittel und Polymersystem kommen die in der folgenden Aufstellung genannten in Frage.

Tabelle 2

Bei den sogenannten Basistherapeutika handelt es sich vorwiegend um Goldpräparate wie Goldthiopolypeptid, Gold thioglukose, Natriumgoldthionalat und Auranofin. Als Controlled-Release-System gemäß der Erfindung eignet sich als Quellmittel für Auranofin insbesondere Chloroform, wenn Materialien aus PDMS, PMMA sowie Teflon verwendet werden. Die Nebenwirkungen dieser Präparate, die bei systemischer Applikation sehr vielfältig sind und Symptome wie Dermatitis, Stomatitis, toxische Blutreaktionen, Nierenschädigungen und Hepatosen können durch die er findungsgemäße Vorgehensweise vermieden werden.

Der Vorteil der Imprägnierung orthopädischer Implantate liegt auch hier in der Verminderung der Nebenwirkungen der ansonsten notwendigen systemischen Applikation der einzelnen Wirkstoffe. Die Nebenwirkungen umfassen Schwächung der Immunabwehr (Phagozytosehemmung, Oppor tunistische Infektionen), Aktivierung von Magenulzera, Osteoporose, Elektrolytstörungen, Myopathien, ZNS- Reaktionen und verzögerter Wundheilung.

Bei der Verwendung von wirkstoffimprägnierten By-Pass- Implantaten, die Thrombozytenaggregation hemmende Substanzen enthaltend, werden in vorteilhafterweise die Nebenwirkungen der entsprechenden Medikamente, wie Bronchospasmus, Magen-Darm-Blutungen, Aktivierung peptischer Ulzera, Nausea und Elektrolytstörungen bei systemischer Anwendung vermieden. Sind ebenso Vaso dilatatoren in den Implantaten enthalten, wird die Sauerstoffbilanz des geschädigten Herzens verbessert. Als Wirkstoffe kommen hier insbesondere Nitrate in Frage.

Bei lokaler Anwendung der Betarezeptorenblocker in den Controlled-Release-Systemen der vorliegenden Erfindung werden Nebenwirkungen der Substanzen, wie Oxoprenolol, Propenolol, Timolol, Sotalol, Nadolol, Metoprolol, Atenolol, Bisoprolol, Betaxolol, Pindool, Cortiolol und anderen verhindert. Diese Anwendungen äußern sich in Kopfschmerzen, Blutdruckabfall und Synkopen.

Tabelle 3

Die erfindungsgemäße, den pharmazeutischen Wirkstoff ent haltende implantierbare Vorrichtung aus einem polymeren Material ist erhältlich durch Behandlung der entsprechen den vorgefertigten implantierbaren Vorrichtungen aus poly merem Material, denen kein Wirkstoff zugesetzt ist. Dabei wird mit einem organischen Lösungsmittel die implantier bare Vorrichtung aus einem polymeren Material gequollen, wobei die Polymermatrix so verändert wird, daß pharma zeutische wirksame Substanzen mit, relativ zum Polymer material der Implantate, geringer Molekülmassen in das polymere Material des Implantats eindringen können. Nach dem Entfernen des organischen Lösungsmittels wird der Wirkstoff im polymeren Material der implantierbaren Vor richtung eingeschlossen. Nach Kontakt mit physiologischem Medium, wie beispielsweise nach der Implantierung, wird die dann in der implantierbaren Vorrichtung enthaltende pharmazeutisch wirksame Substanz durch Diffusion wieder freigesetzt.

Für implantierbare Vorrichtungen aus vernetztem Polydi methylsiloxan, das mit hydrophobierter Kieselsäure als Füllstoff verstärkt sein kann, hat sich als organisches Lösungsmittel (Quellmittel), insbesondere Chloroform be währt. Bei dieser Polymeren-/Lösungsmittelkombination hat sich Rifampicin, welches üblicherweise als Tuberkulostati kum Verwendung findet, sich aber durch eine äußerst hohe Wirksamkeit gegenüber Staphylokokken auszeichnet, als besonders geeignet erwiesen.

