DE3625854C2 - Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung eines Wirkstoffes - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine neue und wirksame Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe eines Wirkstoffes an einen biologischen Empfänger. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Abgabevor­ richtung (Wirkstoffspender), umfassend eine Wand, die ein inneres Lumen umgibt, in dem eine wärmeempfindliche, d. h. auf Wärme ansprechende, Wirkstoffzubereitung und ein expandierbares treibendes Teil enthalten sind.

Es bestand in der Medizin und auf dem Gebiet der Verabreichung von Wirkstoffen und Arzneimitteln lange Bedarf an einer Vor­ richtung, die imstande ist, einen Wirkstoff mit einer verhält­ nismäßig gut gesteuerten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abzugeben. Zum Beispiel besteht ein Bedarf die maxima­ le Zeit der therapeutischen Wirkung von Arzneimitteln zu erhöhen, bei denen die maximale Wirkungsdauer, wenn sie in einer üblichen Dosisform, wie als Tablette, verabreicht werden, nur einige Stunden beträgt. Der Patient, der eine derartige übliche Form anwendet, muß mehrere Dosen in verhältnismäßig kurzen Intervallen einnehmen. Darüberhinaus sinkt während der Intervalle zwischen den einzelnen Dosen der therapeutische Gehalt im Blut aufgrund metabolischer Wirkungen ab und der Ge­ halt kann so gering erden, daß das Medikament praktisch un­ wirksam wird. So schwankt der Gehalt an Arzneimittel, das für die Therapie verfügbar ist, aufgrund der häufigen Dosen. Es besteht auch Bedarf an einer Vorrichtung, die Wirkstoffe, die schwierig abzugeben sind, üblicherweise aufgrund bestimmter physikalischer Eigenschaften, abgeben kann. Zum Beispiel sind Wirkstoffe, die in wäßrigen Flüssigkeiten unlöslich sind, schwer abzugeben, da sie keine Lösungen bilden und folglich nicht in Form einer Lösung aus einer Abgabevorrichtung freige­ setzt werden können. Außerdem sind viele Wirkstoffe lipid lös­ lich und diese Wirkstoffe sind schwierig in üblichen Dosie­ rungsformen abzugeben.

Das Dokument US-PS 4,235,236 offenbart Abgabevorrichtungen zur Freisetzung eines Wirkstoffs an eine Anwendungsumgebung, um­ fassend (a) eine mikroporöse Wand, die eine Kammer umgibt und bildet, (b) einen Wirkstoff in dieser Kammer und (c) ein sich ausdehnendes Mittel in der Kammer, das einen osmotisch wirk­ samen löslichen Stoff, ein gaserzeugendes Paar oder ein quell­ bares Polymer, jeweils vollständig von einem flexiblen, semi­ permeablen Film umgeben, umfaßt, wobei die Abgabevorrichtung den Wirkstoff durch ein Zusammenwirken von osmotischen Vor­ gängen und Diffusionsvorgängen als gesättigte Lösung freisetzt. In bevorzugten Ausführungsbeispielen ist das sich ausdehnende Mittel (c) vollständig von Wirkstoff umgeben vorgesehen.

Das Dokument DE 22 01 357 C2 offenbart Abgabevorrichtungen zur Freisetzung eines Wirkstoffs an eine Anwendungsumgebung, die eine temperaturempfindliche Wirkstofformulierung, die bei Lagertemperatur fest oder halbfest und bei der Temperatur des Anwendungsortes flüssig ist, in einem ersten Abteil und eine Lösung eines osmotisch wirksamen gelösten bzw. löslichen Stoffs in einem zweiten Abteil umfassen. Die Freisetzung der bei Anwendungstemperatur flüssigen Wirkstofformulierung erfolgt in Abhängigkeit von der Volumenzunahme des zweiten Abteils aufgrund der osmotischen Wirkung der darin enthaltenen Lösung.

Das Dokument DE 28 14 709 A1 offenbart osmotische Abgabevor­ richtungen zur Freisetzung eines osmotisch wirksamen, aktiven Mittels, umfassend eine Wand, die für die Flüssigkeit durch­ lässig und für das wirksame Mittel undurchlässig ist und eine innere Kammer umgibt und bildet, ein in der Kammer enthaltenes osmotisch wirksames Mittel und eine Austrittsöffnung in der Wand, wobei die Abgabevorrichtungen dadurch gekennzeichnet sind, daß die Wand aus einem Laminat aus einer semipermeablen und einer mikroporösen Schicht besteht. Die Vorrichtungen set­ zen das Mittel dadurch frei, daß Flüssigkeit kontinuierlich durch die Wand in die Kammer eingesaugt wird mit einer Ge­ schwindigkeit, die durch die Durchlässigkeit der Wand für die Flüssigkeit und die osmotische Druckdifferenz zwischen der Lö­ sung des osmotisch wirksamen Mittels und der Flüssigkeit der Umgebung bestimmt wird, wodurch kontinuierlich eine Lösung der osmotisch wirksamen Verbindung gebildet wird, die durch die Austrittsöffnung an die Umgebung abgegeben wird.

Es ist ein Hauptgegenstand der Erfindung, eine neue und wirk­ same Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes zu entwickeln, die den dringenden Bedarf erfüllt und einen Wirkstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abgeben kann, in der alles enthalten ist, die mit der Frei­ setzung in einer flüssigen Anwendungsumgebung von selbst be­ ginnt und aus sich heraus angetrieben wird, um einen schwer freizusetzenden Wirkstoff über die Zeit abzugeben.

Die erfindungsgemäße Abgabevorrichtung ist in Anspruch 1 ange­ geben. Vorteilhafte Weiterbildungen der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung sind Gegenstand der Unteransprüche.

Die Abgabevorrichtung kann ein Arzneimittel abgeben, das in einem auf Wärme ansprechenden, lipophilen, pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten ist, der in Gegenwart thermischer Energie, die aus der Anwen­ dungsumgebung absorbiert wird, erweicht und eine freisetzbare Masse bildet, die über die Zeit aus der Vorrichtung abgegeben werden kann. In der Abgabevorrichtung ist eine eutektische Masse enthalten umfassend mindestens zwei Komponenten und mindestens ein Arzneimittel, wobei die eutektische Masse einen Schmelzpunkt besitzt, der nahezu der gleiche ist wie die Temperatur eines warmblütigen Tieres und die Masse wird aus dem Abgabesystem bei dieser Temperatur abgegeben. Das Abgabesystem kann auch eine innere Kapsel umfassen, in der eine im wesentli­ chen wasserfreie, auf Temperatur ansprechende hydrophobe Masse enthalten ist, umfassend unlösliche bis lösliche Arzneimittel und wobei die auf Temperatur ansprechende Masse als Reaktion auf die Energieaufnahme in der biologischen Anwendungsumgebung ihre Form ändert und bei der Anwendung aus der Vorrichtung abgegeben werden kann. Mit der Abgabevorrichtung kann ein Arzneimittel an ein Tier abgegeben werden wobei die Vorrichtung eine auf Wärme ansprechende Masse und einen expandierbaren Körper enthält und die auf Wärme ansprechende Masse einen Wirkstoff enthält, der in wäßriger Umgebung unlöslich ist und in der Abgabevorrichtung in einem nicht wäßrigen Träger enthal­ ten ist, der an ein Tier verabreicht werden kann. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Laminat, das zur Herstellung einer Abgabevorrichtung geeignet ist sowie eine Masse umfassend einen Wirkstoff und eine wärmeempfindliche Masse zur Herstellung der Abgabevorrichtung.

Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgetreu, sondern sollen nur verschiedene Ausführungsformen nach der Erfindung zeigen:

Fig. 1 ist eine Ansicht einer Abgabevorrichtung zur oralen Verabreichung eines Wirkstoffes an den Gastrointesti­ naltrakt eines Warmblüters;

Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Fig. 1 und zeigt die innere Struktur der Abgabevorrichtung der Fig. 1;

Fig. 3 ist eine Ansicht einer Abgabevorrichtung nach der Er­ findung, deren Wand teilweise entfernt ist und die geeignet ist zur Freisetzung eines Wirkstoffs in eine Körperöffnung, wie das Rektum und die Vagina;

Fig. 4 ist eine aufgeschnittene Ansicht einer Abgabevorrich­ tung und zeigt die innere Struktur des Abgabesystems umfassend eine innere Wand und eine äußere Wand, die ein Lumen umgeben, in dem eine wärmeempfindliche Masse und ein expandierbares treibendes Teil enthalten sind;

Fig. 5 ist eine Seitenansicht einer Abgabevorrichtung, die vorgesehen und geeignet ist als Implantat zur Verab­ reichung eines Arzneimittels mit gesteuerter Geschwin­ digkeit an ein tierisches Gewebe über einen längeren Zeitraum und

Fig. 6, 7, 8 und 9 zeigen Laminate, die geeignet sind zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung.

In den Figuren, die Beispiele für verschiedene erfindungsgemäße Abgabevorrichtungen zeigen, ist in Fig. 1 eine Abgabevorrich­ tung 10 angegeben umfassend einen Hauptteil 11 mit einer Wand 12, die eine in Fig. 1 nicht gezeigte Kammer umgibt und bildet. Die Abgabevorrichtung 10 besitzt Mittel 13 in der Wand 12 zur Freisetzung eines Wirkstoffs aus der Abgabevorrichtung 10 an die Anwendungsumgebung über die Zeit.

In Fig. 2 ist die Abgabevorrichtung 10 der Fig. 1 aufgeschnit­ ten dargestellt. Sie umfaßt den Körper 11, die Wand 12, die eine innere Kammer umgibt und bildet und Mittel 13, die das Innere der Kammer mit dem Äußeren der Vorrichtung 10 verbinden. Die Wand 12 der Vorrichtung 10 ist bei 14 aufgeschnitten, um die innere Kammer 15 zu zeigen. Die Wand 12 besteht aus einer nicht toxischen Masse, die bei einer bevorzugten Ausführungs­ form ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabezeit beibehält, d. h. während der Abgabezeit nicht abge­ baut wird. Die Wand 12 umfaßt bei einer Ausführungsform in zumindest einem Teil eine wandbildende Masse, die für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig ist. Bei einer anderen Ausführungsform umfaßt die Wand 12 in mindestens einem Teil eine Masse, die für den Durchgang von Flüssigkeit durch­ lässig und für den Durchgang eines Wirkstoffs oder anderer Be­ standteile, die in dem Abgabesystem 10 vorhanden sind, undurch­ lässig ist. Bei einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Wand 12 zumindest zum Teil eine permeable oder semipermeable Masse, wobei der Rest der Wand 12 eine Masse umfaßt, die ein Mittel 13 darstellt zur Freisetzung eines Wirkstoffs aus dem Abgabesystem 10.

Die innere Kammer 15 enthält eine wärmeempfindliche, auf Tempe­ ratur ansprechende Masse 16, die durch Wellenlinien angegeben ist und in der homogen oder heterogen eine durch Punkte ange­ gebene Wirkstoffzubereitung 17 enthalten ist. Die innere Kammer 15 enthält ferner ein expandierbares, treibendes Teil 18, das durch Striche angegeben ist und das in Schichtkontakt steht mit einer Kontaktfläche, die gebildet wird durch die Grenzfläche zwischen der auf Temperatur ansprechender Masse 16 und dem expandierbaren Teil 18. Sowohl die auf Temperatur ansprechende Masse 16 als auch das expandierbare Teil 18 besitzen eine Form, die der inneren Form der Kammer 15 entspricht. Das Mittel 13 erstreckt sich durch die Wand 12 und verbindet die Kammer 15 mit dem Äußeren der Abgabevorrichtung 10. In den Fig. 1 und 2 ist das Mittel bei einer Ausführungsform ein Durchgang zur Abgabe der Wirkstoffzubereitung 17 aus der Abgabevorrichtung 10 an die Anwendungsumgebung.

Fig. 3 zeigt eine andere Ausführungsform einer erfindungsge­ mäßen Abgabevorrichtung 10. Die Fig. 3 zeigt eine Abgabevor­ richtung 10, die leicht in eine Körperöffnung, wie die Vagina oder das Rektum, eingeführt werden kann. Die Abgabevorrichtung 10 besitzt eine längliche, zylindrische, selbsttragende Form und umfaßt ein rundes Führungsende 19, ein rückwärtiges Ende 20, das mit einem manuell zu steuernden Faden 21 versehen ist zur leichten Entfernung der Vorrichtung 10 aus der Körperöff­ nung. Fig. 3 zeigt eine aufgeschnittene Ansicht der Abgabevor­ richtung 10. In der Fig. 3 umfaßt die Abgabevorrichtung 10 eine innere Wand 22, die zumindest teilweise aus einer mikroporösen Masse besteht. Die Wand 22 enthält bei einer Ausführungsform ein porenbildendes Mittel, das in der Anwendungsumgebung aus der Wand 22 entfernt wird unter Bildung von Poren 23 mit gesteuerter Größe. Bei einer anderen Ausführungsform umfaßt die Wand 22 eine mikroporöse Masse, die eine Vielzahl von Mikropo­ ren gesteuerter Größe aufweist. Bei jeder Ausführungsform der Wand 22 stellt das Führungsende 19 das Mittel zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Vorrichtung 10 dar. Die Vorrichtung 10 umfaßt ferner eine äußere Wand 12, die zumindest teilweise mit der inneren Wand 22 laminiert ist. Die äußere Wand 12 besteht zumindest teilweise aus einer durchlässigen (permeablen) Masse oder zumindest teilweise aus einer semipermeablen Masse, die für Flüssigkeit durchlässig ist und die bei der zuletzt genann­ ten Ausführungsform für den Wirkstoff im wesentlichen undurch­ lässig ist. Die laminierte Wand umgibt eine innere Kammer 15 enthaltend eine auf Temperatur ansprechende Masse 16, in der der Wirkstoff 17 enthalten ist. Die auf Temperatur ansprechende Masse 16 grenzt unmittelbar an die Innenseite der mikroporäsen Wand 22 an zum Durchgang durch die Mikroporen 23. Die Kammer 15 enthält auch ein expandierbares treibendes Teil 18 laminar angeordnet zu der auf Temperatur ansprechenden Masse 16. Die Vorrichtung 10 enthält bei einer bevorzugten Ausführungsform ein therapeutisch wirksames Mittel, d. h. ein Arzneimittel, das geeignet ist, von der Schleimhaut der Vagina oder der Schleim­ haut des Rektums aufgenommen zu werden und eine lokale oder systemische Wirkung hervorruft. Die mikroporöse, das Arzneimit­ tel freisetzende Oberfläche ist ein zusätzlicher Vorteil und dient zur Diffusion des Arzneimittels über eine größere Aufnah­ mefläche, wodurch das Arzneimittel über einen größeren Bereich des Gewebes verteilt wird. Dadurch wird das Auftreten von Gewebereizungen verringert.

Fig. 4 zeigt eine andere Ausführungsform einer erfindungsge­ mäßen Abgabevorrichtung 10. Fig. 4 ist eine aufgeschnittene An­ sicht der therapeutischen Abgabevorrichtung. Die Abgabevorrich­ tung 10 der Fig. 4 umfaßt einen Körper 11, eine äußere Wand 12 und einen Durchgang 13. Die Wand 12 umgibt eine innere Kapsel­ wand 14 und eine innere Kammer 15. Bei einer Ausführungsform umfaßt die Wand 12 eine für Flüssigkeit durchlässige wandbil­ dende Masse oder bei einer anderen Ausführungsform umfaßt die Wand 12 eine semipermeable wandbildende Masse, die für den Durchgang der äußeren, in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang eines Wirkstoffs und anderer Bestandteile, die in der Kammer 15 enthalten sind, im wesentlichen undurchlässig ist. Bei einer weiteren Ausfüh­ rungsform kann eine semipermeable Wand 12 teilweise die innere Kapsel 24 umgeben und der Rest der Wand 12 kann aus einer anderen Masse bestehen. Die Kammer 15 enthält eine auf Tempe­ ratur ansprechende, wärmeempfindliche Masse 16, die den Wirk­ stoff 17 enthält und ein expandierbares treibendes Teil 18, das in Schichtkontakt steht mit einer Kontaktfläche der auf Temperatur ansprechenden Masse 16. Ein Durchgang 13 erstreckt sich durch die äußere semipermeable Wand 12 und die innere Kapselwand 24 zur vollständigen Kommunikation zwischen der Kammer 15 und dem Äußeren der Vorrichtung 10.

