DE2547378C2

DE2547378C2 -

Info

Publication number: DE2547378C2
Application number: DE2547378A
Authority: DE
Inventors: Yie Wen Skokie Ill. Us Chien; Howard Jules Deerfield Ill. Us Lambert
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1974-10-24
Filing date: 1975-10-23
Publication date: 1990-03-15
Also published as: DK141008C; AU8597475A; ES442017A1; AR206946A1; DK141008B; AT347594B; JPS5167719A; FR2289207A1; IE42056B1; NL7512430A; GB1522846A; ATA812775A; BE834785A; CA1063934A; IE42056L; DK478275A; FR2289207B1; NL190102B; AU499873B2; US3946106A

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels gemäß Anspruch 1.

Biologisch verträgliche Behälter aus Polymeren sind Behälter, die in ihrer Größe und Gestalt so ausgebildet sind, daß sie in eine Körperhöhle oder chirurgisch unter oder auf die Haut eines Menschen oder Tieres zur verlängerten Verabreichung eines Arzneimittels implantiert werden können. Beispielsweise können die biologisch verträglichen Behälter aus einem Polymeren, welche Bestandteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind, so ausgebildet werden, daß sie als vaginale oder intrauterine Einlagen dienen können; sie können aber auch als ophthalmische Vorrichtung zur Freigabe eines Arzneimittels und zur Einfügung in die engen Grenzbereiche zwischen dem Augapfel und der Augenhöhle ausgebildet werden. Ferner können sie zur parenteralen Verabreichung von Arzneimitteln chirurgisch eingesetzt werden oder sie können zur Verabreichung von Arzneimitteln in den gastrointestinalen Trakt ausgebildet werden.

Es sind eine Anzahl von Vorrichtungen zur Arzneimittelabgabe bekannt, bei denen ein Arzneimittel in einem Polymeren eingeschlossen ist.

Die US-PS 32 79 996 beschreibt ein Implantat aus einer Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe, welche aus einem Siliconpolymeren besteht, in das ein Arzneimittel eingeschlossen ist. Aus dieser Druckschrift ist die Polymerisation in situ eines flüssigen Siliconpolymeren mit einem Gehalt an einem Arzneimittel in vivo bekannt, jedoch gibt es kein hydrophiles Lösungsmittel zur Steuerung der Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels oder zur Bildung von verschlossenen Mikrokammern. Die Anwesenheit von abgeschlossenen Mikrokammern wurde festgestellt, indem das Arzneimittel durch einen hydrophilen Farbstoff ersetzt wurde und indem man mit einem Mikroskop die Lage des Farbstoffes in getrennten abgeschlossenen Mikrotaschen visuell beobachtete. Es wurde auch beobachtet, daß in Abwesenheit von abgeschlossenen Mikrozellen, welche ein geeignetes hydrophiles Lösungsmittel enthalten, Arzneimittel, die in Siliconpolymeren hochlöslich sind, wie z. B. Äthinodioldiacetat, aus Siliconkautschuk-Implantaten eine Abgabegeschwindigkeit aufweisen, welche zur Quadratwurzel der Zeit (T ^1/2) proportional ist. Ebenfalls zeigt eine Siliconkautschukkapsel mit einem Gehalt an kristallinem Arzneimittel (vgl. US-PS 32 79 996) eine Freigabegeschwindigkeit, welche proportional zu T ^1/2 ist; sie bringt die Gefahr einer Überdosierung mit sich, welche beim Einreißen der Kapel auftritt.

Die US-PS 37 10 795 beschreibt eine Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe mit einer inneren Polymermatrix, die ganz durch ein kristallines Arzneimittel durchsetzt ist, und einer äußeren Polymermembran, welche die innere Polymermatrix umgibt. Demgegenüber unterscheidet sich die erfindungsgemäße Vorrichtung dadurch, daß das Arzneimittel in einem hydrophilen Lösungsmittel vorliegt und in abgeschlossenen Mikrokammern vorliegt, welche sich durch die innere Polymermatrix durch und durch erstrecken. Das Abgabesystem gemäß der US-PS 37 10 795 gibt das Arzneimittel mit Geschwindigkeiten frei, welche zur Quadratwurzel der Zeit (T ^1/2) proportional sind. Es heißt zwar dort, daß eine zeitunabhängige Freigabe des Arzneimittels erzielt werden kann, unter welchen Bedingungen dies erzielt wird, ist dort nicht angegeben.