Die Inkorporierungsmenge an pharmazeutischem Wirkstoff kann in Abhängigkeit von Konzentration und Quelldauer variiert werden. Durch Temperatursteigerung bis zum Siedepunkt des verwendeten organischen Lösungsmittels können Inkorporierungsmengen bis zu 10 Massen-% erzielt werden. Allgemein kann auch durch Variation der Abdampf bedingungen des organischen Lösungsmittels, wie durch Temperatur- und Druckbeeinflussung das Freisetzungsprofil des inkorporierten Wirkstoffs in wäßriger Lösung signifi kant und reproduzierbar verändert werden, auch die Kon zentration des Quellmittels und Quelldauer der Wirkstoff freisetzung.

Bei dem oben beispielhaft angeführten Polysiloxan/Chloro form/Rifampicin-System wurde durch Erhitzen bis zum Siede punkt des Quellmittels eine Inkorporierungsmenge von 9 Massen-% Rifampicin im polymeren Material erzielt. Mittels der Abdampfbedingungen läßt sich das Freisetzungsprofil des Antibiotikums oder der Antibiotikakombination steuern.

Wird das Quellmittel relativ schnell entfernt, etwa durch Abdampfen bei Unterdruck und jeweiliger Siedetemperatur, erreicht man eine relativ langsame anfängliche Freisetzung des Wirkstoffs, wohingegen eine langsame Entfernung des Quellmittels zu einer schnellen anfänglichen Freisetzung des Wirkstoffs aus der polymeren Matrix erreicht wird.

Zur Bestimmung der beispielsweise antimikrobiellen Aktivi tät der behandelten implantierbaren Vorrichtungen aus polymerem Material wurde in vitro die Messung der Ad häsion von Staphylokokken in Abhängigkeit von der Zeit gemessen. Bei einer Inkorporierungsrate von nur einem Massen-% Antibiotikum ließ sich über einen Zeitraum von etwa drei Tagen die Keimzahl der Staphylokokken unter die Meßgrenze reduzieren. Bei der maximalen Inkorporierungs rate von 9 Massen-% Rifampicin im polymeren Material wurde die Keimreduktion unter die Bestimmungsgrenze be reits nach 5 Stunden Inkubationszeit erreicht.

Hinsichtlich der freigesetzten Antibiotikamenge sind die bis zur Sättigung beladenen implantierbaren Vorrichtungen aus polymerem Material mindestens über einen Zeitraum von drei Wochen nach Implantation stark antimikrobiell wirksam und somit auch als länger implantierbare antiinfektiöse Fremdkörper für die medizinische Anwendung geeignet.

Nach längerer Dauer der Implantierung werden biokompatible Polymere nach und nach vollständig fibrosiert und je nach Gewebeart mit Endothelzellen besiedelt. An solch einem System ist eine Bakterienadhäsion lange nach Implantierung sehr unwahrscheinlich, d. h. die vulnerable Phase des Polymers liegt höchstens bei einigen Wochen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfin dungsgemäßen implantierbaren Vorrichtungen, die mit pharmazeutischen Wirkstoffen imprägniert sind, weist als erste Verfahrensstufe die Behandlung des bereits fertig gestellten implantierbaren klinischen Gerätes mit einem organischen Lösungsmittel (Quellmittel) auf. Die Vor richtung wird für eine bestimmte Zeit mit diesem Quell mittel, wahlweise bei erhöhter Temperatur, behandelt. Dabei kann gleichzeitig bereits ein in dem entsprechenden Lösungsmittel lösliches oder durch Zusatz von üblichen Lösungsvermittlern löslich gemachter Wirkstoff zugegen sein. Es ist jedoch auch möglich, vorgequollenes poly meres Material in eine Lösung des zu verwendenden Wirk stoffs zu geben, um dann wie oben beschrieben zu ver fahren.

