DE2201357C2 - Osmotische Wirkstoffabgabevorrichtung - Google Patents

Description

25 Die Erfindung bezieht sich auf eine osmotische Wirkstoffabgabevorrichtung gemäß Oberbegriff des An-

Il Spruchs 1. Eine derartige Wirkstoffabgabevorrichtung wurde bereits in der DE-PS 22 01 533 vorgeschlagen.

|i Der hier verwendete Ausdruck »Wirkstoff« bedeutet irgendein Medikament (wie weiter unten definiert), eine

■jf Zusammensetzung, die eine biologische Einheit auf irgendeine Weise beeinflussen kann, eine Substanz, die eine

rl nährende oder stimulierende Wirkung oder eine wachstumhemmende, zerstörende oder regulierende Wirkung

"^ 30 auf Pflanzenwuchs hat, die z. 3. gesteuert sein kann, eine Substanz, die von irgendeinem Organismus, wie z. B.

i| einem Mengen oder Tier oder einem niedrigen Organismus assimiliert werden kann für seine Ernährung oder

j| zum Regulieren seines Wachstums, eine Substanz, die irgendeine der obengenannten Wirkungen aufweist, die

U auf den Aufenthaltsraum, die Umgebung oder Umwelt irgendeines der vorgenannten Organismen direkt ausge-

'»1 übt werden sollen, und eir-e Substanz, die irgendeinen anderen Effekt auf irgendeine andere Umgebung, insbe-

f, y, sondere eine wässerige Umgebung hat.

§j Daher umfassen geeignete Wirkstoffe zur Verwendung mit der Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung

;$ ohne Beschränkung diejenigen, die allgemein zu folgendem befähigt sind:

ψ I. Verhütung, Linderung, Behandlung oder Heilung anormaler und pathologischer Zustande des lebenden

8 40 Körpers durch solche Mittel, wie Zerstörung eines parasitären Organismus oder Begrenzung der Wirkung

ti der Krankheit oder Anormalität durch chemische Änderung der Physiologie des Wirtei oder des Parasiten.

fe 2. Aufrechterhaltung, Erhöhung, Verminderung, Begrenzung oder Zerstörung einer physiologischen Körper-

;§ oder Pflanzenfunktion, wie z. B. Vitaminzusammensetzungen, Geschlechtssterilisatoren, Fruchtbarkeits-

|^!? hemmungsmittel. Fruchtbarkeitspromoter, Wachstumspromoter u. dgl.

ν? 45 3. Diagnostizierung einer physiologischen Bedingung bzw. eines physiologischen Zustands.

f, 4. Kontrollieren oder Schützen einer Umgebung oder eines lebenden Körpers durch Anziehen, Unfähigma-

ji chen. Hemmen, Töten, Modifizieren, Abweisen oder Retardieren eines Tieres oder Mikroorganismus, wie

'i Nahrungs- und Nicht-Nahrungsködcr. Lockmittel, Biocide. Pesticide. Algicide. Parasiticide. Rodenticide.

ν ■ I nsekticide, Fungicide u. dgl.

■4 ϊο 5. Präservierung, Desinfizierung oder Sterilisierung.

^[l 6. Kontrolle oder allgemeine Beeinflussung einer Umgebung, wie z. B. durch Einführen eines Katalysators

;!; oder dosierte Einführung eines Reaktionsmittels in ein chemisches Reaktionssystem oder durch Herbeifüh-

fi ren eines chemischen Prozesses in ihm. wie z. B. einer Fermentation einschließlich Ausbreitung und/oder

W Schwächung eines Mikroorganismus.

;'·■-, 55

)■; Die hier verwendeten Ausdrücke »Umgebung«, »Umwelt« und »Aufenthaltsraum« bedeuten irgendeinen in

·'·.; Frage kommenden Ort für die osmotische Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung oder wenigstens für die in

;' ihr befindliche wasserdurchlässige Membrankomponente, die aus Wasser besteht oder genügend Wasser zur

·: Absorption in die Vorrichtung liefert, um den notwendigen osmotischen Druck zu entwickeln, von dem ihre

',' tio Bewegungskraft abhängt, und implizit in der obengenannten Definition des »Wirkstoffs«, ein solcher, der seine

;}■ Wirkung in einer solchen Umwelt, Umgebung oder einem solchen Aufenthaltsraum entwickelt, oder ein solcher.

'ι« der seine Wirkung in einer entfernt liegenden und/oder anderen Umwelt, die nicht wäßrig zu sein braucht.

■ ; entwickelt.

• Jedes der Medikamente, die /um llchandcln des Körpers, sowohl örtlich auch mil Bezug auf das S)sicm.

,._;: μ verwendet werden, kann als Wirkstoff in irgendeine der osmotischen Abgabevorrichtungen eingeschlossen werden. Der Ausdruck »Medikament« ist hier in seinem weitesten Sinne verwendet und schließt jede Substanzzusammensetzung ein. die ein pharmakologisches oder biologisches Ansprechen ergibt.