Fig. 5 zeigt eine pharmazeutische Abgabevorrichtung, die be­ sonders geeignet ist als Depot-Implantat. Die Abgabevorrichtung 10 wird hergestellt zur Verabreichung eines Wirkstoffs an ein Tier. Sie umfaßt einen Körper 11, eine Wand 12 und ein Frei­ setzungsmittel 13. Die Abgabevorrichtung 10, die als Implantat geeignet ist, ist strukturell identisch mit der Vorrichtung 10 wie sie oben beschrieben ist und arbeitet auf gleiche Weise. Das Implantat wird angewandt indem es in den Tierkörper, wie in ein Muskelgewebe, eingesetzt wird, wo es das Arzneimittel mit gesteuerter kontinuierlicher Geschwindigkeit über einen länge­ ren Zeitraum freisetzt. Eine vorteilhafte Anwendung eines solchen Implantats ist bei Operationen, die begleitet sind von starken Schmerzen nach der Operation wenn der Patient das Bewußtsein wiedererlangt. In diesen Fällen kann das Implantat, das ein Analgetikum enthält, topisch oder subkutan während der Operation in einen Muskel implantiert werden. Das Implantat setzt das Analgetikum frei und erleichtert den Schmerz während der Erholungsperiode und kann dann leicht aus dem Muskel ent­ fernt werden.

Die Abgabevorrichtung 10 der Fig. 1 bis 5 setzt während der Anwendung eine Wirkstoffzubereitung 17 an eine flüssige Umge­ bung in einem Tier frei durch eine Kombination von zusammen­ wirkenden thermodynamischen und kinetischen Aktivitäten. Das heißt, bei der Anwendung absorbiert die wärmeempfindliche lipophile, hydrophobe Masse 16 als Reaktion auf die Temperatur in dem Tier thermische Energie, erweicht und/schmilzt und bildet eine fließfähige oder halbpastöse freisetzbare Masse zur Abgabe des Wirkstoffs 17 durch das Mittel 13. Indem die Masse 16 thermische Energie absorbiert und sich verändert wird gleichzeitig äußere Flüssigkeit durch die semipermeable Wand 12 von der expandierbaren hydrophilen Schicht 18 eingesaugt, um ein osmotisches Gleichgewicht zu erreichen und die Schicht 18 expandiert und quillt kontinuierlich. Die Schicht 18 expandiert bei einer Ausführungsform während sich eine intakte, nicht mischbare Grenzfläche zwischen der wärmeempfindlichen wasser­ freien Masse 16 und der expandierbaren wasserhaltigen Schicht 18 ausbildet und erhalten bleibt. Die Expansion und das Quellen der Schicht 18 führt zu einer Volumenzunahme, wodurch sie gegen die wärmeempfindliche Masse 16 drückt. Indem die expandierbare Schicht 18 Platz in der Kammer 15 beansprucht, drängt sie die Masse 16, die den Wirkstoff 17 enthält, durch das Mittel (die Öffnung) 13. Ferner löst sich bei der Anwendung, wie in Fig. 4 gezeigt, wenn Flüssigkeit durch die Wand 12 in die Vorrichtung 10 gesaugt wird, das innere dünnwandige, wasserlösliche Kapsel­ teil 24 bei einer Körpertemperatur von 37°C oder darüber, wobei die Vorrichtung 10 mit der semipermeablen Wand 12 zurück­ bleibt. Das gelöste Gelatinegemisch kann sich mit der Masse 16 vermischen, und es kann die Innenseite der Wand 12 schmieren.

Während die Fig. 1 bis 5 verschiedene Vorrichtungen 10 zeigen, die erfindungsgemäß hergestellt werden können, ist selbstver­ ständlich, daß die Vorrichtung 10 eine Vielfalt von Formen und Größen zur Abgabe eines Wirkstoffes 16 an die Anwendungsumge­ bung haben kann. Zum Beispiel kann die Abgabevorrichtung 10 zur oralen Verabreichung zur Freisetzung eines lokal oder syste­ misch wirksamen therapeutischen Mittels an den Gastrointesti­ naltrakt über die Zeit ausgebildet sein. Die oral verabreich­ bare Vorrichtung 10 kann verschiedene übliche Formen und Größen besitzen, wie rund mit einem Durchmesser von 3,2 bis 14,3 mm (1/8 bis 9/16 inch) oder sie kann die Form einer Kapsel besit­ zen mit Größen von 000 bis 0 und von 1 bis 8. Die Vorrichtung 10 kann auch in Form, Größe und Aufbau geeignet sein zur bukkalen, zervikalen, intrauterinen, nasalen, subkutanen Anwen­ dung und als künstliche Drüse. Die Vorrichtung kann angewandt werden zur Verabreichung eines Wirkstoffs an Tiere einschließ­ lich warmblütige Säugetiere, Menschen, Vögel, Reptilien und Fische. Die Vorrichtung kann angewandt werden in Krankenhäu­ sern, Kliniken, Heimen, in der Landwirtschaft, in Zoos, in Veterinärkliniken, Krankenräumen und an anderen Orten.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß die Wand 12 herge­ stellt werden kann aus einer wandbildenden Masse, die den Wirk­ stoff 17 und ein Tier oder einen anderen Wirt nicht nachteilig beeinflußt und die zumindest teilweise für den Durchgang einer äußeren, wäßrigen Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, durchlässig ist. Bei diesen Ausführungsformen kann die Wand 12 aus semipermeablen oder permeablen Materialien bestehen. Typische Materialien zur Herstellung der Wand 12 im Ganzen oder teilweise umfassen semipermeable Polymere, die als Membranen zur Osmose und umgekehrten Osmose bekannt sind, die für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig sind, während sie für den Durchgang von Wirkstoffen, einschließlich Arzneimitteln und ähnlichem, im wesentlichen undurchlässig sind. Derartige Materialien umfassen semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere und ähnliches. Bei einer Ausführungsform umfassen typische Materialien Cellulose-ester, Cellulose-monoester, Cellulose-diester, Cellulose-triester, Cellulose-ether und Cellulose-ester-ether, deren Gemische und ähnliches. Die Cellu­ lose-Polymere haben einen Substitutionsgrad (D.S.) der Anhydro­ glucoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich 3. Unter Sub­ stitutionsgrad ist die mittlere Anzahl ursprünglich an der An­ hydroglucoseeinheit vorhandener Hydroxylgruppen zu verstehen, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann partiell oder vollständig substituiert sein durch Gruppen wie Acyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, (Carboxyalkyl), Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und ähnliche semipermeable Polyme­ re bildende Gruppen.

