DE3908173A1 - Siloxanmatrizen mit innerer, nicht gleichfoermiger arzneimittelverteilung - Google Patents
Siloxanmatrizen mit innerer, nicht gleichfoermiger arzneimittelverteilungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum
Beladen einer Siloxanmatrix mit einem Arzneimittel.
Die Verwendung von Polysiloxanpolymeren für subkutane
Implantate als Träger für die kontrollierte Freisetzung
von Arzneimitteln datiert bis 1966 zurück. US-A-32 79 996
beschreibt ein Verfahren zum Einführen therapeutischer
Mittel in den Körper vor dem Vernetzen und erwähnt auch
die Möglichkeit des Beladens durch Quellung in einem
Lösungsmittel. Es werden jedoch keine experimentellen
Daten geliefert, noch werden spezifische Verfahren
beschrieben.
In Matrizen, die beladen wurden, indem man sie mit einem
Arzneimittel vermengt und dann vernetzt, ist das
Arzneimittel gleichförmig verteilt, jedoch ist es für eine
optimierte Freisetzung (konstante Freisetzungskinetik)
bevorzugt, eine nicht gleichförmige Verteilung des
Arzneimittels in einer nicht gleichförmigen Matrix zu
haben. Die bisher vorgeschlagenen Verfahren zur Erreichung
einer solchen Verteilung bestanden in dem Vernetzen in
aufeinanderfolgenden Formen (US-A-39 20 805 und
US-A-41 91 741) mit einer eventuellen Waschbehandlung der
Oberfläche in einem Lösungsmittel (GB-A-21 36 688).
Beim Herstellen der Matrizen durch Quellung wurde
überraschend eine nicht gleichförmige Verteilung des
Arzneimittels im Inneren gefunden, die durch Variation der
Quellungszeit und der Konzentration der Quellösung und
durch die Parameter des Trocknungsverfahrens kontrolliert
werden kann. Dieses Verfahren kann als wertvolle
Alternative zu dem Verfahren des Vernetzens in
konzentrischen Formen verwendet werden, da es die Technik
vereinfacht.
Dementsprechend schafft die Erfindung ein Verfahren zum
Beladen einer Siloxanmatrix mit einem Arzneimittel, das
die Herstellung einer vernetzten Siloxanmatrix, das
Beladen der vernetzten Matrix mit einem Arzneimittel durch
Quellung und das Trocknen des erhaltenen, gequollenen
Systems umfaßt, so daß eine nicht gleichförmige, innere
Verteilung des Arzneimittels in der Matrix erreicht wird.
Die Siloxanmatrix wird typischerweise hergestellt, indem
man mindestens ein Polymer auf der Basis eines
nicht-vernetzten Siloxans mit einem Härter mischt und die
Mischung sich vernetzten läßt. Es wird auch
typischerweise ein Katalysator, gegebenenfalls mit
mindestens einem Füllmaterial und/oder mindestens einem
Additiv, verwendet. Geeigneterweise werden ungefähr
100 Gew.-Teile des Grundpolymers mit 10 bis 40 Gew.-Teilen
an Härtungsmittel vermengt. Das Grundpolymer hat im
allgemeinen Methylvinylpolysiloxan-Einheiten und ist z.B.
das Dow Corning MDX-4-4210 Reinheitsgrad-Elastomer.
Das Härtungsmittel ist typischerweise ein Polymer mit
Methyldimethylsiloxan-Einheiten. Der Katalysator ist im
allgemeinen ein Platinkatalysator, und das Füllmaterial
ist geeigneterweise ein Silica-Füllmaterial.
Die Mischung wird geeigneterweise vor dem Vernetzen in
eine Form gegeben. Die Form kann dabei jede beliebige
Gestaltung besitzen, wobei jedoch eine zylindrische Form
typischerweise verwendet wird. Die Mischung läßt man
geeigneterweise 20 bis 60 Stunden lang, z.B. 30 bis 50
Stunden lang, vernetzen. Eine Vernetzungszeit von 48
Stunden ist insbesondere bevorzugt.