Es ist besonders vorteilhaft bei endothermen Quellsystemen die Quellung und Imprägnierung mit Antibiotikum des poly meren Materials bei Siedetemperatur des entsprechenden Quellmittels durchzuführen. Vorzugsweise wird die zu be handelnde implantierbare Vorrichtung unter Rückfluß mit dem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart des Anti biotikums, erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel gege benenfalls unter reduziertem Druck abgedampft.

Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, daß das organische Lösungsmittel (Quellmittel) und das polymere Material einen Flory-Huggins-Polymer-Interaction-Koeffizienten X<0,5 aufweist. Das Mischen eines Lösungsmittels 1 und eines Polymers 2 kann als quasichemische Reaktion aufgefaßt werden. Dabei wird ein Paar von Lösungsmittel kontakten 1-1 mit dem Kontaktpaar 2-2 von Polymerbau steinen zu zwei Paaren 1-2 umgesetzt. Die Änderung der Wechselwirkungsenergie beträgt entsprechend δ ε = ε_1-2-0,5(ε_1-1+ε_2-2). Die Mischungsenthalpie ist durch das Produkt aus δ ε und der Zahl N_1-2 der Paare 1-2 gegeben, die wiederum von der Zahl N_G der Gitterplätze, der Zahl Z der nächsten Nachbarn um das 1-1 Paar und der Wahrscheinlichkeit abhängt, daß der nächste Gitterbau platz von einem Lösungsmittel oder einem Polymerbaustein besetzt ist.

Diese Wahrscheinlichkeiten sind durch die Volumenbrüche Φ₁ und Φ₂ gegeben, so daß δH_mix=N_G*Z*Φ₁*O₂*δ ε.

Hierauf wird der Wechselwirkungsparameter definiert, welcher Z und δ ε erfaßt und sich auf die thermische Energie bezieht:

X = Z*δ ε / K_B*T

Hierbei wird angenommen, daß die Reaktion 1-1 und 2-2 ohne Volumenänderung verläuft und rein enthalpischer Natur ist. Allerdings verlaufen die beiden Reaktionen mit Schwingungs- und Rotationsanteilen, woraus folgt, daß der Flory-Huggins-Koeffizient noch einen entropischen Anteil hat. Es ergibt sich in der Praxis, daß die Gibbs-Duhem- Mischungsenthalpie bei X=0,5 immer negativ ist; eine Entmischung ist kaum möglich. Zusätzlich stellt der Wert 0,605 einen kritischen Wechselwirkungsparameter dar, oberhalb dieses Wertes wird das chemische Potential po sitiv und es wird thermodynamisch eine Phasentrennung erwartet. Somit ist für ein gutes Löse- oder Quellmittel die Voraussetzung ein X-Wert von 0,5.

Tabelle einiger Lösungsmittel für PDMS und die entsprechenden Flory-Huggins-Parameter
Polymerwechselwirkungsfaktor n (geringe-hohe Solvenskonzentration)
Lösemittel
Cyclohexan
0,41-0,46
Cyclopentan	0,42-0,46
Diisobutylketon	0,49
Hexadimethyldisiloxan	0,25-0,3
Octamethyltrisiloxan	0,17-0,22
n-Octan	0,51-0,42
n-Pentan	0,4 -0,43
Toluol	0,72-0,45

Sehr oft steigt X mit steigender Polymerkonzentration bei schwachen Lösungsmitteln. In vielen Fällen bei guten Lö sungsmitteln ist X unabhängig von der Konzentration. In sehr wenigen Fällen bei exothermen Systemen fällt X mit steigender Polymerkonzentration. Bei hohen Polymerkonzen trationen sind die Abhängigkeiten von X zum Volumenbruch nicht mehr linear, im Falle von zum Beispiel Polyvinyl methoxyacetal wird ein Maximum bei hoher Polymerkonzen tration durchlaufen. Bei apolaren, flexiblen Polymeren wie PDMS wird ein lineares Verhalten erwartet.