Die semipermeablen Materialien umfassen typischerweise solche aus der Gruppe Cellulos-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-tri­ acylat, Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulose-tri­ acetat, Mono-, Di- und Tri-cellulose-alkanylate, Mono-, Di- und Tri-alkenylate, Mono-, Di- und Tri-aroylate u.ä. Beispielhafte Polymere umfassen Cellulose-acetat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%, Cellulose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulose-triacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% und ähnliches. Speziellere Cellulosepolymere um­ fassen Cellulose-propionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%, Cellulose-acetat-propio­ nat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Propionyl­ gehalt von 39 bis 42%, Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulose-triacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cellulose-trivale­ rat, Cellulose-trilaurat, Cellulose-tripalmitat, Cellulose-tri­ octanoat und Cellulose-tripropionat, Cellulose-diester mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulose-disuc­ cinat, Cellulose-dipalmitat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose-di­ carpylat, Cellulose-propionat-morpholinobutyrat, Cellulose-ace­ tat-butyrat, Cellulose-acetat-phthalat und ähnliche, ge­ mischte Cellulose-ester wie Cellulose-acetat-valerat, Cellulo­ se-acetat-succinat, Cellulose-propionat-succinat, Cellulose-ace­ tat-octanoat, Cellulose-valerat-palmitat, Cellulose-acetat-hep­ tonat und ähnliche. Semipermeable Polymere sind bekannt aus der US-PS 4 077 407 und können hergestellt werden nach Verfah­ ren, wie sie beschrieben sind in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, S. 325-354, 1964, Interscience Publishers, Inc., New York.

Weitere semipermeable Polymere umfassen Acetaldehyd-dimethyl­ cellulose-acetat; Cellulose-acetat-ethylcarbamat; Cellulose-ace­ tat-methylcarbamat; Cellulose-dimethylaminoacetat; eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat und Hydroxypropyl-meth­ ylcellulose; eine Masse umfassend Cellulose-acetat und Cellulose-acetat-butyrat; eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat-butyrat und Hydroxypropyl-methyl-cellulose; semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurehtane; semiper­ meable Polysulfane; semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations wie sie angegeben sind in den US-PS 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142; selektiv semipermeable Siliconkautschukarten; semipermeable Polymere, wie sie angegeben sind von Loeb und Sourirajan in US-PS 3 133 132; semipermeable Polystyrolderivate; semipermeables Poly­ natriumstyrolsulfonat; semipermeable Polymere mit einer Flüs­ sigkeitsdurchlässigkeit von 25×10^-1 bis 10^-7 cm³·µm/cm² · h · bar (10^-1 bis 10^-7 cc·mil/cm²·atm) angegeben pro bar hydrosta­ tische oder osmitische Druckdifferenz über die semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 3 845 770, 3 916 899 und 4 160 020 und aus Handbook of Common Polymers, von Scott, j:R. und Roff, W. J., 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.

Andere, Nicht-Cellulose-Materialien zur Herstellung der Wand 12 umfassen Polyolefine, vinylartige Polymere, Kondensations-Poly­ mere und kautschukartige Polymere. Die Materialien erlauben den Durchgang von Flüssigkeit und sind im wesentlichen beständig gegenüber dem Vorhandensein des expandierbaren Teils 18 in der Kammer 15 während der Anwendung der Vorrichtung 10. Beispiel­ hafte Materialien umfassen Polyethylen, Polypropylen, Ethylen- Vinylacetat-Copolymer, Polybuten, Polyvinyl-acetat, vernetzten Polyvinylalkohol, weichgemachte Polyamide, Polyester, Polycar­ bonate, Polyisopren, Polybutadien, Polyvinyl-butryl und ähn­ liche.

Die zur Herstellung der Wand 19 angewandten mikroporösen Mate­ rialien können allgemein als so beschrieben werden, daß sie ein schwammartiges Aussehen besitzen und eine Stützstruktur für miteinander verbundene Poren oder Hohlräume darstellen. Das Material kann isotrop sein, wobei die Struktur über einen Quer­ schnittsbereich homogen ist, es kann anisotrop sein, wobei die Struktur über einen Querschnittsbereich nicht homogen ist oder es kann beide Arten von Querschnittsbereichen aufweisen. Die Materialien sind offenzellig, da die Poren kontinuierlich oder miteinander verbunden sind und Öffnungen auf beiden Seiten der mikroporösen Wand 19 aufweisen. Die Mikroporen sind über gewun­ dene Pfade gleichmäßiger und ungleichmäßiger Form einschließ­ lich gekrümmt, gerade, gerade-gekrümmt, miteinander verbunden, statistisch orientierte kontinuierliche Poren, gehinderte bzw. gestörte verbundene Poren und andere miteinander verbundene poröse Pfade, die bei mikroskopischer Untersuchung unterscheid­ bar sind.

Allgemein sind die mikroporösen Wände dadurch gekennzeichnet, daß sie eine verringerte Massendichte besitzen verglichen mit der Dichte der entsprechenden nichtporösen Vorläufer der mikro­ porösen Wand. Die morphologische Struktur der gesamten mikropo­ rösen Wand besitzt eine größere Gesamtoberfläche als die nicht­ poröse Wand. Die mikroporöse Wand kann ferner durch die Poren­ größe, die Anzahl der Poren, die Krümmung der mikroporösen Pfade und die Porosität, die von der Größe und Anzahl der Poren abhängt, gekennzeichnet sein. Die Porengröße einer mikroporösen Wand wird leicht bestimmt durch Messung des beobachteten Poren­ durchmessers an der Oberfläche des Materials unter dem Elektro­ nenmikroskop. Allgemein können Materialien mit 5 bis 95% Poren und einer Porengröße von 1 nm (10Å) bis 100 µm zur Herstellung der Wand 19 verwendet werden. Beziehungen der oben angegebenen Art werden diskutiert in Transport Phenomena In Membranes, von Lakshminatayamah, N., Kapitel 6, 1969, Academic Press, Inc., New York; Mikroporöse Materialien sind angegeben in Science, Bd. 170, S. 1302-1305, 1970; Nature, Bd. 214, S. 285, 1967; Polymer Engineering and Science, Bd. 11, S. 284-388, 1971; US-PS 3 567 809 und 3 751 537 und in Industrial Processing With Membranes von Lacey, R. E. und Loeb, Sidney, S. 131-134, 1972, Wiley Interscience, New York.

Mikroporöse Materialien sind im Handel erhältlich und sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können hergestellt werden durch ätzendes Kernziehen (etched nuclear tracking), durch Kühlen einer Lösung eines fließfähigen Poly­ mers unter den Gefrierpunkt, wobei das Lösungsmittel aus der Lösung in Form von Kristallen, die in dem Polymer dispergiert sind, austritt und anschließendes Härten des Polymers, gefolgt von einer Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch Kalt­ verstrecken oder Heißverstrecken bei niederen oder hohen Tem­ peraturen bis Poren entstehen, durch Auslaugen einer löslichen Komponente aus dem Polymer mit Hilfe eines geeigneten Lösungs­ mittels, durch Ionenaustauschreaktion und durch Polyelektrolyt­ verfahren. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die mikroporöse Wand in der Anwendungsumgebung aus einem Vorläufer für die mikroporöse Wand erzeugt. Die zuletzt genannte Wand enthält einen Porenbildner, der aus dem Vorläufer entfernt wird durch Lösen oder Auslaugen des Porenbildners unter Bildung einer wirksamen mikroporösen Wand. Die für die erfindungsge­ mäßen Zwecke geeigneten Porenbildner sind solche ausgewählt aus der Gruppe der festen Porenbildner in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gewichts-% oder darüber und der flüssigen Porenbildner in einer Menge von etwa 0,5 bis 20 Gewichts-% und deren Ge­ mischen. Bei einer anderen Ausführungsform kann die mikroporöse Wand durch ein Aufpreßbeschichtungsverfahren hergestellt wer­ den. Bei dieser Ausführungsform kann eine starre mikroporöse Wand, die im wesentlichen frei ist von Substanzen, die in der in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit löslich oder quellbar sind, hergestellt werden durch Aufpressen eines mikro­ porösen Materials um die die Kammer bildenden Bestandteile. Im allgemeinen wird eine mikroporöse Wand unter einem Druck von 500 bis 5000 daN/cm², üblicherweise in einer Rotationsmaschine, aufgepreßt. Verfahren zur Herstellung von mikroporösen Wänden sind beschrieben in Synthetic Polymer Membranes, von R. E. Kesting, Kap. 4 & 5, 1971, McGraw-Hill, Inc.; Chemical Reviews, Bd. 18, S. 373-455, 1934; Polymer Engineering and Science, Bd. 11, S. 284-288, 1971; J. Appln. Poly. Sci., Bd. 15, S. 811-829, 1971; den US-PS 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224, 3 849 528 und 3 929 509 und in der GB-PS 1 459 356.