Das Arzneimittel wird in die Siloxanmatrix durch Quellung
eingeführt. Dies wird im allgemeinen dadurch erreicht,
indem man die Matrix in eine Lösung eintaucht, die
erhalten wurde, indem man das Arzneimittel in einem
Lösungsmittel löst.
Die Quellösung enthält das Arzneimittel in jeder
geeigneten Konzentration. Typischerweise enthält die
Lösung 1 bis 300 mg, z.B. 10 bis 200 mg, des Arzneimittels
pro 100 ml Lösungsmittel. Beispiele für geeignete
Lösungsmittel beinhalten niedrigsiedende Lösungsmittel,
wie Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von 20 bis 85°C.
Als Beispiele dienen Methylenchlorid und Cyclohexan. Wenn
Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wird, dann ist
eine geeignete Arzneimittelkonzentration im Bereich von 30
bis 300 mg/ml, z.B. von 50 bis 100 mg/ml.
Geeignete Quellzeiten liegen bei 5 Minuten bis 48 Stunden,
insbesondere bei 30 Minuten bis 24 Stunden. Die Quellzeit
liegt noch typischer bei 1 bis 24 Stunden, z.B. bei 3 bis
24 Stunden.
Wenn die Matrix mit dem Arzneimittel durch Quellung
beladen wurde, dann wird das erhaltene, gequollene System
getrocknet. Die Trocknungsbedingungen werden so
ausgewählt, daß das Lösungsmittel schnell und wirksam
entfernt wird, ohne daß die Wirksubstanz nachteilig
beeinflußt wird, und sie variieren gemäß dem verwendeten,
spezifischen Arzneimittel und Lösungsmittel.
Das Trocknen wird typischerweise im Vakuum bei einer
Temperatur ausgeführt, die im allgemeinen bei 20 bis
80°C, z.B. bei 40 bis 60°C, liegt. Eine Temperatur von
50 bis 60°C, z.B. von ungefähr 55°C, ist insbesondere
geeignet. Die Trocknungszeiten variieren typischerweise
von 1 bis 10 Stunden, z.B. von 2 bis 6 Stunden. Eine
Trocknungszeit von ungefähr 3 Stunden ist im allgemeinen
bevorzugt.
Die nicht-gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels, die
in der beladenen Siloxanmatrix erreicht wurde, variiert
gemäß der Konzentration des Arzneimittels in der Lösung
und dem Druck, der Temperatur und der Trocknungszeit der
Matrix. Die Konzentration des Arzneimittels in der Matrix
variiert über einen weiten Bereich. Typischerweise jedoch
liegt das Arzneimittel in 0,5 bis 15 Gew.-%, z.B. von 3 bis
5,5 Gew.-%, in bezug auf das Gesamtgewicht der beladenen
Matrix, vor.
Die in die Matrix eingeführte Wirksubstanz ist gemäß der
vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel. Typische
Beispiele geeigneter Arzneimittel beinhalten Steroide, wie
Megestrolacetat, Norgestrel, Testosteron, Progesteron,
Estron und Methylhydroxyprogesteronacetat (MAP).
Insbesondere wird MAP eingestzt. Dieses Steroid weist eine
progestinische Wirkung bei niedrigem Dosierungsniveau und
eine Antitumorwirkung bei hohem Dosierungsniveau auf.
Die in der Erfindung verwendete Matrix ist typischerweise
zylindrisch, wobei diese Gestalt besonders günstig für die
verschiedenen Anwendungen ist, die für das System zur
Arzneimittelfreisetzung vorgesehen sind. Der Zylinder kann
dabei jede beliebige Dimension aufweisen, jedoch besitzt
er typischerweise eine Länge von 0,5 bis 3 cm, z.B. von
ungefähr 2 cm. Der Durchmesser liegt geeigneterweise bei 5
bis 15 mm, z.B. bei 8 bis 12 mm. Ein Durchmesser von 10 mm
ist insbesondere bevorzugt.