.;.; Geeignete Medikamente, die mit der Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung in der Therapie verwendet

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werden können, umfassen ohne Beschränkung:

1. Proteinmedikamente, wie Insulin;

2. Desensibilisaloren, wie Anibro.siapflanzenpollenanligene, I lciiribcrpollcnaniigenc. Siaubantigen und Müchantigen; a

3. Impfstoffe, wie Pocken-, Gelbfieber, Staupe-, Schweinepest-, Geflügelpocken-. Antigift-. Scharlach-. Diphtherietoxoid-, Tetanustoxoid-, Taubenpocken-, Keuchhusten-, Grippe-, Tollwut-, Mumps-, Masern-, Poliomyelitisvaccine. Impfstoff gegen die Ncwcastle-Krankheit u. dgl.:

4. Antiinfektstoffe. wie Antibiotika einschließlich Penicillin, Tetracyclin. Chlonetraeyclin. Bacitracin, Nystatin. Streptc-r.ycin, Neomycin, Polymyxin, Gramicidin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol und Erythromycin: SuI-fonamid, einschließlich Sulfacetamid, Sulfamethizol, Sulfamethazin, Sulfadiazin, Sulfamerazin und Sulfisoxazol; Antivirenstoffe einschließlich Idoxuridin, und andere Antiinfektstoffe einschließlich Nitrofurazon und Natriumpropionat;

5. Antiallergenstoffe, wie Antazolin, Methapyrilen.Chlorpheniramin, Pyrilamin und Prophenpyridamin;

6. Antientzündungsmittel, wie Hydrocortison; Cortison, Hydrocortisonacetat, Dexamethason, Dexamethason-21-phosphat, Fluocinolon.Triameinoion, Medryson. Prednisolon, Prednisolon-21-phosphat und Prednisolonacetat;

7. Decongestantien, wie Phenylephrin, Naphazolin und Tetrahydrozolin;

8. Miotica und Anticholinesterasemittel, wie Pilocarpin, Eserinsalicylat. Carbachol, Diisopropylfluorphosphat, Phospholinjodid und Demecariumbromid;

9. Mydriatica, wie Atropinsulfat, Cyclopentolat, Homatropin. Scopolamin, Tropicamid, Eu'. :-:ropin und Hydroxyamphetamin;

10. S'ympathomimetica, wie Epineohrin;

11. Sedativa und Hypnotica. wie Pentobarbhalnatrium, Phenobarbital, Secobarbitalnatrium, Codein. Alphabromisovaleryl-Harnstoff, Carbromal;

12. phsychische Anregungsmittel,wie3-(2-Aminopropyl)-indolar~tat und 3-(2-Aminobuty!)-lndolacetat;

13. Tranquilizer, wie Reserpin, Chlorpromazin und Thiopropaza t;

14. Androgen-Steroide, wie Methyltestosteron und Fluoxymesteron;

15. Östrogen, wie östron, 17-/?-östradiol, Äthiny!östradiol und Diäthylstilbesterol;

16. Progestativa, wie Progesteron, Megastrol, Melengestrol, Chlormadinon, Ethisteron, Korethynodrel, 19-Norprogesteron, Norethindron, Medroxyprogesteron und 17-a-hydroxyprogesteron;

17. Humoralmittel, wie Prostaglandin,z. B. PGE,, PGR₂ und PGF₂;

18. Antipyretica, wie Aspirin, Natriumsalicylat und Salicylamid;

19. Antispasmodica, wie Atropin, Methantelin, Papaverin und Methscopolaminbromid;

20. Antimalariamittel, wie4-Aminochinoline,8-Aminochinoläne,Chlorochin und Pyrimethamin;

21. Antihistaminc. wie Diphenhydramin, Dimehydrinat;Tripelennamin. Perphenazin undCarpcnazin;

22. Herzmittel, wie Hydrochlorthiazid. Flumethiazid, Chlorthiazid und Trolnitrat;

23. Nahrungsstoffe, wie Vitamine, essentielle Aminosäuren und essentielle Fette;

24. Mittel gegen Parkinsonsche Krankheit, wie L-Dopa(L-3,4-dihydroxyphenylalanin);

25. für Untersuchungszwecke bestimmte Amihypertoniemittel, wie Dopamin,4-(2-Aminoäthyl)pyrocatechol.

Andere Medikamente, die die gleichen oder andere phybiologische Wirkungen wie die oben angeführten Medikamente haben, können in osmotisLhen Abgabevorrichtungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete Medikamentenmischungen können natürlich ebenso leicht wie bei Einzelkomponentensystemen abgegeben werden.

Die Medikamente können verschiedene Formen haben, d. h. z. B. als ungeladene Moleküle, Komponenten von molekularen Komplexen, oder nicht reizende pharmakologisch annehmbare Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid. Sulfat, Phosphat. Nitrat. Borat, Acetat. Maleat.Tartrat, Salicylat usw. vorliegen. Für saure Medikamente können Metallsalze. Amine oder organische Kationen (z. B. quaternäres Ammonium) verwendet werden. Ferner können auch einfache Derivate der Medikamente (wie Äther, Ester, Amid usw.) verwendet werden, die erwünschte Zurückhalte- und Freigabeeigenschaften haben, jedoch durch Körper-pH, Enzyme usw. leicht hydrolisierbarsind.