In der US-PS 35 45 439 sind Vorrichtungen zur Arzneimittelabgabe beschrieben, welche durch Vermischen des Arzneimittels mit einem flüssigen Siliconkautschuk und sodann durch Vernetzen des flüssigen Siliconelastomeren in situ hergestellt wurden. Auch hier ist die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels auf T ^1/2 bezogen.

Die US-PS 38 28 777 beschreibt eine Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln, die eine behälterlose offenporige Matrix aufweist, die ein an einem Arzneimittel gesättigtes hydrophiles Lösungsmittel enthält und ein sogenanntes Reservoir für das Arzneimittel bildet.

Beim Gebrauch einer derartigen Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels kommt es häufig vor, daß diese Vorrichtung beschädigt oder zerbrochen wird, wobei das gesamte Arzneimittel auf einmal freigesetzt wird, was für den Patienten sehr unangenehme Folgen lokaler oder systemischer Art haben kann. Diese Druckschrift läßt außerdem völlig offen, welches mikroporös offenporige Matrixmaterial mit welchem Lösungsmittel zu kombinieren ist, um eine zeitunabhängige Freigabe des Arzneimittels zu erzielen. Es heißt lediglich, daß, wenn eine zeitunabhängige Freigabe erwünscht ist, das Arzneimittel in ein Material einzuarbeiten ist, worin es schwach löslich ist.

Die US-PS 34 16 530 beschreibt eine Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln, bei der das Arzneimittel in einer Matrix oder einem löslichen oder halblöslichen Träger enthalten ist, wobei für die Matrix entweder ein Behälter vorgesehen ist oder die Matrix behälterlos konzipiert ist. Auch hier wird keine zeitunabhängige Abgabe des Arzneimittels gelehrt.

Eine zeitunabhängige Freigabe eines Arzneimittels ist jedoch erwünscht, um letzteres innerhalb eines langen Zeitraumes gleichmäßig verabreichen zu können.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels bereitzustellen, die auch bei Beschädigung die Gefahr ausschließt, daß das gesamte Arzneimittel freigesetzt wird und mit deren Hilfe trotzdem eine zeitunabhängige Freigabe des Arzneimittels erfolgen kann.

Diese Aufgabe wird durch die Merkmalskombination des Anspruchs 1 gelöst.

Die erste Teilaufgabe wurde durch Verwendung eines Matrixmaterials mit abgeschlossenen Mikrokammern gelöst.

Nach umfangreichen Versuchen fand die Anmelderin, daß bei Kombination des beanspruchten Matrix-Materials mit abgeschlossenen Mikrokammern, einer an Arzneimittel gesättigten Lösung von 30 bis 60% Polyäthylenglykol des Molekulargewichtes 380 bis 420 in Wasser als hydrophiles Lösungsmittelsystem wie beansprucht und eines Behälters B mit den beanspruchten Merkmalen eine zeitunabhängige Freigabe des Arzneimittels erfolgt.

Bei dieser Vorrichtung ist das Arzneimittel durch die innere Matrix und den Behälter mit einer therapeutisch wirksamen konstanten Geschwindigkeit diffundierbar, wenn sich die Vorrichtung mit abgeschlossenen Mikrokammern zur Abgabe eines Arzneimittels in wäßriger Umgebung befindet, während das hydrophile Lösungsmittelsystem durch die innere Matrix und den Behälter nicht diffundierbar ist.

Außer dem Vorteil der zeitunabhängigen Arzneimittelabgabe, die die erfindungsgemäße Vorrichtung gegenüber den meisten bekannten derartigen Vorrichtungen besitzt, zeichnet sie sich dadurch aus, daß das Arzneimittel in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem in abgeschlossenen Mikrokammern enthalten ist, welche durch die Matrix aus dem Siliconpolymeren verteilt sind, und daß keine Gefahr der Überdosierung bei einem eventuellen Einreißen der Kapsel besteht.

Wie bereits erwähnt, ist im erfindungsgemäßen Abgabesystem die Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe T ⁰, d. h. zeitunabhängig. Die Einstellung der Löslichkeitseigenschaften des hydrophilen Lösungsmittelsystems (vgl. Tabelle I), d. h., die Verwendung von 30 bis 60% Polyäthylenglycol, führt zu einer Abgabegeschwindigkeit, welche zeitunabhängig ist (T ⁰), während die Anwendung größerer Prozentsätze an Polyäthylenglycol zu einer Abgabegeschwindigkeit führt, welche T ^1/2 proportional ist.