Das Verfahren der Quellung der Matrix in einer Lösung der
Wirksubstanz führt zur Bildung von zwei getrennten Zonen;
einer äußeren Zone, die hinsichtlich der kristallinen
Wirksubstanz abgereichert ist, und einer inneren Zone oder
einem inneren Kern, der die nicht gleichförmig verteilte
Wirksubstanz umfaßt. Die Verteilung, die in dem inneren
Kern erreicht wird, ist eine Funktion der Konzentration
der Quellösung, der Quellzeit und des Prozentsatzes an
Härtungsmittels in der Matrix. Die wie oben beschrieben
hergestellte Matrix ermöglicht es, das Arzneimittel, mit
dem es beladen ist, bei einer konstanten Geschwindigkeit
über eine bestimmte Zeitspanne in einem beliebigen Tier
oder im Menschen, an die es verabreicht wurde,
freizusetzen. Die Matrix kann in eine pharmazeutische
Vorrichtung eingefügt werden, oder sie kann selbst als ein
Implantat verwendet werden. Das Implantat ist
typischerweise ein subkutanes Implantat für die
Verwendung bei Menschen oder Tieren, das eine
Siloxanmatrix umfaßt, die wie oben beschrieben
hergestellt wurde. Die Erfindung stellt auch eine
pharmazeutische Vorrichtung zur Verfügung, die eine wie
oben beschrieben hergestellte Siloxanmatrix umfaßt. Die
folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung weiterhin.
Die Figuren beziehen sich auf die Beispiele.
In den Fig. 1 und 2 bezeichnen die mit ⚫ markierten
Kurven Daten, die mit einer Matrix erhalten wurden, die
gemäß der Erfindung durch Quellung eines zuvor vernetzten
Polymers, das 40 Teile Härtungsmittel umfaßt, mit einer
Lösung von MAP in Methylenchlorid für 24 Stunden
hergestellt wurde. In der Fig. 1 besitzt die verwendete
Lösung eine Konzentration von 50 mg/ml MAP, und in Fig. 2
hat die Lösung eine Konzentration von 100 mg/ml. Die mit ○
bezeichneten Kurven beziehen sich auf Daten, die mit einer
Bezugsmatrix erhalten wurden, die hergestellt wurde, indem
man eine 2,3%ige Lösung von MAP direkt mit dem Polymer,
das 20 Teile an Härtungsmittel umfaßt, mischt und dann
vernetzt.
In Fig. 3 bezeichnet die mit ▲ markierte Kurve Daten,
die mit einer Matrix erhalten wurden, die gemäß dem
Verfahren durch Quellung eines zuvor vernetzten Polymers,
das 20 Teile Härtungsmittel umfaßt, mit einer Lösung von
50 mg/ml MAP in Methylenchlorid für 24 Stunden hergestellt
wurde. Die mit einem ∆ Kurve bezeichnet Daten,
die mit einer Bezugsmatrix erhalten wurden, die
hergestellt wurde, indem man eine 2,3%ige Lösung von MAP
direkt mit dem Polymer, das 20 Teile Härtungsmittel
umfaßt, vermengt und dann vernetzt.
In Fig. 4 bezeichnet die mit ∎ markierte Kurve Daten, die
mit einer Matrix erhalten wurden, die gemäß der Erfindung
durch Quellung eines zuvor vernetzten Polymers, das
10 Teile Härtungsmittel umfaßt, mit einer Lösung von
50 mg/ml MAP in Methylenchlorid für 24 Stunden hergestellt
wurde. Die mit bezeichnete Kurve betrifft Daten, die
mit einer Referenzmatrix erhalten wurden, die hergestellt
wurde, indem man eine 2,0%ige Lösung von MAP direkt mit
dem Polymer, das 10 Teile an Härtungsmittel umfaßt,
vermengt und dann vernetzt.