Die in die osmotische Abgabevorrichtung eingeschlossene Menge an Medikyment ändert weitgehend in Abhängigkeit von dem bestimmten Medikament den gewünschter; therapeutischen Effekt sowie die Zeitspanne, die zur Freigabe des Medikaments erforderlich ist. Da eine Vielzahl von Abgabevorrichtungen in einer Vielzahl von Größen und Formen vollständige Dosierungüpläne für die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten schaffen soll, besteht keine kritische obere Grenze hinsichtlich der in die Agabevorrichtung eingeschlossenen Medikamentenmenge. Die untere Grenze ist ebenfalls von der Wirksamkeit des Medikaments und der Zeitspanne seiner Freigabe aus der Abgabevorrichtung abhängig. Daher ist es nicht -weckmäßig, einen Bereich für die therapeutisch wirksame Menge des aus der Abgabevorrichtung freizugebenden Medikaments zu bestimmen.

Es sind bereits osmotische Abgabevorrichtungen vorgeschlagen worden, deren jede in der Lage ist, Konzentrationen von Wirkstoff mit einer osmotisch gesteuerten Geschwindigkeit über eine längere Zeitdauer abzugeben.

Diese osmotischen Abgabevorrichtungen weisen typisch ein erstes Abteil aus relativ undurchlässigem Material, welches einen Wirkstoff enthält, und ein zweites Abteil oder eine Kämme ■ mit gesteuerter Durchlässigkeit gegenüber Wasser auf, das bzw. die eine Lösung eines osmotisch wirksamen gelösten Stoffs enthält, die ein osmotisches Druckgefälle gegenüber Wasser aufweist. Solche Vorrichtungen sind derart ausgebildet, daß, wenn sie in eine hypertonische wäßrige Umgebung gebracht oder einer solchen wirkungsmäßig ausgesetzt werden.

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(»wirkungsmäßig« ausgesetzt soll z. B. bedeuten, daß solche Vorrichtungen mit eigener in sich abgeschlossener Wasserversorgung oder getrenntem Wasserabteil versehen sein können, wie bei Rose und Nelson, Austral. J. exp. Biol.33, Seiten 415-420 (1955); Rose und Nelson, Austral. |. exp. Bio. 33. Seiten 411-414 (1955), Wasser daraus durch Osmose absorbiert wird und in die in dem zweiten Abteil enthaltene Lösung eindringt.

Wenn das Wasser in das zweite Abteil fließt, vergrößert sich das Volumen der darin enthaltenen Lösung und in gewissen Fällen das Volumen des Abteils selbst, wodurch entweder direkt oder indirekt ein mechanischer Druck oder eine Kraft auf das den Wirkstoff enthaltende erste Abteil ausgeübt wird. Das erste Abteil ist mit irgendeinem Abgabekopf zur Freigabe seines Gehalts an Wirkstoff zum Äußeren der Abgabevorrichtung versehen und für sich so ausgebildet, daß sein aktives Volumen auf den so ausgeübten Druck umgekehrt anspricht, d. h. es ist so ausgebildet, daß sich im Gebrauch das Volumen des ersten Abteils direkt proportional zu und als Folge einer Vergrößerung des Volumens in dem /weiten Abteil vermindert. Daher sind die Geschwindigkeit und Menge der Freigabe des Wirkstoffs der Änderung des Volumens in dem zweiten Abteil direkt, aber der Änderung des Volumens in dem ersten Abteil umgekehrt proportional. Das heißt, wenn das Wasser in der Vorrichtung fließt, vergrößert sich das Volumen des zweiten Abteils und erzeugt dabei einen entsprechenden Druck auf oder eine

I) entsprechende Kraft an dem ersten Abteil, und zwar entweder direkt oder indirekt, z. B. durch Übertragung eines Drucks gegen einen gesonderten oder gemeinsamen Wandteil dieses Abteils, der solchem Druck nachgibt, oder durch Drücken einer bewegbaren Trennwand in oder gegen das erste Abteil oder ein dieses Abteil begrenzendes Wandleii. Das Volumen des ersten Abteils wird so stetig vermindert, und Wirkstoff wird entsprechend kontinuierlich über einen längeren Zeitraum mit osmotisch gesteuerter Geschwindigkeit aus dem ersten

2» Abteil herausgepreßt.

Die in dem oben angeführten Artikel von Rose und Nelson vorgeschlagene osmotische Abgabevorrichtung ist ebenfalls in der Lage, Medikamentlösung mit einer verhältnismäßig konstanten Geschwindigkeit abzugeben. Dieser Injektor besteht aus drei Abteilen und einer Klemme zum Halten einer halbdurchlässigen Membran. Die Antriebskraft des Injektors ist von dem durch eine gesättigte wäßrige Lösung von Kongorot gegenüber Wasser

2^r> entwickelten osmotischen Druck abhängig. Diese Lösung ist in einem teilweise zusammengefallenen Kautschuk bzw. Gummiabteil enthalten und durch eine halbdurchlässigc C'ellophanmembran von einem zweiten Wasser enthaltenden Abteil getrennt. Der teilweise zusammengefallene Beutel wird in einer Glasampulle angeordnet, wobei das Medikamentabteil der Vorrichtung durch den Raum zwischen dem Kongorot· Beutel und der Glasampulle gebildet wird. Die Ampulle ist ebenfalls mit einer Medikairicntfreigabeeinrichtung versehen, und wenn das

so Medikamentabteil mit einer Medikamentlösung beschickt wird, bewegt sich Wasser durch Osmose in die Kongorotlösung, wodurch das Gummiabteil aufgebläht oder erweitert wird und die mechanische Kraft zum Ausstoßen des Medikaments aus der Vorrichtung geschaffen wird.