Ferner müssen die Abgabevorrichtungen gemäß der Erfindung nicht durch eine Außenmembran umhüllt sein, da bis zu 40% der inneren Matrix offen daliegen können. Ein Freilegen der inneren Matrix erhöht vorteilhafterweise die Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe, ohne daß das Verhältnis der Abgabegeschwindigkeit zur Zeit verändert wird, d. h., daß bei einer Vorrichtung mit konstanter Abgabegeschwindigkeit das Freisetzen der inneren Matrix zu einer höheren, jedoch konstanten Abgabegeschwindigkeit führt.

Anspruchsgemäß kann der Behälter aus dem biologisch verträglichen Siliconpolymeren verschlossen oder unverschlossen sein, und in letzter Hinsicht unterscheidet er sich scharf von Membranen aus Polymeren, welche eine innere Polymermatrix umgeben (vgl. US-PS 37 10 795). Beispielsweise kann der Behälter ein flexibles Stück Schlauch oder Rohr sein, das verschlossen oder unverschlossen ist; das Rohr bzw. der Schlauch kann auch zusätzliche Perforationen in seinen Wänden aufweisen, so daß bis zu 40% der inneren Matrix aus biologisch verträglichem Siliconpolymeren offen daliegt.

Die Siliconpolymeren zur Bildung des Behälters sind biologisch und pharmazeutisch verträglich, nicht-allergen und in Körperflüssigkeiten oder -geweben, mit denen die Vorrichtung in Berührung kommt, unlöslich und reizen diese auch nicht. Die Verwendung von löslichen Polymeren ist zu vermeiden, da eine Auflösung oder Erosion der Vorrichtung die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels sowie die Fähigkeit der Vorrichtung beeinflußt, an Ort und Stelle zu bleiben, was zweckmäßig ist, wenn die Vorrichtung wieder entfernt werden soll. Um gute Ergebnisse zu erhalten, muß die Glasübergangstempertur bei dem für den Behälter verwendeten Siliconpolymeren unterhalb Raumtemperatur liegen. Das Polymere kann, braucht jedoch nicht notwendigerweise einen Kristallinitätsgrad bei Raumtemperatur aufweisen.

Die biologisch verträglichen Polymeren zur Herstellung der Behälter weisen anspruchsgemäß nachfolgende Formel auf:

worin n etwa 5000 ist und R eine C₁- bis C₇-Alkylgruppe oder die Phenylgruppe bedeutet. Geeignete Polymere zur Herstellung der Behälter aus biologisch verträglichem Polymeren sind in den US-PS 32 79 996 und 37 10 795 sowie in der Monographie Block und Hastings, "Plastic Materials In Surgery", Herausg. Charles Thomas, Springfield, Ill., 2. Auflage (1972), beschrieben. Wünschenswerte Polymere zeichnen sich, obwohl sie nicht hierauf beschränkt sind, durch folgende physikalische Parameter aus:


Test-Wert
Durometer-Härte (Shore A)\|45 bis 70
Zugfestigkeit (kg/cm²)	77,3
Dehnung (%)	500 bis 700
Reißfestigkeit (kg/cm)	21,4 bis 28,6

Die innere Matrix aus biologisch verträglichem Siliconpolymern wird aus einem flüssigen Siliconpolymeren hergestellt, welches bei Raumtemperatur vernetzbar ist (Polydimethylsiloxan). Anspruchsgemäß wird ein vulkanisierbares Siliconpolymeres der allgemeinen Formel

worin R′ einen Alkoxyrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und m 100 bis 5000 ist, eingesetzt.