Materialien, die zur Herstellung einer mikroporösen Wand geeig­ net sind, sind unter anderem Polycarbonate umfassend lineare Polyester von Kohlensäure, bei denen Carbonatgruppen in den Polymerketten wiederkehren durch Phosgenierung einer aromati­ schen Dihydroxyverbindung wie Bisphenol, mikroporöses Poly­ vinylchlorid, mikroporöse Polyamide wie Polyhexamethylenadi­ pinamid, mikroporöse Modacryl-Copolymere einschließlich sol­ chen, die erhalten worden sind aus Polyvinylchlorid und Acryl­ nitril, Styrol/Acrylsäure-Copolymere, mikroporöse Polysulfone gekennzeichnet durch Diphenylensulfongruppen in der linearen Kette, halogenierte Polymere wie Polyvinylidenfluorid, Poly­ vinylfluorid und Polyfluorhalogenkohlenwasserstoffe, Polychlor­ ether, Celluloseester, Celluloseether, Celluloseacylate, Acetal­ polymere, Polyformaldehyd, Polyester, die hergestellt worden sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Polyol, Polyalkylensulfide, phenolische Polyester, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten oder unsubsti­ tuierten Anhydroglucoseeinheiten, asymmetrische poröse Poly­ mere, vernetzte Olefinpolymere, hydrophobe und hydrophile mikro­ poröse Homopolymere, Copolymere oder Interpolymere mit einer verringerten Schüttdichte und Materialien, wie sie angegeben sind in den US-PS 3 595 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 061, 3 852 224, 3 852 388, 3 853 631 und 3 948 254, der GB-PS 1 126 849 und in Chem. Abst., Bd. 71, 4274F, 22572F und 22573F, 1969.

Weitere mikroporöse Materialien umfassen Materialien, die in der in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit im wesentlichen unlöslich sind, inert sind, nicht zerfallen, nicht abgebaut werden und in Pulverform verpreßt, durch Luftverwirbelung, Ein­ tauchverfahren und ähnliches aufgebracht werden können. Bei­ spielhafte Materialien sind u. a. Polyurethane, Copolymere von Divinylchlorid und Acrylnitril, organische Substanzen wie ver­ netzte kettenverlängerte Polyurethane, mikroporöse Polyurethane, wie sie in der US-PS 3 524 753 angegeben sind, Polyimide, Poly­ benzimidazole, Kollodium (Cellulosenitrat mit 11% Stickstoff), regenerierte Proteine, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Diffusion eines mehrwertigen Kations in Poly­ elektrolyt-Sole, wie in der US-PS 3 565 259 angegeben, aniso­ trope mikroporöse Materialien von ionisch assoziierten Poly­ elektrolyten, mikroporöse Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polykations und eines Poly­ anions wie in den US-PS 3 276 589, 3 541 006 und 3 546 142 beschrieben, Derivate von Polystyrol wie Polynatriumstyrolsul­ fon und Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchlorid, die mikroporö­ sen Materialien, die diskutiert werden in den US-PS 3 615 024, 3 646 178 und 3 852 224, die mikroporösen Wände mit einer Viel­ zahl von Mikroporen wie sie angegeben sind in der US-PS 3 948 254 und ähnlich.

Der Ausdruck "Porenbildner" umfaßt porenbildende Feststoffe und porenbildende Flüssigkeiten. Bei dem zuletzt genannten Ausdruck umfaßt "Flüssigkeit" allgemein halbfeste Stoffe, Pasten und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. Der Ausdruck "Porenbildner" für Feststoffe und Flüssigkeiten umfaßt Substanzen, die aus dem Vorläufer der mikroporösen Wand durch die in der Anwendungsumgebung vorhande­ ne Flüssigkeiten herausgelöst, extrahiert oder ausgelaugt werden können unter Bildung einer wirksamen offenzelligen mikroporösen Wand. Ferner umfassen für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignete Porenbildner solche, die, ohne daß es zu physikalischen oder chemischen Veränderungen in dem Polymer kommt, herausgelöst, ausgelaugt oder extrahiert werden können. Die porenbildenden Feststoffe können eine Größe von etwa 0,1 bis 200 µm besitzen und umfassen Alkalisalze, wie Lithiumchlo­ rid, Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Natrium­ carbonat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natrium­ benzoat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Kaliumnitrat und ähnli­ che; Erdalkalisalze wie Calciumphosphat, Calciumnitrat, Calciumchlorid und ähnliche; Übergangsmetall-Salze wie Eisen-III-chlorid, Eisen-II-sulfat, Zinksulfat, Kupfer-II-chlo­ rid, Manganfluorid, Manganfluorsilicat und ähnliche; organische Verbindungen wie Polysaccharide einschließlich Saccharose, Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose, Talose, Sorbit und ähnliche; organische, aliphatische und aromatische Hydroxyverbindungen (Ole) einschließlich Diole, Polyole und andere Polyole wie mehrwertige Alkohole, Polyalky­ lenglykol, Polyglykol, Poly(α-ω)alkylendiole und ähnliche. Die Porenbildner sind nicht toxisch und bei ihrer Entfernung aus der Wand entstehen Kanäle durch die Wand, die sich mit Flüssig­ keit füllen. Die Kanäle werden bei einer Ausführungsform Mittel oder Wege zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Abgabevorrich­ tung. Die Poren erstrecken sich von der Innenseite der Wand bis zur Außenseite der Wand zur wirksamen Freisetzung des Wirk­ stoffs an das äußere des Abgabesystems. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Wand 1 bis 50% Porenbildner, bezogen auf das Gewicht des Polymers, ausgewählt aus der Gruppe der anorganischen Salze, organischen Salze, Kohlenwasserstoffe und Hydroxyverbindungen, die angewandt werden, wenn Poren mit gesteuerter Porosität während der Anwendung in einer biologi­ schen Umgebung gebildet werden.

Das in der Kammer 15 vorhandene expandierbare Teil 18 ist eine Hydrogelmasse. Die Hydrogelmasse ist nicht vernetzt oder ist gegebenenfalls vernetzt und kann Eigenschaf­ ten besitzen, wie die Fähigkeit eine äußere Flüssigkeit durch die semipermeable Wand 12 einzusaugen oder zu absorbieren. Wenn das Hydrogel osmotische Eigenschaften besitzt, erzeugt es einen osmotischen Druckgradienten über eine semipermeable Wand 12 gegenüber einer Flüssigkeit außerhalb des Abgabesystems 10. Die zur Herstellung des quellfähigen, expandierbaren Hydrogels an­ gewandten Materialien sind polymere Materialien allein und polymere Materialien vermischt mit osmotischen Mitteln, die mit Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit in Wechselwirkung treten, Flüssigkeit absorbieren und quellen oder sich ausdehnen bis zu einem Gleichgewichtszustand. Die Polymere besitzen die Fähigkeit, eine nennenswerte Menge der eingesaugten Flüssigkeit in der Polymerstruktur festzuhalten. Bei einer bevorzugten Aus­ führungsform sind die Polymere gelförmige Polymere, die in einem hohen Maße quellen oder sich ausdehnen können und übli­ cherweise eine 2- bis 50fache Volumenzunahme zeigen. Die quell­ fähigen, hydrophilen Polymere, die auch als osmotische Polymere oder Osmopolymere bekannt sind, können nicht vernetzt oder leicht vernetzt sein. Die Vernetzungen können kovalente oder ionische Bindungen sein, wobei das Polymer die Fähigkeit besitzt in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen und, wenn es vernetzt ist, sich in der Flüssigkeit nicht zu lösen. Das Polymer kann pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymere Materialien, die für die erfindungsge­ mäßen Zwecke geeignet sind sind u. a. Polyhydroxyalkylmethacry­ lat mit einem Molekulargewicht von 5 000 bis 5 000 000, Poly­ vinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10 000 bis 360 000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolyt­ komplexe, Polyvinylalkohol mit einem niedrigen Acetatrest, ein quellfähiges Gemisch aus Agar und Carboxymethylcellulose, eine quellfähige Masse umfassend Methylcellulose vermischt mit einem schwach vernetzten Agar, ein in Wasser quellfähiges Copolymer, das hergestellt worden ist aus einer Dispersion von feinteili­ gem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobutylen, in Wasser quellfähige Polymere von N-Vinyllactamen und ähnliches.