Eine Abnahme von X mit wachsendem Polymervolumenbruch deutet auf eine zunehmende Abstoßung zwischen den Poly merbausteinen hin bzw. auf Änderungen der Struktur ge ordneter Lösungsmittel, zum Beispiel durch hydrophobe Effekte bei Polyvinylmethoxyacetal oder durch Ausbildung von lyotropen Flüssigkeitskristallen bei Zellulosenitrat.

Voraussetzung zur Inkorporierung eines Wirkstoffes in ein Polymer zum Zwecke der Freisetzung ist eine entsprechende Löslichkeit. Da man die Löslichkeit hier vom Wirkstoff in ein vernetztes Polymer nicht direkt bestimmen kann, werden die Löslichkeitsparameter δ_x über die monomeren Einheiten des Polymers abgeschätzt. Diese Löslichkeits parameter werden über die Kohäsionsenergiedichten be rechnet, wobei

δ₁2 = N_L*Z*ε_1-1 / 2V₁(cal/cm³)
δ² = Kohäsionsenergiedichte
V₁= Molvolumen.

Zieht man von der Verdampfungsenthalpie die gegen den Außendruck zu leistende Arbeit ab, so erhält man die Ver dampfungsenergie pro Einheitsvolumen.

Polymere haben eine Verdampfungsenergie von E₂= V₂*δ²2. In der Praxis liegen die δ-Werte zwischen 7 (Aliphaten) und 23,4 (Wasser). Für polare Substanzen gelten außer dispersen Kräften auch Dipol-Dipol-Wechselwirkungen und H-Brückenbindungen. Somit gilt die Erweitung des Terms auf δ²=δ² _disperse+δ² _polar+δ² _H-Brücke.

Bei Polymeren erhält man δ außer über die Abschätzung monomerer Einheiten über die Grenzviskositätszahlen oder Quellungsgrade linearer Makromoleküle. Da im speziellen Fall eines vernetzten Silikonkatheters kein lineares Polymer im strengen Sinn mehr vorliegt, entfallen diese beiden Methoden. Somit kann über die Löslichkeitsparameter die Löslichkeit eines Stoffes im vernetzten Polymer ab geschätzt werden.

Vorzugsweise geht man erfindungsgemäß so vor, daß die Löslichkeiten des Antibiotikums in 20 verschiedenen Lösungsmitteln bestimmt werden und über einen Vergleich tabellarisch aufgelisteter δ-Werte die Kohäsionsenergie dichten für den dispersen, polaren und stark attraktiven Bereich (Wasserstoff-Brücken) des Antibiotikums ermittelt werden.

Tabelle der Hildebrand-Parameter apolarer Lösungsmittel in Relation zu Wasser und Methanol

Zusätzliche Lösungsmittel für Siloxane, insbesondere PDMS sind Monochlor- und Dichlorbenzol, o-F-Toluol, Ethyl bromid, 1,2-Dimethoxyethan, Methylethylketon unter Er hitzen, Ethylacetat, Isopropylacetat, Amylacetat, Cyclo hexylacetat.

Theta-Lösungsmittel

Bei einer bestimmten Temperatur (Theta-Temperatur) kom pensieren sich die Mischungsentropie und -enthalpie. Diese Lösung bezeichnet man als pseudoideale Lösung, das physikalische Verhalten als ideales Verhalten. Die Theta- Temperatur ähnelt somit der Boyle Temperatur idealer Gase. Interessant für die Quellung in PDMS sind somit auch die Thetamischungen:

Aceton/Toluol
6 : 5 (29°C)
Benzylalkohol/CHCl₃	12,8 : 87,2 (25°C)
Cyclohexanol/Toluol	34 : 66 (25°C)
Ethanol/n-Heptan	49 : 51 (63°C)

Für Polymethylmethacrylate (PNMA) werden vorzugsweise die folgenden Quell- bzw. Lösungsmittel eingesetzt
Benzol, Xylole, Methylenchlorid, CHCl₃, Cl-Benzol, Cyclo hexanol, Isobutanol (heiß), Dioxan, Methylethylketon, Ethylacetat, Cyclohexylacetat, Nitromethan.