Dabei wird zunächst eine Mischung aus der gesättigten Lösung des Arzneimittels und dem flüssigen Siliconpolymeren hergestellt und diese Mischung dann durch Rühren unter hoher Geschwindigkeit völlig dispergiert, bevor dieses vernetzt wird. Das Polymere wird durch dieses Verfahren unter Bildung von abgeschlossenen Mikrokammern vernetzt, welche mit dem hydrophilen Lösungsmittel, Wasser und Arzneimittel gefüllt sind und die Matrix bilden. Die Matrix kann in situ in einem vorgeformten Behälter aus dem biologisch verträglichen Siliconpolymeren gebildet werden oder sie kann vorgeformt und mit einer Siliconpolymermembran überzogen werden, welche als Behälter aus biologisch verträglichem Polymeren dient. Verfahren zum Überziehen einer Matrix mit biologisch verträglichen Polymeren sind in der US-PS 37 10 795 beschrieben. Wünschenswerte Polymere zeichnen sich, obgleich dies keine Beschränkung bedeutet, durch folgende physikalische Parameter aus:

Durometer-Härte(Shore A)
45-100
Zugfestigkeit (kg/cm²)	21,1-98,4
Dehnung (%)	100-300
Reißfestigkeit (kg/cm)	3,57-21,4

Das im Anspruch 1 beschriebene hydrophile Lösungsmittelsystem dient zur Verteilung des Arzneimittels zwischen den abgeschlossenen Mikrokammern und der Matrix aus biologisch verträglichem Siliconpolymeren. Das hydrophile Lösungsmittelsystem muß mit dem Arzneimittel verträglich sein und darf das Polymere oder den Behälter aus biologisch brauchbarem Siliconpolymeren nicht durchdringen. Es ist daher die Einhaltung der im Anspruch 1 festgelegten Merkmalskombinationen erforderlich.

Arzneimittel, welche durch die innere Matrix aus biologisch verträglichem Siliconpolymern und den Behälter aus biologisch verträglichem Siliconpolymeren durchdringen und das zuvor dargelegte Löslichkeitserfordernis erfüllen, können über einen langen Zeitraum wirksam verabreicht werden. Nachfolgendes Schema I erläutert das erforderliche Löslichkeitsverhältnis zwischen dem Arzneimittel, dem hydrophilen Lösungsmittelsystem und der Matrix ausbiologisch verträglichem Siliconpolymeren:

Schema I

Die Löslichkeit eines Arzneimittels (Cl) wird gemessen, indem man 24 Stunden einen Überschuß an pulverisiertem Arzneimittel in 10 ml eines hydrophilen Lösungsmittelsystems bei 37°C konstant schüttelt. Die Lösung wird filtriert, und der Gehalt an dem Arzneimittel wird bestimmt.

Der Verteilungskoeffizient (Kb) wird gemessen, indem man eine bekannte Oberfläche eines Matrixmaterials aus biologisch verträglichem Siliconpolymeren in eine Lösung des Arzneimittels in dem hydrophilen Lösungsmittelsystem eintaucht und 24 Stunden konstant schüttelt. Sodann wird die im Lösungsmittelsystem zurückbleibende Arzneimittelmenge bestimmt.

Ci = Anfangskonzentration des Arzneimittels
Cl = Gleichgewichtskonzentration des Arzneimittels

Tabelle I zeigt den Zusammenhang zwischen Cl, Kb, der Freigabegeschwindigkeit und die Kinetik der Freigabe von 17β- Äthinyl-4-östren-3β,17β-diol-3,17-diacetat (im folgenden als Äthinodioldiacetat bezeichnet) in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem aus Polyäthylenglycol (abgekürzt als PÄG bezeichnet) mit einem Molekulargewicht von etwa 400.

Tabelle I

Auf diese Weise kann eine Vielzahl von Arzneimitteln innerhalb eines langen Zeitraumes verabreicht werden. Anspruchsgemäße Arzneimittelwirkstoffe, welche in die verschlossenen Mikrokammern der erfindungsgemäßen Vorrichtung einverleibt werden können, sind Steroide, Alkaloide, Fettsäuren und fettlösliche Vitamine. Repräsentative Arzneimittel, welche vorteilhafterweise mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung verabreicht werden können, sind:

Östrogene:
Mestranol, Äthinylöstradiol, Östron, Östradiol, Östradiol-3-methyläther, Diäthylstilböstrol und verwandte Östrogene und Ester derselben.

Progestine:
Progesteron, 17a-Äthinyl-4-östren-3β,17β-diol- diacetat, 17α-Äthinyl-11β-methyl-4-östren-3β, 17β-diol-3,17-diacetat, 17a-Acetoxy-11β-methyl- 19-norpregn-4-en-3-on, dl-17α-Äthinyl-13β-äthyl- 11β-methylgon-4-en-3β,17β-diol-3,17-diacetat und verwandte Progestine und deren Derivate.