Andere gelierbare Flüssigkeit absorbierende und/oder einsau­ gende und festhaltende Polymere, die geeignet sind zur Her­ stellung des hydrophilen expandierbaren treibenden Teils um­ fassen Pectin mit einem Molekulargewicht im Bereiche von 30 000 bis 300 000, Polysaccharide wie Agar, Gummi Arabicum, indischer Tragant, Tragant, Algine und Aguar, Carbopol®, saure Carboxid­ polymere und deren Derivate, Polyacrylamide, in Wasser quell­ fähige Inden/Maleinsäureanhydrid-Polymere, Good-rite®, Poly­ acrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80 000 bis 200 000, Polyox®, Polyethylenoxidpolymere mit einem Molekulargewicht von 100 000 bis 5 000 000, mit Stärke gepfropfte Copolymere, Aqua-Keep®, Acrylatpolymere mit einer Wasserabsorptionsfähig­ keit von etwa dem 400fachen ihres ursprünglichen Gewichts, Diester von Polyglucan, eine Gemisch aus vernetztem Polyvinyl­ alkohol und Poly(N-vinyl-2-pyrrolidon), Zein erhältlich als Prolamin, Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4 000 bis 100 000 und ähnliches. Bei einer bevorzugten Ausfüh­ rungsform umfaßt das expandierbare Teil Polymere und polymere Massen, die warm verformbar sind. Typische Polymere mit hydro­ philen Eigenschaften sind bekannt aus den US-PS 3 865 108, 4 002 173, 4 327 725 und aus Handbook of Common Polymers, von Scott und Roff, Cleveland Rubber Company, Cleveland, Ohio.

Das quellfähige, expandierbare Polymer dient, außer daß es eine treibende Kraft zur Abgabe eines Wirkstoffs aus der Vorrichtung 10 darstellt, als Trägermatrix für einen osmotisch wirksamen löslichen (gelösten) Stoff. Der osmotisch lösliche Stoff kann homogen oder heterogen mit dem Polymer vermischt sein zur Er­ zeugung des gewünschten expandierbaren Teils 18. Die Masse umfaßt bei einer bevorzugten Ausführungsform mindestens ein Polymer und mindestens einen osmotischen Stoff. Allgemein um­ faßt die Masse etwa 20 bis 90 Gew.-% Polymer und 80 bis 10 Gew.-% osmotischen Stoff, wobei bevorzugte Massen 35 bis 75 Gew.-% Polymer und 65 bis 25 Gew.-% osmotischen Stoff enthal­ ten.

Die osmotisch wirksame Verbindung, die homogen oder heterogen mit dem quellfähigen Polymer vermischt sein kann unter Bildung eines stoßenden oder treibenden Teils, ist ein osmotisch wirk­ samer löslicher Stoff, der in der in das quellfähige Polymer eingesaugten Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über eine semipermeable Wand gegenüber einer äußeren Flüssigkeit erzeugt. Osmotisch wirksame Verbindungen und lösliche Stoffe sind auch als osmotische Mittel bekannt. Osmotisch wirksame Mittel, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind u. a. Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit, Harnstoff, Sorbit, Inosit, Saccharose, Glucose und ähnliche. Der osmotische Druck in bar der erfin­ dungsgemäß geeigneten osmotischen Mittel ist größer als 0, im allgemeinen 8 bis 500 bar oder darüber.

Die auf Temperatur ansprechende Masse 16, die den Wirkstoff 17 homogen oder heterogen dispergiert oder gelöst enthält, besteht bei einer bevorzugten Ausführungsform aus einem wärmeempfindli­ chen hydrophoben Material, das bei Raumtemperatur bis zu 25°C und wenige Grad darüber und darunter feststoffartige Eigen­ schaften besitzt und einen Schmelzpunkt oder Erweichungspunkt innerhalb eines Bereichs von 25 bis 45°C hat. Bei einer bevor­ zugten Ausführungsform liegt die Temperatur bei etwa der Kör­ pertemperatur von Säugetieren von 37°C und einige Grade dar­ über und darunter. Die Ausdrücke "Schmelzpunkt", "Erweichungs­ punkt", "Gießpunkt" oder "Verflüssigung" werden im Rahmen der Erfindung so verwendet, daß sie die Temperatur angeben, bei der die auf Temperatur ansprechende Masse schmilzt, sich auflöst, ein pastenartiges Band bildet oder sich löst, um einen Träger zu ergeben zur Freisetzung des Wirkstoffs 17 aus der Vorrich­ tung 10.

Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend" wie er hier verwendet wird, umfaßt thermoplastische Massen einschließlich solchen, die als Reaktion auf Wärme aus der Vorrichtung abgegeben werden können und sich beim Abkühlen wieder verfestigen oder dick werden. Der Ausdruck umfaßt auch thermotrope Massen, die imstande sind, als Reaktion auf thermische Energie sich nach und nach zu verändern und sie sind temperaturempfindlich in ihrer Reaktion auf die Zufuhr oder den Abzug von Energie. Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend", wie er erfindungsgemäß verwendet wird, bedeutet bevorzugt die chemisch-physikalische Eigenschaft einer Masse bzw. eines Trägers, feste oder fest­ stoffartige Eigenschaften bei Temperaturen bis zu 25°C zu zeigen und bei Berührung mit Wärme bei Temperaturen von 31°C, üblicherweise im Bereich von 25 bis 45°C, flüssig, halbfest oder viskos zu werden. Der auf Temperatur ansprechende Träger ist wärmeempfindlich und vorzugsweise wasserfrei und besitzt die Eigenschaft, daß er bei erhöhter Temperatur schmilzt, aufgelöste wird, sich löst, erweicht oder verflüssigt, wodurch es möglich wird, daß der auf Temperatur ansprechende Träger mit dem homogen oder heterogen damit vermischten Wirkstoff 17 aus der Vorrichtung 10 abgegeben wird. Der auf Temperatur anspre­ chende Träger ist vorzugsweise lipophil und hydrophob. Eine andere wichtige Eigenschaft des Trägers ist seine Fähigkeit, die Stabilität des darin enthaltenen Mittels während der Lagerung und während der Freisetzung des Mittels aufrechtzuer­ halten. Repräsentative auf Temperatur ansprechende Massen und ihre Schmelzpunkte sind Kakaobutter 32 bis 34°C; Kakaobutter +2% Bienenwachs 35 bis 37°C; Propylenglykolmonostearat und Distearat 32 bis 35°C; hydrierte Öle wie hydrierte pflanzliche Öle 36 bis 37,5°C; 80% hydriertes pflanzliches Öl und 20% Sorbitanmonopalmitat 39 bis 39,5°C; 80% hydriertes pflanzli­ ches Öl und 20% Polysorbat 60, 36 bis 37°C; 77,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat und 2,5% Bienenwachs 35 bis 36°C; 72,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantri­ oleat, 2,5% Bienenwachs und 5,0% destilliertes Wasser 37 bis 38°C; Mono-, Di- und Triglyceride von Säuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen einschließlich gesättigten und ungesättigten Säuren wie Palmitin-, Stearin-, Olein-, Linol-, Linolen- und Archidon-säure; Glyceride von Fettsäuren mit einem Schmelzpunkt von mindestens 32°C wie Monoglyceride, Diglyceride und Trigly­ ceride von pflanzlichen Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoff­ atomen, die erhalten worden sind aus Kokosnußöl, Olivenöl und ähnlichem; partiell hydriertes Leinsamenöl 35 bis 39°C; gehär­ tete Fettalkohole und Fette 33 bis 36°C; Hexadienol und wasser­ haltiges Lanolintriethanolamin-glycerylmonostearat 38°C; eutektische Gemische von Mono-, Di- und Trigylceriden 35 bis 39°C; Whitepsol® H15, Triglycerid von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit Monoglyceriden 33,5 bis 35,5°C,; Witepsol® H32 frei von Hydroxylgruppen 31 bis 33°C; Witepsol® W25 mit einem Verseifungswert von 225 bis 240 und einem Schmelzpunkt von 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® E75 mit einem Verseifungswert von 220 bis 230 und einem Schmelzpunkt von 37 bis 39°C; ein Polyalkylengly­ kol wie Polyethylenglykol 1000; ein lineares Polymer von Ethylenoxid 38 bis 41°C; Polyethylenglykol 1500, Schmelzpunkt bei 38 bis 41°C; Polyethylenglykolmonostearat 39 bis 42,5°C; 33% Polyethylenglykol 1500, 47% Polyethylenglykol 6000 und 20% destilliertes Wasser 39 bis 41°C; 30% Polyethylenglykol 1500, 40% Polyethylenglykol 4000 und 30% Polyethylenglykol 400, 33 bis 38°C; Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen 33 bis 35°C; Block­ copolymer aus 1,2-Butylenoxid und Ethylenoxid; Blockcopolymer aus Propylenoxid und Ethylenoxid; Blockcopolymer aus Polyoxyal­ kylen und Propylenglykol; Wachse aus Erdöl für Nahrungsmittel und ähnliches. Die auf Temperatur ansprechende Masse ist ein Mittel zur Lagerung eines Wirkstoffs in einer festen Masse bei Temperaturen von 25°C wobei eine nicht mischbare Grenzfläche zu der quellfähigen Masse hin erhalten bleibt und zur Abgabe des Mittels in einer fließfähigen Masse bei einer Temperatur über 25°C vorzugsweise im Bereiche von 25 bis 45°C. Die auf Tempera­ tur ansprechende Masse kann, nachdem sie an eine biologische Umgebung abgegeben worden ist, leicht ausgeschieden, metaboli­ siert, assimiliert oder ähnliches werden zur wirksamen Anwen­ dung des Wirkstoffs.