Als Mischungen kommen insbesondere Ethanol/Wasser, Ethanol/CCl₄, Isopropanol/Methylethylketon in Betracht.

PMMA und dessen Solventien, geordnet nach steigender Kohäsionsenergiedichte und abnehmender Löslichkeit

PMMA, Polystyrol und Polyvinylacetat sind schwache Lewis säuren mit δ₁ 9,1-9,4 und lösen sich in Solventien im gleichen Bereich.

Abweichend davon ist PMMA aber in m-Kresol und HCOOH löslich (Hildebrand-Parameter siehe oben) und Polystyrol nicht. Zudem ist Polystyrol in Aceton (δ=9,8) nicht löslich. Der Grund hierfür mag darin liegen, daß die ein zelnen Moleküle teilweise als Dimere vorliegen. Die Keto- Gruppe wird zum Beispiel in diesem Zustand von den Methyl gruppen abgeschirmt und die Solvatisierung der Phenyl gruppe wird somit stark vermindert. Gibt man beispiels weise Cyclohexan hinzu, vermindert sich der Dimerisie rungsgrad und eine bessere Solvatisierung tritt ein. Außerdem ergeben Nichtlösermischungen manchmal gute Mischlöser und Mischungen von guten Lösern zusammen manchmal Nichtlöser. Aus diesen Beispielen ist erkennbar, daß es gewisse Abweichungen von der linearen Beziehung von Löslichkeit und der Löslichkeitsparameter gibt, jede Kombination muß für sich geprüft werden.

Vorzugsweise werden für Polyurethane je nach zu erhaltenen Quellungsgrad (Gel-Lösung) eher aprotische, polare Lö sungsmittel in Betracht gezogen: DMF, DMA, Methylethyl keton, HMPT, DMSO, Dioxan (heiß), m-Kresol, Trikresol, n-Propanol, Dichloressigsäure. Als bevorzugt haben sich die folgenden Mischungen herausgestellt: Aceton/DMF 21 : 79, Dichlorethan/Diethylenglykol 80 : 20, CH₃OH/CCl₄ 80:20, CCl₄ mit m-Kresol bzw. Cyclohexan bzw. Ethyl acetat, DMF bzw. DMA mit versch. Ether bzw. Aceton.

Lösungsmittel für Polycarbonate sind vorzugsweise n-Hep tan, n-Octan, n-Hexan, THF, o-Dichlorbenzol, Benzol, CHCl₃, Aceton, Dioxan, DMF, m-Kresol, Cyclohexanon, Pyridin, Ethylacetat oder Mischen wie CHCl₃/Methanol, Methylendichlorid/n-Hexan bzw. n-Heptan.

Polytetrafluorethylen löst sich vollständig nur in Per fluorkerosen bei 350°C. Zum Quellen kommen vorzugsweise chlorierte und fluorierte Kohlenwasserstoffe und solche Lösungsmittel in Betracht, die auch für PDMS geeignet sind.

Polyethylenterephthalate lösen sich in ähnlichen Systemen wie sie für PMMA in Betracht kommen, insbesondere lösen sie sich bevorzugt in Cyclohexan/Dichloressigsäure.

Cellulose und Derivate (Nahtmaterialien) lösen sich bzw. quellen bevorzugt in Aceton, Ethylacetat, Alkoholen, Cadoxen, Cuoxan, Cuoxen, i-Butanol, Ethylacetat, Dioxan, Pyridin, CHCl₃, Methylenchlorid und Acetonitril.

Prinzipiell als Wirkstoff einsetzbar sind zum Beispiel alle Antibiotika, welche in ihrem Erregerspektrum Staphy lokokken beinhalten und sich durch jeweils geeignete Lös lichkeitsparameter auszeichnen. Für PDMS werden vorzugs weise Rifampicin, Fusidinsäure, Erythromycinbase, Clinda mycinstearat, Mupirocin, Trimethoprim (bezogen auf Reinst substanzen ohne Zusätze) eingesetzt. Mit Hilfe eines Lös lichkeitsvermittlers kann das Spektrum auf Gyrasehemmer, Gentamycinbase, Isoxazylpenicilline und entsprechende Cephalosporine (Cephomandolformiat) erweiter werden, ob wohl die Quellung im einfachen Solvens bevorzugt ist. Für PMMA werden vorzugsweise eingesetzt oben genannte Anti biotika mit und ohne Lösungsvermittler.