Androgene:
Testosteron, Testosteronpropionat, Testosteronphenylacetat und verwandte Androgene und deren Ester.

Nebennierenrindenhormone:
Desoxycorticosteronacetat, Prednisolon und deren Derivate.

Diuretika (mineralcorticoide Blocker):
7α-Äthoxycarbonyl- 17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ- lacton, 17-Hydroxy-7β-methoxycarbonyl-3-oxo-17α- pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton und verwandte Diuretika und deren Derivate.

Vitamine:
Vitamin E, Vitamin K und deren Derivate.

Mittel gegen Protozoone:
Nitroimidazole, wie z. B. Metronidazol.

Ferner können einfache Derivate der Arzneimittel, wie z. B. Äther, Ester und Amide, die eine wünschenswerte Polymerlöslichkeit und wünschenswerte Freisetzungseigenschaften aufweisen, welche jedoch durch Körperflüssigkeiten, Enzyme und dergleichen leicht hydrolysiert werden, verwendet werden.

Die Menge an Arzneimittel, welche in die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe einverleibt wird, hängt von dem speziellen Arzneimittel, dem gewünschten therapeutischen Effekt und der Zeitspanne ab, für die die Vorrichtung zur Therapie zur Verfügung stehen soll. Da eine Vielzahl von Vorrichtungen mit einer Vielzahl von Größen und Formen in Betracht kommen, um zu Dosierungsschemata für die Therapie einer Vielzahl von Krankheiten zu führen, gibt es keine kritische obere Grenze bezüglich der in die Vorrichtung einverleibten Arzneimittelmenge. Auch die untere Grenze hängt von der Wirksamkeit des Arzneimittels und der Zeitspanne seiner Freigabe aus der Vorrichtung ab. Infolgedessen ist es unpraktisch, einen Bereich für die therapeutisch wirksame Arzneimittelmenge anzugeben, welche in die Vorrichtung einverleibt oder von dieser abgegeben wird.

Es liegt im Wissensbereich des Fachmanns auf pharmazeutischem Gebiet, wie toxische Konzentrationen eines gegebenen Arzneimittels und die minimale wirksame Dosis zu ermitteln ist. Aufgrund dessen kann eine geeignete Dosierungsform erhalten werden, indem man die in vivo-Elutionsgeschwindigkeit eines gegebenen Arzneimittels nach analytischen Standardverfahren, wie z. B. durch spektroskopische Analyse oder Analyse mit radioaktiven Isotopen, bestimmt. Die in vitro-Diffusion des Arzneimittels aus einer Abgabevorrichtung kann nach den Verfahren, welche in J. Pharm. Sci., Bd. 63, S. 365 (1974), beschrieben wurden oder nach den Verfahren gemäß der US-PS 37 10 795 ermittelt werden.

Eine Matrix aus biologisch verträglichem Siliconpolymeren mit einem Gehalt an einem Arzneimittel in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem kann wie folgt hergestellt werden: 2 Teile von 40% Polyäthylenglycol (mit einem Molekulargewicht von 380 bis 420) in Wasser wird mit 2 Teilen Äthinodioldiacetat bei 37°C gesättigt, indem man 10 Minuten heftig rührt. Dieses Gemisch wird mit 6 Teilen eines flüssigen Siliconpolymeren der Formel

(Handelsprodukt "Silastic® Medical Grade 382 Elastomer" der Dow-Corning) versetzt, und die Mischung wird mit einem mechanischen Mischer bei 1000 UpM 28 Minuten gerührt. Nun werden 0,015 Teile Zinnoctanoat als Vernetzungsmittel zugegeben; danach wird weitere 2 Minuten gerührt. Diese Kombination wird in einen Schlauch aus Siliconkautschuk (Innendurchmesser: 3,18mm; Außendurchmesser: 6,35 mm; Handelsprodukt "Medical Grade Silastic Tubing Nr. 601-365" der Firma Dow-Corning) gebracht. Das Schlauchmaterial ist ein Siliconpolymeres der Formel