Das Abteil oder die Kammer der vorgenannten osmotischen Wirkstoffabgabevorrichtungen, das bzw. die die Lösung des osmotisch wirksamen gelösten Stoffs enthält und in dem bzw. der die osmotische Antriebskraft der

V) betreffenden Vorrichtungen entwickelt wird, besteht wenigstens teilweise aus Membran, die eine gesteuerte Durchlässigkeit gegenüber Wasser zeigt. Eine solche Membran kann aus sehr vielen verschiedenen Materialien gebildet sein, die gegenüber Lösungsmittel (Wasser) aber nicht gegenüber gelöstem Stoff durchlässig oder halbdurchlässig sind, d. h. aus Materialien, die zur Bildung einer osmotisehen Zeile geeignet sind. Typische Membranen sind isotropische Membranen, z. B. aus unplastifiziertem Celluloseacetat, plastifiziertem Celluloseacetat, verstärktem Celluloseacetat, Cellulosed!- und -triacetat. Äthylcellulose: anisotrope Membranen für Umkehrosmose, die typisch aus Celluloseacetat bestehen; Siliconkautschuke. Polyurethane. Naturkautschuk und hydrolysierte Äthylen-Vinylacetat-Mischpolymere. Isotrope Membranen zeigen eine geringere Wasserdurchlässigkeit als anisotrope Membranen. Ferner wird bei beiden Membranarten durch eine Erhöhung des Acetatgehalts des Celluloseacetatpolymers die Wasserdurchlässigkeit vermindert. Bei Vorrichtungen, bei denen die Oberfläche- der Membran verhältnismäßig begrenzt ist. ist es vorzuziehen, halbdurchlässige Membranen zu verwenden, die eine verhältnismäßig schnelle Wasserübertragung gestatten. Daher werden bei solchen Ausführungen anisotrope Membranen bevorzugt. Bei Medikamentdepotanwendungen, wie sie vorstehend beschrieben sind, sind die Membranen weiterhin biologisch inert, nicht reizend gegenüber Körpergewebe und nicht Allergie erzeugend, und diese Eigenschaften haben bei diesen Anwendungen auch die anderen Materialien, aus denen die

so Abgabevorrichtungen für lokale Abgabe hergestellt sind. Um beste Ergebnisse zu erzielen sollte die Membran undurchlässig für den osmotisch wirksamen gelösten Stoff sein, um Verlust desselben zu vermeiden.

Bei der obengenannten von Rose und Nelson vorgeschlagenen osmotischen Abgabevorrichtung wird der Wirkstoff in Form einer Lösung verwendet. Daraus ergeben sich verschiedene Nachteile hinsichtlich der Handhabung solcher osmotischen Abgabevorrichtungen, z. B. Verlust an aktivem Bestandteil, sowie hinsichtlich ihrer Lagerfähigkeiten, da Medikament enthaltende Lösungen allgemein eine relativ geringe Haltbarkeit haben und viele chemische Substanzen bei längerem Lagern in gelöstem Zustand eine chemische Verschlechterung erfahren. Ferner bedingt die Verwendung von Lösungen in osmotischen Vorrichtungen eine absolute obere Grenze hinsichtlich der Konzentration des Wirkstoffs, der aus einem gegebenen Zusammensetzungsvolumen verabreicht werden kann. Diese Begrenzung ist von großer Bedeutung bei der Berücksichtigung der Gesamt-

no größenbegrcnzung. Weiterhin bestem bei Medikament oder andere Wirkstoffe enthaltenden Lösungen die nachteilige Neigung, daß sie aus einer osmoiischen Vorrichtung durch einfaches Auslaugen freigeset/.t werden.

Demgemäß besteht die Aufgabe der Erfindung darin, eine einfach ausgebildete osmotische Wirkstoffabgabevorrichtung zu schaffen, die alle praktischen Vorteile einer !angzeitigen kontinuierlichen Verabreichung verschiedener Wirkstoffe sowohl bei Tieren und Menschen als auch in anderen Umgebungen aufweist und bei welcher Handhabungs- und Lagerprobleme ausgeschaltet sind. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1.