Für PUR werden vorzugsweise eingesetzt Isoxyzylpeni cilline, Gentamycinbase, Cephalosporine der 3. oder 4. Generation und Ciprofloxacin oder ein anderer Gyrase hemmer, welcher über entsprechende Löslichkeitsparameter verfügt. Für Polytetrafluorethylen werden vorzugsweise die lipophilsten Chemotherapeutika wie Rifampicin und unpolare Salze von Fettsäuren und Fusidinsäure, Erythro mycin, Clindamycin und Mupirocin eingesetzt. Für Poly ethylenterephthalate können ähnliche Antibiotika, wie bei PMMA beschrieben, eingesetzt werden. Für Cellulose und dessen Derivate (Nahtmaterialien) kommen insbesondere hydrophile Antibiotika wie Gentamycin, Isoxacylpenicilline und Cephalosorine zum Einsatz.

Es ist erfindungsgemäß möglich, alle pharmazeutischen Wirkstoffe zu kombinieren, sofern sich die Wirkungen nicht antagonisieren und ähnliche Löslichkeitsparameter vor handen sind. So wird bei einer Kombination von Antibiotika in jedem Fall wird eine eventuelle Resistenzverminderung eintreten, im positiven Falle zusätzlich ein Synergismus der Wirkungen. Zusätzlich wird zum Beispiel leicht ein erweitertes antimikrobielles Spektrum erreicht, die Wirk geschwindigkeit ist oft vergrößert, und letztendlich bei Summation der oben genannten Gründe wird nicht soviel Wirksubstanz benötigt. Günstige Kombinationen von Anti biotika sind insbesondere Rifampicin-Gyrasehemmer (Ciprofloxacin, Pefloxacin), Rifampicin-Mupirocin, Rifam picin-Clindamycin, Rifampicin-Gentamicin. Auch andere Kombinationen sind möglich.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die kontrol lierte Einschleusung von pharmazeutischen Wirkstoffen, zum Beispiel von antibiotisch wirksamen Substanzen, Cytostatika, Antirheumamittel, in bereits vorgefertigte klinische Gerätschaften. Dadurch wird es ermöglicht, an die Einsatzgebiete optimal angepaßte Wirkstoffe in die entsprechenden Gerätschaften zu inkorporieren. Je nach Anwendungsbereich ist es demnach zum Beispiel auch mög lich, die gewünschte Menge an Antibiotikum zu regulieren. Üblicherweise ändern sich die mechanischen Eigenschaften der Gerätschaften aus polymerem Material in Abhängigkeit von der Wirkstoffmenge. So sinkt beispielsweise im System Chloroform/Siloxan/Rifampicin der Elastizitätsmodul, die Reißfestigkeit und das Dehnungsvermögen des Elastomers. Die mechanischen Eigenschaften, insbesondere im Katheter bereich, werden jedoch nicht so stark beeinträchtigt, daß der Einsatzbereich der Katheter in Frage gestellt wäre. Sollen die Gerätschaften vor ihrem Einsatz sterilisiert werden, müssen selbstverständlich Wirkstoffe eingesetzt werden, die die thermische Behandlung der Sterilisation umbeschadet überstehen. Kaltsterilisationsverfahren wie radioaktive Bestrahlung sind daher besonders bevorzugt. Auch hat sich das Plasmasterilisationsverfahren, zum Beispiel im Vakuum mit Argon 4 GHz, 600 Watt bewährt.