Man läßt das System während einer Stunde vernetzen, und der Schlauch wird sodann zugeschnitten, um Vorrichtungen zur Arzneimittelabgabe zu erhalten, welche die gewünschte Arzneimittelmenge liefern. Die Enden der Abschnitte können verschlossen oder offen gelassen werden, und es können weitere Öffnungen in den Wänden des Schlauches angebracht werden, um eine höhere Arzneimittelfreigabe, jedoch unter konstanten Geschwindigkeiten, zu ermöglichen. Diese Vorrichtung gibt 315,6 mcg/cm²/Tag Äthinodioldiacetat ab. Der Ersatz des Äthinodioldiacetats durch 2 Teile eines der folgenden Arzneimittel führt zu den angegebenen Abgabegeschwindigkeiten:


Abgabegeschwindigkeit

(mcg/cm² pro Tag)
17α-Acetoxy-11β-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion
51,89
Desoxycorticosteronacetat	55,1
17-Hydroxy-7β-methoxycarbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton	63,08
7α-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton	18,25
Metronidazol	4,23

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann das Arzneimittel in dem biologisch verträglichen Siliconpolymeren auch völlig verteilt werden, indem man (a) das Gemisch des flüssigen biologisch verträglichen Siliconpolymeren und das hydrophile Lösungsmittelsystem mit einem Gehalt an dem Arzneimittel emulgiert und (b) dann das Gemisch unter Bildung der Matrix in situ vernetzt, welche durch und durch verschlossene Mikrokammern von 10 bis 200 Mikron aufweist, die das Arzneimittel und das hydrophile Lösungsmittelsystem enthalten.

Nachfolgende Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. In diesen beziehen sich die Temperaturangaben auf °C und die relativen Materialmengen auf Gewichtsteile, falls nicht anders angegeben.

Beispiel 1

2 Teile einer 40%igen wäßrigen Lösung von Polyäthylenglycol (Molekulargewicht: 380-420) wurden mit 2 Teilen Äthinodioldiacetat bei 37°C durch heftiges Rühren während 10 Minuten gesättigt. Dieses Gemisch wurde mit 6 Teilen eines Siliconpolymeren der Formel

(Handelsprodukt "Silastic® Medical Grade 382 Elastomer" der Dow-Corning) versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde mit einem mechanischen Mischer 28 Minuten bei 1000 UpM gerührt und sodann mit 0,015 Teilen Zinnoctanoat als Vernetzungsmittel versetzt; es wurde weitere 2 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in einen Siliconpolymerschlauch (Innendurchmesser: 3,18 mm; Außendurchmesser: 6,35 mm; Handelsprodukt "Medical Grade Silastic® tubing Nr. 601-365" der Dow-Corning) gebracht. Der Schlauch bestand aus einem Siliconpolymeren der Formel

Man ließ das System eine Stunde aushärten, wonach der Schlauch in Teile geschnitten wurde, um Vorrichtungen zur Arzneimittelabgabe zu erhalten, welche die gewünschte Arzneimittelmenge enthielten.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung hergestellt, welche 17α-Acetoxy-11β-methyl-19-norpregn-4-en-3,20- dion enthielt, indem man 2 Teile dieser Verbindung anstelle von Äthinodioldiacetat verwendete. Diese Vorrichtung gab den vorgenannten Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit von 51,89 mcg/cm² pro Tag ab.

Beispiel 3

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung mit einem Gehalt an Desoxycorticosteronacetat hergestellt, indem man 2 Teile dieser Verbindung anstelle von Äthinodioldiacetat verwendete. Diese Vorrichtung gab Desoxycorticosteronacetat mit einer Geschwindigkeit von 55,1 mcg/cm² pro Tag ab.

Beispiel 4

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung mit einem Gehalt an 17-Hydroxy-7β-methoxycarbonyl-3-oxo-17α-pregn- 4-en-21-carbonsäure-γ-lacton hergestellt, indem man 2 Teile dieser Verbindung anstelle von Äthinodioldiacetat verwendete. Diese Vorrichtung gab vorgenannten Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit von 63,08 mcg/cm² pro Tag frei.

Beispiel 5

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung hergestellt, welche 7α-Acetylthio-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en- 21-carbonsäure-γ-lacton enthielt, indem man 2 Teile dieser Verbindung anstelle von Äthinodioldiacetat verwendete. Diese Vorrichtung gab vorgenannten Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit von 18,25 mcg/cm² pro Tag ab.