Es wird eine Polymermatrix hergestellt, indem man 5
Minuten lang 100 Teile einer Grundkomponente, die aus einem
Polymer mit Methylvinylpolysiloxan-Einheiten (Dow Corning
Elastomer MDX-4-4210 Reinheitsgrad), Additiven,
Silica-Füllmaterialien und einem Platinkatalysator
besteht, und 40 Teile eines Härtungsmittels, das aus einem
Polymer mit Methyldimethylsiloxan-Einheiten besteht,
vermengt. Die Mischung wird dann in eine zylindrische Form
gegeben, und man ließ sie 48 Stunden lang vernetzen. Die
erhaltene Polymermatrix wird in eine Lösung von 50 mg/ml
MAP in Methylenchlorid eingetaucht und 24 Stunden stehen
gelassen und anschließend extrahiert und im Vakuumofen
bei 55°C im Vakkum bis zur vollständigen Verdampfung des
Lösungsmittels getrocknet.
Daten, die die Freisetzung des Arzneimittels aus dieser
Matrix beschreiben, sind zusammen mit den Daten einer
homogenen Referenzmatrix in Fig. 1 beschrieben.
Es wird eine vernetzte Polymermatrix, wie in Beispiel 1
beschrieben, hergestellt. Die Lösung, die zur Einführung
des Arzneimittels verwendet wird, besteht aus 100 mg/ml
MAP in Methylenchlorid. Die Zeiten zum Beladen und
Trocknen sind die gleichen wie in Beispiel 1 beschrieben.
Die Daten, die die Freisetzung des Arzneimittels aus der
Matrix beschreiben, sind zusammen mit den Daten einer
homogenen Bezugsmatrix in Fig. 2 dargestellt.
Es wird eine Polymermatrix hergestellt, indem man
100 Teile der Grundkomponente und 20 Teile an
Härtungsmittel mischt und die Mischung 48 Stunden lang in
einer zylindrischen Form zum Vernetzen stehen läßt. Die
so erhaltene Matrix wird in eine Lösung von 50 mg/ml MAP
in Methylenchlorid 24 Stunden lang gegeben und
anschließend bei 55°C in einem Vakuumofen im Vakuum
getrocknet.
Die Daten, die die Freisetzung des Lösungsmittels aus der
Matrix beschreiben, sind zusammen mit denen einer
homogenen Bezugsmatrix in Fig. 3 dargestellt.
Es wird eine Polymermatrix hergestellt, indem man
100 Teile der Grundkomponente und 10 Teile Härtungsmittel
vermengt, die Mischung in eine zylindrische Form gibt und
sie wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben 48
Stunden lang zur Vernetzung stehen lässt. Die Matrix wird
dann in eine Lösung von 50 mg/ml MAP in Methylenchlorid 24
Stunden lang gegeben und in einem Vakuumofen bei 55°C im
Vakuum getrocknet. Die Daten, die die
Arzneimittelfreisetzung aus der Matrix beschreiben, sind
zusammen mit denen einer homogenen Bezugsmatrix in Fig. 4
dargestellt.
Die Polymermatrizen mit einer gleichförmigen, inneren
Arzneimittelverteilung werden hergestellt, indem man das
Grundpolymer und das Härtungsmittel in den Mengen, die
verwendet wurden, um die in den Beispielen 1 bis 4
beschriebenen Matrizen zu erhalten, und eine Menge an
Arzneimittel, die ausreichend ist, um dessen Prozentsatz
so nah wie möglich an den heranzubringen, der in den
Matrizen enthalten ist, die durch Quellung erhalten
wurden, miteinander vermengt. Die erhaltenen Mischungen
werden dann in eine zylindrische Form gegeben und 48
Stunden lang zur Vernetzung stehen gelassen.
Die Freisetzungskinetiken des Arzneimittels bei den
Polymermatrizen, die gemäß den Beispielen 1, 2, 3 und 4
hergestellt wurden, wurden untersucht, indem man die
Matrizen in 50 ml Methylenchlorid gab und bei 120 Upm bei
Raumtemperatur rührte, dann zu festgesetzten Zeiten eine
Probe der Lösung zog und auf das Anfangsvolumen mit
Lösungsmittel auffüllte. Methylenchlorid wurde verwendet,
um die Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneimittels
zu reduzieren, wobei aber gefunden wurde, daß es den
Freisetzungsmechanismus nicht verändert.