Die Wirkstofformuüerung gemäß Anspruch 1 kann beispielsweise in Form einer Dispersion, einer Suspension, einer Emulsion, einer Creme, eines Gels, einer Paste, eines Schlamms, oder irdendeiner anderen physikalischen

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oder chemischen Form, die nicht gänzlich die Solvalisicrung der Wirksioffinolekiilc einschließt, vorliegen. ^;,

Zweckmäßig licgl die Wirkslofformiilierung in Form einer Paste, einer Creme, eines Gels oder einer linderen -j

wenigstens halbfesten Form vor. Wahlweise können in die Wirkslofforinulierung ein oder mehrere zusätzliche |

lngrcdicniicn eingeschlossen werden, beispielsweise oberflächenaktive Mittel, Antioxidantien, präservierende |

Stoffe und/oder andere dispcrgierte inerte teilchenförmige feste Füllstoffe oder Geliermittel. "> f,j

Zweckmäßig ist die Wirkstofformulierung bei Raumtemperatur, lest oder halbfest und bei der Temperatur des Ά

vorgesehenen Anwendungsortes für die osmotische Abgabevorrichtung, tpyisch bei Körpertemperatur, flüssig |j

ist. Bei einer bevorzugten Ausführung enthält die Wirkstofformulierung den Wirkstoff in einer in einem inerten 3

Trä„-:r dispergierten oder gelösten Form. 1

WiiKstofformulierungen gemäß der Erfindung können die physikalischen Charakteristiken eines Feststoffs, to |

eines Halbfeststoffs oder einer eingedickten Flüssigkeit bei Lagerung annehmen. Es wird jedoch bevorzugt, daß |

die Formulierungen die Charakteristiken eines Halbfeststoffs aufweisen und nur etwas weniger bevorzugt, daß $

sie die Charakteristiken einer Flüssigkeit von relativ hoher Viskosität aufweisen, z. B. einer Flüssigkeit, die eine -1

Viskosität von wenigstens !OOOCentipoisen bei 20^cC besitzt. U

Durch Verwendung der für lokale Verabreichung bestimmten Wirkstofformulierungen sind die Abgabevor- 15 ?|

richtungen gemäß der Erfindung durch Verbesserung der Bequemlichkeit der Handhabung gekennzeichnet, weil ' i

keine oder nur eine geringe Möglichkeit für ein Ausfließen oder einen Verlust von Wirkstoff aus den Vorrichtun- -'

gen besteht, wodurch Gleichförmigkeit der Dosierung zu allen Zeiten nach ihrer Herstellung gewährleistet ist. ^;i

Ferner ist bei Wirkstofformulierungen, bei denen der Wirkstoff nicht vollständig in Lösung vorliegt, die Neigung _■

zur chemischen Zersetzung merklich vermindert. Solche Formulierungen, bei denen der Wirkstoff nicht in 20 "'

Lösung vorliegt, sind im Vergleich zu Formulierungen, bei denen der Wirkstoff in flüssiger Lösung vorliegt, die '.'■',

typisch eine verhältnismäßig geringe Lagerfähigkeit haben, durch eine erheblich verbesserte Lagerfähigkeit ..;

gekennzeichnet. Gemäß einem weiteren Aspekt können durch Ausschaltung der bei Wirkstofformulierungen \J

der Lösungsart gegebenen Löslichkeitsbegrenzungen aus dem gleichen Volumen der Zusammensetzung gemäß ·?

den Wirkstofformulierungen nach der Erfindung höhere Wirkstoffkonzentrationen verabreicht werden, und es 25 M

besteht eine wesentlich geringere Neigung, daß der in festen, halbfesten oder hoch-viskosen Formulierungen %

enthaltene Wirkstoff aus den zur örtlichen Verabreichung bestimmten Vorrichtungen ausgelaugt wird. Auf diese \

Weise ermöglichen die Vorrichtungen gemäß der Erfindung die Verabreichung eines weiten Bereiches von 'ä

Wirkstoffdosierungen, während sie gleichzeitig den gegebenen Gesamtgrößenbegrenzungen angepaßt sind. J

Wirkstofformulierungen gemäß Anspruch 1 können aus Wirkstoffverbindungen oder -zusammensetzungen 30 'ά

als solche bestehen, vorausgesetzt, daß solche Verbindungen oder Zusammensetzungen aufgrund des in der §

Vorrichtung entwickelten osmotischen Drucks aus dieser herausgedrückt werden können. Vorteilhaft enthält j

jedoch die Wirkstofformulierung einen Wirkstoff in Kombination mit einem Träger. In den Vorrichtungen [■}

gemäß der Erfindung kann im allgemeinen irgendein geeigneter Träger für den Wirkstoff verwendet werden, ·'?

jedoch muß, wenn die Verwendung der Vorrichtungen für Medikamentdepotanwendungen vorgesehen ist, der J5 %

Träger biologisch inert, gegenüber Körpergewebe nicht reizend und nicht Allergie erzeugend sein. Es steht eine ;f·

Vielzahl solcher Träger zur Verfugung, beispielsweise Flüssigkeiten, wie Wasser, Alkohole, wie Äthanol, Propy- w

lcnglyko!. Glyzerin. Polyäihy'cng'yko'c von verschiedenem Molekulargewicht usw., Mineralöl, Pflanzenöle, wie φ₄

Maisöl. Erdnußöl, Baumwollsamenöl usw., und Feststoffe, die bei der Temperatur des vorgesehenen Anwen- .'^

dungsortes der Vorrichtung, d. h. Körpertemperatur im Falle von Medikamentdepotanwendungen, wie den 40 |jj

nachstehend angeführten, in Flüssigkeiten umgewandelt werden. <J|

Die Auswahl eines Wirkstoffs oder Trägers zur Erzielung des erwünschten Resultats hängt natürlich von der |> Temperatur der Umgebung ab, in der die Vorrichtung schließlich verwendet werden soll, da die Lagerungstemperatur oft eine Sache der Wahl ist. Vorzugsweise sind Vorrichtungen gemäß der Erfindung zur Lagerung bei