Vorteilhaft bei den erfindungsgemäß erhältlichen, mit Anti biotika imprägnierten Kathetern, ist deren Langzeitein satz. Im Tiermodell wurde anhand von 10 Kaninchen, die mit der Schwellendosis des Keimes Staphylokokkus epider midis RP 62 im Ventrikelraum infiziert wurden und denen Antibiotika enthaltende Katheter, die erfindungsgemäß behandelt worden waren, implantiert. Keines der Tiere zeigte Zeichen einer relevanten klinischen Entzündung; Liquor, Hirngewebe und Blut der Kaninchen blieben steril.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Zur Kontrolle der Sterilität der Operationsbedingungen bei der Implantierung eines 1 cm langen PDMS-Schlauches in den Ventrikelraum des Säugers wurden 10 Kaninchen ohne Anzeichen einer nachfolgenden Sepsis in einem standardi sierten Verfahren operiert. Weder aus dem Katheter noch im Hirngewebe, Liquor oder Blut ließen sich Bakterien finden.

Zur Ermittlung der Schwellendosis bei der Implantatkonta mination und sicherer Kolonienbildung auf dem Kunststoff wurden 26 Kaninchen mit steigenden Dosen von 10² bis 10⁸ Keimen des normalerweise apathogenen Stammes Staphylo kokkus epidermidis RP₆₂bei der intrathekalen Implantie rung des Katheters infiziert. Auf insgesamt 77% der Katheter konnte nach 1-2 Monaten Implantationsdauer der Keim isoliert werden, ab einer Kontaminationsdosis von 10⁶ Bakterien waren auf jedem Katheter Staphylokokken kolonien zu finden.

Bei 15 Kaninchen wurden die 9% Rifampicin enthaltenden Katheterstücke mit jeweils der Schwellendosis in den Hirn ventrikel implantiert. Keines der Tiere wies nach 1 bis 8 Wochen klinische Zeichen einer Sepsis auf, weder auf dem Silikon noch im Hirngewebe, Blut und Liquor waren Keime zu finden.

Beispiel 2

Ein PDMS-Katheter wird bis zum Gleichgewicht in CHCl₃ bei 62°C (20 Min.) vorgequollen, dann erfolgt eine weitere Quellung in 42% Rifampicin-CHCl₃-Lösung bei 62°C (4 Stunden). Daraufhin wird das Solvens bei 60°C und 0,1 mbar abgezogen. Unter diesen Abdampfungbedingungen des Chloroforms erzielt man eine Reduktion des anfänglichen "Burst-Effects", die hohe Initialfreisetzung wird ver mindert und der Wirkstoff wird in signifikanter Weise über einen -längeren Zeitraum freigesetzt. Bei einer lang sameren Kinetik der Evaporation (Temperatur bis 60°C, Druck 1,0 mbar) erhält man eine größere Oberflächenkon zentration des Antibiotikums, somit eine geringere Be ladung der polymeren Matrix. Daraus resultiert ein stärkerer "Burst-Effect".

Claims

1. Pharmazeutische Wirkstoffe enthaltende implantier bare Vorrichtung aus einem polymeren Material, er hältlich

durch Behandlung der entsprechenden vorgefertig ten implantierbaren Vorrichtung aus einem poly meren Material ohne Zusatz eines oder mehrerer Wirkstoffe mit einem organischen Lösungsmittel oder Kombinationen von Lösungsmitteln, das
- mit der implantierbaren Vorrichtung dergestalt in Wechselwirkung tritt, daß mindestens eine der pharmazeutisch wirkenden Substanzen mit, relativ zum polymeren Material der Implantate, geringerer Molekülmasse, in das polymere Ma terial des Implantats eindringen kann,
- nach dem Entfernen des organischen Lösungs mittels der pharmazeutisch wirksamen Substanz oder Substanzen zunächst im polymeren Material der implantierbaren Vorrichtung verbleiben und
- nach Implantation der implantierbaren Vorrich tung die enthaltende pharmazeutisch wirksame Substanz oder Substanzen durch Diffusion wieder freisetzbar sind.