Die Konzentration an Arzneimittel in einer Probe wird mit
einem UV-Spektrometer, das auf 1/max 238 rm E1% 445,8
abliest, bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse werden
verwendet, um den Bruchteil (Mt/M) des Arzneimittels zu
bestimmen, der zu einer Zeit (t), verglichen mit der auf
der Matrix geladenen Gesamtmenge des Arzneimittels,
freigesetzt wurde.
Die erhaltenen Werte sind in den Fig. 1, 2, 3 und 4
gezeigt und mit den Daten verglichen, die bei der
Freisetzung des Arzneimittels über homogene Matrizen
erhalten wurden.
Wie in den Fig. 1 bis 4 gezeigt ist, weisen die Matrizen,
die durch Quellung eines schon vernetzten Polysiloxans
hergestellt wurden, Freisetzungskinetiken auf, die sehr
verschieden von denen der Matrizen sind, die durch Mischen
eines Arzneimittels mit einer Matrix vor dem Vernetzen
hergestellt wurden.
Es ist aus den vier dargestellten Beispielen ersichtlich,
daß die Matrizen, die durch Quellung einer vernetzten
Matrix hergestellt wurden, eine fast konstante
Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneimittels über
eine verlängerte Zeitspanne liefern, wohingegen die
Matrizen, die über das Bezugsverfahren hergestellt wurden,
über das gesamte Freisetzungsintervall eine zunehmend
kleiner werdende Geschwindigkeit der Freisetzung (nach
einer anfänglichen raschen Freisetzung, dem Bersteffekt)
liefern. Nach einer Zeit, die von den einzelnen Matrizen,
den Arzneimitteln und den Bedingungen abhängt,
üblicherweise aber nach 24 Stunden, werden beide Arten von
Matrizen eventuell 97 bis 98% der Arzneimittelbeladung
freisetzen.
Diese Ergebnisse, die ziemlich überraschend gefunden
wurden, haben zu einer nicht gleichförmigen, inneren
Verteilung des Arzneimittels beigetragen, die im
wesentlichen durch die Quellungszeit, durch die
Konzentration der Quellungslösung und durch die
Trocknungsbedingungen beeinflußt wird.
Claims (11)
1. Verfahren zum Beladen einer Siloxanmatrix mit einem
Arzneimittel, das die Herstellung einer vernetzten
Siloxanmatrix, das Beladen der vernetzten Matrix mit
einem Arzneimittel über Quellung, und das Trocknen des
erhaltenen, gequollenen Systems umfaßt, so daß eine
nicht gleichförmige, innere Verteilung des
Arzneimittels in der Matrix erreicht wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Matrix eine
Polysiloxanmatrix ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die vernetzte
Matrix gequollen wird, indem man die Matrix in eine
Lösung eintaucht, die durch Lösen des Arzneimittels in
einem Lösungsmittel erhalten wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das Arzneimittel Methylhydroxyprogesteronacetat
ist.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das Quellen 5 Minuten bis 48 Stunden
durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei das Trocknen unter Vakuum durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
wobei die Siloxanmatrix
Methyldimethylsiloxan-Einheiten umfaßt.
9. Verfahren nach Anspruch 1 und nach den im wesentlichen
zuvor beschriebenen Beispielen.
10. Subkutanes Implantat zur Verwendung bei Menschen oder
Tieren, das eine Siloxanmatrix umfaßt, die gemäß dem
in einem der vorhergehenden Ansprüche beanspruchten
Verfahren hergestellt wird.
11. Pharmazeutische Vorrichtung, die eine Siloxanmatrix
umfaßt, die gemäß dem in einem der vorhergehenden
Ansprüche beanspruchten Verfahren hergestellt wird.
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