Raumtemperatur bestimmt und zur schließlichen Verwendung in einer Umgebung, die eine Temperatur über -r.
Raumtemperatur aufweist. Es ist natürlich offensichtlich, daß im Rahmen der Erfindung sowohl Wirkstofformulierungen. die vorteilhaft Lagertemperaturen unter Raumtemperatur, z. B. bei Kühlung, haben als auch solche,
die Lagertemperaturen über Raumtemperatur haben, in Frage kommen. Eine besonders vorteilhafte Anwendung der osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung liegt im Bereich der Verabreichung von

Medikamenten an Menschen und Säugetiere, wie Rinder. Bei solchen Anwendungen ist die Temperatur des 50
vorgesehenen Anwendungsortes für die Vorrichtung natürlich die Körpertemperatur.

Typisch wird der Wirkstoff in Form eines in einem inerten Träger dispergierten oder gelösten Medikaments
benutzt, wenn die Verwendung der Vorrichtung für ein Medikamentdepot vorgesehen ist. Es ist eine Vielzahl
von biologisch inerten, gegenüber Körpergeweben nicht reizenden und nicht Allergie erzeugenden geeigneten

Trägermaterialien bekannt, einschließlich der in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele: 55

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Tabelle

Träger	Zusammensetzung	variiendem Schmclzbercich. wobei H das niedrigst- und R das höchstsc	Schmelzpunkt in 0C
Kakaobutter	Triglyceride von öl-, Palmitin- und Stearinsäure		30-35
Cotomar")	teilweise hydriertes Baumwollsamenöl	(I) Drew (verschiedene Typen, die im Sehmelzbercich und in der Enge des Schmel/bcrcichs variieren)	35 - 39
Hartbutter S-70-XXb)	Triglyceride	36.5
Suppositol H.S.Tu. R1)	hydriertes Kokosöltriglycerid	34 - 38.5
Wecobee W, R, S, M u. FSd)	Triglyceride, abgeleitet von Kokos- und Palmkernöl	31,7-40.5
WitepsolH.W.Su.E-)	Triglyceride von Cn — Cm-Fettsäuren	32-44
Polyäthylenglykole 600,	lineare Polymere von Äthylenoxid	38-49
1000.1540,4000 und 6000')
Polymeg 1000 und 2000«)	Polytctramethylenätherglykol	38
Myrj 52h)	Polyoxyl-40-stearat USP	38-43
Tween 61h)	Polyäthylen-4-sorbitanmonostearat	35-39
MYRJ 53*·)	Polyoxyäthylen-50-stearat	36
BRl] 58h)	Polyoxyäthylen-20-cetyläther	38
BRIJ 76h)	Polyoxyäthylen-10-stearyläther	38
BRi j 78")	Polyoxy athyien-/iO-steary läther	38
In der vorstehenden Tabelle bedculen:
a) Procter & Gamble
b) Best Foods
c) Fritz Wetz (vier Typen mit	hmel/cndc Produk
bedeuten)
	e) Dynamit Nobel (verschiedene Typen variieren im Schmelzbereich. jedoch haben sie alle einen engen Schmel/bereich)
f) Union Carbide (es werden Gemische aus verschiedenen Polymeren zur Formulierung von SuppositoriunvBasen verwen
det)
g) Quaker Oats
h) Atlas

Die in der Formulierung enthaltene Wirkstoffmenge variiert in weitem Maße, und zwar abhängig von dem besonderen Wirkstoff, dem angewendeten besonderen Träger und der erwünschten Dosierung, die mittels der Vorrichtung verabreicht werden soll. Daher besteht keine untere Grenze für die mit dem Träger zu kombinierende Wirkstoffmenge, und in ähnlicher Weise besteht keine obere Grenze, mit Ausnahme der physikalischen Begrenzung eines gegebenen Trägermaterials. Demgemäß ist es nicht zweckmäßig, einen Bereich für die Wirkstoffmenge zu bestimmen, die in den inerten Träger einzuschließen ist, jedoch enthält bei einer typischen Wirkstofformulierung der Träger etwa 5 bis etwa 80 Gew.%. vorzugsweise etwa 35 bis etwa 75 Gc-w.-% an Wirkstoff.

Vorzugsweise wird ein oberflächenaktives Mittel in die Wirkstofformulierung eingeschlossen, um ihre physikalische Stabilität zu erhöhen. Das oberflächenaktive Mittel muß gegenüber dem Wirkstoff inert sein sowie biologisch inert sein, und demgemäß werden nicht-ionische oberflächenaktive Mittel bevorzugt. Beispiele von nicht-ionischen obtiflächcnaktiven Mitteln umfassen Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonolcat. Polyoxyäthy-Ien20-sorbitanmonooleat und Polyoxyäthylen-40-stearat. Verschiedene Kombinationen von Wirkstoff und oberflächenaktiven Mittel haben sich als besonders wirksam erwiesen. Beispielsweise hat sich Sorbitanmonstearat als wirksam zur Stabilisierung von Teiracyelin-Suspensionen erwiesen, während Polyoxyäthylensorbitanmonooleat sich als geeignet für die Verwendung mit Chloramphenicol erwiesen hat. Ein bevorzugter Bereich für das oberflächenaktive Mittel liegt typisch zwischen etwa 0,1 und 1,0 Gew.-% der Gesamtmischung.