Materialien, die geeignet sind zur Bildung der inneren Wand 24 sind solche, wie sie zur Herstellung einer Kapsel verwendet werden. Die Kapselwand 24 umfaßt allgemein eine aus einem oder aus zwei Stücken bestehende Konstruktion und ist vorzugsweise rohrförmig und besitzt eine Öffnung an einem Ende und ist an dem davon entfernten Ende halbkugelförmig oder kuppelförmig geschlossen. Das Kapselteil dient als Hohlkörper mit einer Wand, die eine innere Kammer umgibt und bildet und besitzt eine Öffnung, die eine Verbindung mit dem Äußeren der Kapsel her­ stellt sowie zum Füllen der Kapsel dient. Bei einer Ausfüh­ rungsform wird eine Kapsel hergestellt durch Eintauchen eines Dorns, wie eines Dorns aus korrosionsbeständigem Stahl, in ein Bad, das eine Lösung aus einem die Kapselwand bildenden Mate­ rial enthält, wobei der Dorn mit dem Material überzogen wird. Dann wird der Dorn herausgezogen und in einem Luftstrom gekühlt und getrocknet. Die Kapsel wird von dem Dorn abgestreift und zurechtgeschnitten, um eine Kapsel mit einem inneren Hohlraum zu erhalten. Materialien, die zur Kapselherstellung geeignet sind, sind handelsübliche Materialien wie Gelatine; Gelatine mit einer Viskosität von 1,5 bis 3 mPa·s (15-30 mP) und einer Bloomfestigkeit von bis zu 150 g; Gelatine mit einem Bloomwert von 160 bis 250; eine Masse umfassend Gelatine, Glycerin, Was­ ser und Titandioxid; eine Masse umfassend Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid; eine Masse umfassen Gelatine, Glycerin, Sorbit, Kaliumsorbat und Titatdioxid; eine Masse umfassend Gelatine, Gummi Arabicum, Glycerin und Wasser; wasserlösliche Polymere, die den Durchgang von Wasser ermögli­ chen und zu Kapseln geformt werden können und ähnliches.

Der Ausdruck"Wirkstoff" wie er hier verwendet wird bezeichnet irgendeinen Wirkstoff oder eine Verbindung, der (die) von der Vorrichtung 10 abgegeben werden kann, um ein günstiges oder nützliches Ergebnis zu erzielen. Der Wirkstoff kann in dem wärmeempfindlichen Träger 16 von unlöslich bis zu sehr gut löslich sein. Der Ausdruck "Wirkstoff" umfaßt Biozide, Fungizi­ de, Larvizide, Parasitizide, Flukizide (Mittel gegen Saugwür­ mer), Arzneimittel, Nährstoffe, Vitamine, Nahrungsmittelzusät­ ze, Mineralstoffe, Anthelmintika, Wachstumsbeschleuniger und andere Mittel, die eine günstige Wirkung auf die Anwendungsum­ gebung ausüben.

In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck "Wirkstoff" irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirk­ same Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Haustieren, Sporttieren, landwirtschaftlichen Tieren und Zootieren hervorruft. Der Ausdruck "physiologisch" wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Verabreichung eines Arz­ neimittels zur Erzeugung normaler Gehalte und Funktionen. Der Ausdruck "pharmakologisch" bezeichnet Veränderungen als Reak­ tion auf eine Menge des an den Wirt verabreichten Arzneimittels (Stedman′s Medical Dictionary, 1966, herausgegeben von Williams und Wilkins, Baltimore, Maryland). Die wirksamen Arzneimittel, die von der Vorrichtung 10 abgegeben werden, können umfassen: anorganische und organische Arzneimittel wie solche, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, dämpfende Mittel, Schlaf­ mittel (Hypnotika), Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Antiparkin­ sonmittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Anästhetika, muskelzusammenziehende Mittel, Antimikrobenmittel, Antimalaria­ mittel, hormonelle Mittel, Kontrazeptiva, Diuretika, Sympatho­ mimetika, Antiparasitenmittel, Neoplastika (Antitumormittel) Hypoglykämika, Opthalmika, Elektrolyte, cardiovaskuläre Mittel und ähnliches.

Beispielhafte Arzneimittel, die von der erfindungsgemäßen Vor­ richtung abgegeben werden können, sind Proclorperazin-edisylal, Eisen-II-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin-hy­ drochlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetamin-sulfat, Benzphetamin-hydrochlorid, Isoproterenol-sulfat, Methampheta­ min-hydrochlorid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanecholchlo­ rid, Methacholin-chlorid, Pilocarpin-hydrochlorid, Atropinsul­ fat, Methascopolamin-bromid, Isopropamid-iodid, Tridihexethyl­ chlorid, Phenformin-hydrochlorid, Methylphenidat-hydrochlorid, Oxprenolol-hydrochlorid, Metroprolol-tartrat, Cimetidin-hydro­ chlorid, Diphenidol, Meclizin-hydrochlorid, Proclorperazin­ maleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperazin-maleat, Anisindon, Diphenadion, Erythrit-tetranitrat, Dizoxin, Isofurophat, Reserpin, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinon-acetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-aspirin, Methotrexat, Acetyl-sulfioxa­ zol, Erythromycin, Progestine, österogene Steroide, progestati­ ne Steriode, Corticosteroide, Hydrocortison, 17β-Östradiol, Ethenyl-Östradiol, Ethinyl-Östradiol-3-methyl-ester, Predni­ so Ion, Hydrocorticosteron-acetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17-β-Hydroxyprogesteron-acetat, 19-Nor-progesteron, Norgestrel, Norethindron, Norethideron, Progesteron, Norgesteron, Nore­ thynodrel u.ä.