Beispiel 6

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung aus 6 Teilen flüssigem Siliconpolymeren (Handelsprodukt "Silastic® Medical Grade MDX-4 4210" der Dow-Corning) und 1,9 Teilen Äthinodioldiacetat sowie 0,1 Teile Mestranol in 2 Teilen 40% Polyäthylenglycol (Molekulargewicht 400) in Wasser hergestellt.

Beispiel 7

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde eine Vorrichtung aus 6 Teilen flüssigem Siliconpolymeren (Handelsprodukt "Silastic® Medical Grade MDX-4 4210" der Dow-Corning) und 2 Teilen dl- 17α-Äthinyl-13β-äthyl-11β-methylgon-4-en-3β,17β-diol-3,17- diacetat in 2 Teilen 40% Polyäthylenglycol (Molekulargewicht 400) in Wasser hergestellt.

Claims

1. Vorrichtung zur Abgabe eines Arzneimittels, bestehend aus einer Arzneimittel enthaltenden, Mikrokammern aufweisenden Polymermatrix (B) und einem flexiblen Rohr (A) als Behälter für die Polymermatrix B, wobei der Behälter (A)

Aa) bei unverschlossenen Rohrenden Perforationen in der Wand aufweisen kann, so daß bis zu 40% der Polymermatrix offen daliegen,
Ab) das flexible Rohr aus einem medizinisch reinen Siliconpolymeren der allgemeinen Formel worin n etwa 5000 und R einen C₁- bis C₇-Alkylrest oder den Phenylrest bedeuten, mit einer Glasübergangstemperatur unterhalb Raumtemperatur

besteht und die Polymermatrix (B)

Ba) aus einem Siliconpolymeren besteht, in welchem sich
Bb) durch und durch abgeschlossene Mikrokammern von 10 bis 200 µ, die in der ganzen Matrix verteilt sind, befinden, welche an Arzneimittel gesättigte Lösung (Bba) von Polyethylenglycol in Wasser als hydrophiles LM-System (Bbb) enthalten,

wobei die Polymermatrix (B) dadurch herstellbar ist, daß man zu einer durch Rühren unter hoher Geschwindigkeit erhaltenen Dispersion, bestehend aus dem an Arzneimittel gesättigten LM- System und einem vulkanisierbaren, medizinisch reinen flüssigen Siliconpolymeren der allgemeinen Formel worin R′ einen C₁- bis C₇-Alkoxyrest und m 100 bis 5000 bedeuten, Zinnoctanoat als Vernetzungsmittel zugibt und bei Raumtemperatur aushärten läßt, wobei

Bba) die Arzneimittel ausgewählt sind aus der Gruppe Steroide, Alkaloide, Fettsäuren und fettlösliche Vitamine und
Bbb) das hydrophile LM-System eine 30- bis 60%ige Lösung von Polyethylenglycol des Molekulargewichtes 380 bis 420 in Wasser ist und
C) das Verhältnis des Verteilungskoeffizienten des Arzneimittels zwischen hydroph. LM-System (Bbb) und Siliconpolymeren (Ba) zur Löslichkeit des Arzneimittels in dem hydroph. LM-System 1 bis 10^-4 ml/µg beträgt,

wobei durch diese Maßgaben gewährleistet ist, daß die Diffusion des Arzneimittels durch Matrix und Behälter in wäßriger Umgebung mit einer konstanten Geschwindigkeit erfolgt und das hydrophile Lösungsmittelsystem durch die innere Matrix und den Behälter nicht diffundierbar ist.

2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein unverschlossenes Stück des flexiblen Rohres als Behälter umfaßt, wobei die darin enthaltene innere Matrix im Rohr in situ ausgehärtet wurde.

3. Verwendung der Vorrichtung nach einem der vorstehenden Ansprüche zur Abgabe eines Progestins, eines Östrogens, eines Nebennierenrindensteroids oder eines Diuretikums.

4. Verwendung nach Anspruch 3 zur Abgabe von Äthinodioldiacetat, 17α-Acetoxy-11b-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion, Progesteron, Desoxycorticosteron, 17-Hydroxy-7β-methoxy- carbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure-γ-lacton, 7α-Acetlythio-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure- γ-lacton, Metronidazol oder einer Kombination von Äthinodioldiacetat und Mestranol oder Äthinylöstradiol.