Wahlweise können die Wirkstofformulierungen gemäß der Erfindung ein Antioxidans zur Verhinderung einer Verschlechterung während längerer Lagerzeiten enthalten, gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2 Gew.-% des Wirkstoffs. Zu diesem Zweck können irgendwelche der für Nahrungsmittel zugelassenen Antioxidantien verwendet werden, wobei die nachstehend genannten in dieser Beziehung nur beispielsweise gegeben sind: tert.-Butyl-4-methoxyphenol (Mischung aus 2- und 3-Isomeren), 2,6-ditert.-Butyl-p-cresol, Propylgallat, 6-Äthoxy-l,2-dihydro-2,2,4-trimethylchinolin(Äthoxychin), Nordihydroguaiaretsäure(NDGA) und Ascorbylpalmitat. Es können auch andere präservierende Stoffe, wie Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure usw. in den Wirkstofformulierungen gemäß der Erfindung verwendet werden.

In ähnlicher Weise ist der wahlweise Einschluß eines dispergierten inerten teilchenförmigen Feststoffs in die Wirkstofformulierungen gemäß der Erfindung vorgesehen. Diese teilchenförmigen Feststoffe werden typisch in Mengen von etwa 0,5 bis 5 Gew.-% des Wirkstoffs eingeschlossen, um die Stabilität des Produkts durch

Mi Schaffung eines hohen l'eststoffgehalts zu erhöhen. So kann bei Verwendung niedriger Konzentrationen von Medikament oder anderem Wirkstoff ein inerter Feststoff, wie geräucherte Kieselerde, Bcntonii usw.. als Geliermittel zugesetzt werden, um ein Ausscheiden der Formulierung bei längerer Lagerung der Vorrichtung zu verhüten.

Im Vorstehenden sind hauptsächlich Wirkstofformulierungen beschrieben, die bei Raumtemperatur fest und

b5 bei Körpertemperatur flüssig sind, jedoch ist !eicht erkennbar, daß die aufgezeigten Grundprinzipien ebenso auf diejenigen Anwendungen der osmotischen Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung zutreffen, bei denen diese schließlich in andere Umgebungen gebracht wird, um eine gegebene Wirkstofformulierung abzugeben. So kann beispielsweise, wenn die Abgabevorrichtungen in einer Polymerisalionsreaktion verwendet werden, um Poly-

merisdtionskatalysatoren in das ReaktionsgefäU mit einer gesteuerten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abzugeben, die Wirkmofformulierung den Polymerisationskatalysator enthalten, der in polyinerem Material dispergiert ist, welchem demjenigen identisch ist, das in dem Gefäß polymerisiert werden soll, wobei diese Formulierung natürlich bei Raumlcmperatur fest und typischerweise bei der Polymerisationsreaktionsteinperatur flüssig ist.

Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger spezifischer Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

40 g Polyäthylenglykol 600, das 8 mg butyliertes Hydroxytoluol enthielt, wurden mit 60 g Teiracyclinhydro- in chlorid gemischt. Die sich ergebende Paste wurde gut durchgemischt und dann auf einer Salbenmühle gemahlen, um eine gleichförmige Wirkslofformulierung zu schaffen, welche eine viskose pasten- oder chremeartige Konsistenz hatte. 10 ecm der Wirkstofformulierung wurden dann in dem Wirkstoffabteil einer osmotischen Abgabevorrichtung angeordnet, die gemäß F ig. 4 der US-PS 37 32 865 ausgeführt war. Inder Figur der Zeichnung ist die Vorrichtung dieses Beispiels dargestellt.

Beispiel 2

'200 mg Tetracyclinhydroclilorid und 800 mg einer Mischung von Polyäthylenglykol 600 und Polyäthylenglykui 1000 (6 :■♦), die δ mg Sch uiiaitmoiisieaiai und 0,16 mg 2.6-uiitri. Buiyi-p-LTesui eiiinieii, wurden bei einer >u Temperatur von 39°C gemischt, bei der die Glykohnischung eine klare viskose Flüssigkeit ist. Danach wurde die Mischung zweimal in einer Asra-Mühle gemahlen, wieder erhitzt und in das Wirkstoffabteil einer osmotischen Abgabevorrichtung eingegossen, die gemäß der Vorrichtung nach der genannten Figur ausgebildet war. Die Wirkstoffformulierung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, woraufhin sie sich in einen lagerungsbeständigen Zustand verfestigte. Die osmotische Abgabevorrichtung wurde dann in einer wäßrigen Lösung von ungefähr 38°C angeordnet, wodurch die Wirkstofformulierung wieder zu einer flüssigen Form schmolz, wonach die Formulierung aus der Vorrichtung durch deren Abgabekopf hindurch durch den osmotischen Druck herausgedrückt wurde, der in dem den osmotisch wirksamen gelösten Stoff enthaltenden Abteil dadurch erzeugt wurde, daß Wasser aus der Umgebung durch Osmose in das Abteil eindrang.