2. Implantierbare Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das polymere Material aus Siloxanen, Polyurethanen, Acrylaten, Polycarbonaten, Cellulose, Cellulose derivate, Polymere aus Tetrafluoroethylen und Poly ethylenterephthalate und anderen in der medizi nischen Technik verwendeten Polymeren oder Gemischen davon besteht.

3. Implantierbare Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 und/oder 2, wobei die Vorrichtungen Katheter, Interokularlinsen, Kontaktlinsen, orthopädische Implantate, Shuntmaterialien sind.

4. Implantierbare Vorrichtung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutischen Wirkstoffe Cytostatika, Antirheuma mittel, Antibiotika, Thrombonzytenaggregationshemmer, Betablocker, Kalziumblocker eingesetzt werden.

5. Verfahren zur Herstellung der implantierbaren Vor richtung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4,

- wobei die vorgefertigte implantierbare Vor richtung für eine bestimmte Zeitdauer mit einem organischen Lösungsmittel behandelt wird, wobei entweder der pharmazeutische Wirkstoff gleich zeitig anwesend ist oder nach einer bestimmten Zeitdauer ein in einem ähnlichen oder gleichen organischen Lösungsmittel gelösten pharmazeu tischen Wirkstoffe mit dem vorbehandelten Im plantat behandelt wird,
- daraufhin das oder die organischen Lösungs mittel abgedampft werden und danach gegebenen falls sterilisiert werden.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Lösungsmittel und das polymere Material einen Flory-Huggins- Koeffizienten (Polymer-Interaction-Factor) X<0,5 und/oder eine ähnliche Kohäsionsenergiedichte wie das polymere Material aufweist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 oder 6, wobei implantierbare Vorrichtungen aus Silikonpolymeren mit Chloroform oder Lösungsmittel ähnlicher Kohäsion senergiedichte und Rifampicin behandelt werden.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 und/oder 6, wobei Polyurethane mit DMF, DMA, Methylethylketon, HMPT, DMSO, Dioxan (heiß), m-Kresol, Trikresol, n-Propanol, Dichloressigsäure oder Mischungen aus Aceton DMF, Dichlorethan/Diethylenglykol, Methanol/ Tetrachlorkohlenstoff, Tetrachlorkohlenstoff/m-Kre sol, Tetrachlorkohlenstoff/Cyclohexan, Tetrachlor kohlenstoff/ Ethylacetat, DMF/DMA mit verschiedenen Ethern oder Aceton zur Quellung gebraucht werden.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 und/oder 6, wobei Polycarbonate mit n-Heptan, n-Octan, n-Hexan, THF, o-Dichlorbenzol, Benzol, Chloroform, Aceton, Dioxan, DMF, m-Kresol, Cyclohexanon, Pyridin, Ethyl acetat oder Mischungen wie Chloroform/Methanol, Methylenchlorid/n-Hexan bzw. n-Heptan, Polytetra fluoroethylen mit chlorierten und fluorierten Kohlen wasserstoffen, Polyethylenterephthalate mit Cyclo hexan/Dichloressigsäure und die für Polymethylmeth acrylate genannten Solvenzien zur Quellung gebracht werden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 und/oder 6, wobei Cellulose- und deren Derivate mit Aceton, Ethylacetat, Alkoholen, Cadoxcin, Kuoxan, Kuoxen, Butanol, Ethylacetat, Dioxanpyridin, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril zur Quellung gebracht werden.

11. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 5 bis 10, wobei unter Zuhilfenahme geeigneter Lösungsver mittler, wie Dimethylformamid, Ethylalkohol, Essig säure, eine Erhöhung der Wirkstoffkonzentration im polymeren Material erreicht wird, auch wenn die Kohäsionsenergiedichten von Polymer und Wirkstoff nicht kompatibel sind.

12. Verwendung von organischen Lösungsmitteln, die mit einem polymeren Material einen Flory-Huggins-Koeffi zienten von <0,5 aufweisen zur Herstellung von mit Wirkstoffen imprägnierbaren, implantierbaren poly meren Materialien wie Kathetern, Interokularlinsen, Kontaktlinsen, orthopädischen Implantaten, Shuntmate rialien.