Beispiel 3

6000 mg Chloramphenicol, 5000 mg Kakaobutter und 44 mg Tween 80 (Polyoxyäthylen-20-sorbitanmonooleat USP) wurden bei 39"C gemischt, zweimal in der Asramühle gemahlen, wieder erhitzt und in das Wirkstoffabteil einer osmotischen Vorrichtung eingegossen, die gemäß Fig. 1 der US-PS 37 32 865 ausgebildet war. Die Wirkstofformulierung war bei Raumtemperatur wieder ein Feststoff und wurde leicht durch den Abgabekopf der Vorrichtung im Ansprechen auf einen osmotischen Druck abgegeben, der darin entwickelt wurde, wenn die Vorrichtung in einer wäßrigen Umgebung von etwa 38°C angeordnet wurde.

B e i s ρ i e I 4

Eine Wirkstofformulierung, die 13 000 mg Tetracyclinbase (vakuumgetrocknet. 13 000 mg Kakaobutter und 104 mg Sorbitanmonostearat enthielt, wurde gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 3 bereitet und in das Wirkstoffabteil einer osmotischen Abgabevorrichtung eingegossen, die gemäß F i g. 1 der US-PS 37 32 865 aus* «^bildet war. Die sich ergebende Formulierung war bei Raumtemperatur wieder fest und lagerungsbeständig und bildete bei ungefähr 38°C wieder eine leicht abgebbare Flüssigkeit.

Beispiel 5

Eine Wirkstofformulierung, die 1000 mg Kakaobutter, 1200 mg Sulfisoxazol, 8,8 mg Sorbitanmonostearat und 0,2 mg 2,6-ditert.-Butyl-p-cresol enthielt, wurde gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 3 bereitet und in das Wirkstoffabteil einer Vorrichtung eingegossen, die der im Beispiel 3 verwendeten identisch war. Es wurden Ergebnisse erzielt, die denjenigen der Beispiele 2 und 4 identisch waren.

Die osmotische Abgabevorrichtung kann in irgendeiner geeigneten Gestalt oder Form für entweder physikalische Einbringung oder Implantation oder für Verabreichung über den Magen-Darm-Trakt oder für Einführung in irgendeine gewünschte Umgebung hergestellt werden. Die Abmessungen der Vorrichtung können in weitem Maß variieren und sind nicht von bestimmender Bedeutung. Die untere Grenze der Größe der Vorrichtung ist durch die Menge an besonderem Wirkstoff bestimmt, der an die Umgebung abgegeben werden soll, um das erwünschte Ansprechen hervorzurufen, sowie durch die Form, welche die Dosierungseinheit z. B. in Fällen spezifischer Körperanwendungen annimmt, wie Implantat, Bolus, IUD, IVD, Vaginalring, Uterinkapsel zur bO Unterdrückung der Fruchtbarkeit, künstliche Drüse, Pessar, Prothese, Suppositorium u. dgl.

Die Erfindung schafft also in einer osmotischen Abgabevorrichtung ein zuverlässiges Mittel zur Freigabe wirksamer Konzentrationen von darin enthaltenem Wirkstoff an den Körper eines lebenden Organismus oder an irgendeine andere Umgebung mit einem osmotisch gesteuerten Druck und über einen längeren Zeitraum.

Hierzu 1 Blatt zeichnungen

Claims (3)

22 Ol 357 Patentansprüche:

1. Osmotische Wirkstoffabgabevorrichtung mit einem aus relativ undurchlässigen Material bestehenden ersten Abteil, das einen Wirkstoff enthält und mit Mitteln zur Freigabe des Wirkstoffs zur Außenseite der

5 Abgabevorrichtung versehen ist, und mit einem eine gesteuerte Durchlässigkeit für Wasser aufweisenden zweiten Abteil, das eine Lösung eines osmotisch wirksamen gelösten Stoffs enthält, der einen osmotischen Druckabfall gegen Wasser aufweist, wobei das erste und das zweite Abteil derart ausgebildet sind, daß das erste Abteil sein Volumen im Ansprechen auf eine Vergrößerung des Volumens der Lösung in dem zweiten Abteil über eine Absorption von Wasser durch die darin erfolgende Osmose vermindert, so daß, wenn

ίο Wasser in die Abgabevorrichtung in dem Bestreben zur Herstellung eines osmotischen Gleichgewichts mit

der Umgebung fließt, Wirkstoff aus ihr kontinuierlich mit einer osmotisch gesteuerten Geschwindigkeit über eine langer Zeitdauer herausgedrückt wird, wobei der Wirkstoff in einer anderen Form als völlig in flüssiger Lösung formuliert ist. dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofformulierung bei Lagertemperaturen fest oder halbfest und bei der Temperatur d^s für die Vorrichtung vorgesehenen Anwendungsortes

15 flüssig ist.

2. Osmotische Wirkstoffabgabcvorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffformulierung den Wirkstoff zusammen mit einem Träger enthält, wobei der Träger des Wirkstoffs bei Raumtemperatur fest und bei Körpertemperatur flüssig ist.

3. Osmotische Wirkstoffabgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder 2. dadurch gekennzeichnet, daß die 20 Wirks«_iformulierung ein Gel, eine Paste oder eine Dispersion ist.