Beispiele für andere Wirkstoffe, die mit Hilfe der Vorrichtung abgegeben werden können, sind Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Diclofenac, Indoprofen, Nitroglycerin, Propanolol, Valproat, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Reserpin, Methyl­ dopa, Dihydroxyphenylalanin, Pivaloxyloxyethylester von α-Methyldopa-hydrochlorid, Theophyllin, Calcium-gluconat, Eisen-II-lactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, Blocker u.ä. Die Wirkstoffe sind bekannt aus "Pharmaceutical Sciences" von Remington, 14. Aufl., 1979, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; "The Drug, The Nurse, The Patient, including Current Drug Handbook", 1974-1976, von Falconer et al, Saunder Co., Philadelphia, Pennsylvania, und "Medical Chemistry", 3. Aufl., Bd. 1 und 2, von Burger, Wiley-Interscience, New York.

Repräsentative Arzneimittel, die an warmblütige Tiere, bei­ spielsweise Wiederkäuer, mit Hilfe des erfindungsgemäßen Abga­ besystems verabreicht werden können, sind u. a. Anthelmintica, wie Mebendazol, Levamisol, Albendazol, Cambendazol, Fenbenda­ zol, Parbendazol, Oxfendazol, Oxybendazol, Thiabendazol, Tichlorfon, Praziguantel, Morantel und Pirantel, u.ä.; Anti­ parasiten-Mittel, wie Avermectine und Ivermectin, wie in den US-PS 4 199 569 und 4 389 397 (Merck) und in "Science", Bd. 221, S. 823-828, 1983 angegeben, wo diese Ivermectin-Antiparasiten-Mittel als geeignet zur Unterstützung bei der Bekämpfung von üblicherweise bei Säugetieren auftretenden Würmern, wie Rund­ würmern (Spulwürmern), Lungenwürmern u.ä., angegeben sind, und auch daß das Ivermectin geeignet ist zur Behandlung von Insek­ teninfektionen, wie Maden, Läusen, Milbenräude u. a.; Avermectin und Milbemycin, antimikrobielle Mittel, wie Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Tetracyclin, Gentamicin, Streptomycin, Dihydro­ streptomycin, Bacitracine, Erthromycin, Ampicilline, Penicilli­ ne, Cephalosporine u.ä.; Schwefel enthaltende Arzneimittel (sufa drugs), wie Sulfamethazin, Sulfathiazol u.ä.; Wachstums­ stimulantien, wie Monensin®-Natrium und Elfazepam®; Anti-Floh­ mittel (defleaing agents), wie Dexamethazon und Flumethazon; die Verdauung im Pansen beeinflussende Mittel und Ionophore, wie Lasalocid, Virginamycin, Salinomycin und Ronnel; Mineral­ stoffe, wie Kupferoxid, Kobaltsulfat, Natriumselenit, Selen, Kaliumiodat, Zinkoxid, Mangansulfat, Zinksulfat und andere Mineralsalze; Antiblähmittel, wie organische Polysiloxane; hormonelle Wachstumszusätze, wie Stilböstrol; Vitamine, wie Vitamin A, D und E; Antienteritismittel, wie Furazolidon; Wachstumsfaktoren, wie β-Agonisten, Elenbuterol; Nährstoffzu­ sätze, wie Lysin-monohydrochlorid, Methionin, Magnesiumcarbonat u.ä.; und chemische Markierungsstoffe, wie Chromoxid, und Salze von Ytterbium und Erbium.

Das Arzneimittel oder der Wirkstoff kann in verschiedenen For­ men vorliegen, wie als nichtgeladene Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch annehmbare Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobro­ mid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat, Salicylat u.ä. Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organi­ schen Kationen, z. B. quaternäre Ammoniumsalze, verwendet werden. Derivate von Arzneimitteln, wie Ester, Ether, Amide u.ä. können ebenfalls verwendet werden. Ein Wirkstoff oder Arz­ neimittel, der (das) in Lipiden unlöslich ist, kann rein oder in Form eines lipid-löslichen Derivats davon verwendet werden, und bei der Freisetzung aus der Vorrichtung kann er durch den Körper selbst in biologisch aktive Formen umgewandelt werden. Arzneimittel, die in Wasser unlöslich sind, können in einer Form angewandt werden, die durch Enzyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers oder anderer metabolischer Prozesse hydro­ lysiert wird zu der ursprünglichen biologisch aktiven Form. Die in der Vorrichtung zu Beginn vorhandene Wirkstoffmenge ist bei einer bevorzugten Ausführungsform größer also die Menge, die in der wärmeempfindlichen Zubereitung gelöst werden kann. Im all­ gemeinen kann die Vorrichtung 0,05 ng bis 10 g oder mehr ent­ halten, wobei einzelne Vorrichtungen, beispielsweise 25 ng, 1 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g, 5 g, 10 g u.ä. enthalten können. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann 0,1 mg/h bis 1500 mg/h an die Anwendungsumgebung abgeben.

Die Wand einschließlich der semipermeablen, der mikroporösen und der laminierten Wand kann hergestellt werden durch Formen, Aufsprühen oder Aufbürsten der wandbildenden Masse oder durch Eintauchen in die Masse. Andere bevorzugte Verfahren, die zum Aufbringen der die Wand bildenden Materialien angewandt werden können, sind das Luftverwirbelungsverfahren und das Kesselbe­ schichtungsverfahren. Das Luftverwirbelungsverfahren besteht darin, daß die die Kammer (den Kammerinhalt) bildenden Materia­ lien in einem Strom aus Luft und der wandbildenden Masse ver­ wirbelt und gestürzt werden, bis die Wand die Materialien um­ gibt und überzieht. Das Verfahren kann mit unterschiedlichen wandbildenden Massen wiederholt werden, um eine laminierte Wand zu erhalten. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in der US-PS 2 799 241; in "J. Am. Pharm. Assoc.", Bd. 48, S. 451-459, 1979; und a.a.O., Bd. 49, S. 82-84, 1960. Andere Standardherstel­ lungsverfahren sind beschrieben in "Modern Plastics Encyclopedia", Bd. 46, S. 62-70, 1969; und in "Pharmaceutical Sciences", von Remington, 14. Aufl., S. 1626-2678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.

Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Wände, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien, die Wand, den Wirkstoff, die auf Tempera­ tur ansprechende Masse, das expandierbare Teil und die erhalte­ ne Abgabevorrichtung (Wirkstoffspender) nicht nachteilig beein­ flussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen, aus­ gewählt aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenier­ ten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemischen. Typische Lösungsmittel sind u. a. Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Ethylacetat, Isopro­ pylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropyl­ keton, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykol-monoethylether, Ethylenglykol-monoethylacetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-di­ chlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphta, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykol-dimethylether (Diglym), Wasser und deren Gemische, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol. Allgemein kann für die erfin­ dungsgemäßen Zwecke die Wand bei einer Temperatur aufgebracht werden, die einige Grad unter dem Schmelzpunkt der auf Tempera­ tur ansprechenden Masse liegt. Oder die thermoplastische Masse kann in die Abgabevorrichtung eingebracht werden nach dem Aufbringen der Wand.

Der Ausdruck "Mittel zur Freisetzung eines Wirkstoffs", wie er hier verwendet wird, umfaßt mindestens einen vorgeformten Durchgang oder mindestens einen Durchgang, der bei der Anwen­ dung der Vorrichtung entsteht. Bei jeder der Ausführungsformen geht der Durchgang durch die Wand hindurch und stellt eine Ver­ bindung mit der Kammer her zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Vorrichtung. Der Ausdruck "Mittel zur Freisetzung eines Wirkstoffs" umfaßt einen Durchgang in Form einer Öffnung, einer Bohrung, eines Lochs, einer Pore, eines porösen Elements, durch das der Wirkstoff hindurchgehen kann, einer Hohlfaser, eines Kapillarröhrchens oder ähnlichem. Das Mittel umfaßt ein Mate­ rial, das während der Anwendung aus der Wand entfernt wird, z. B. durch Abbau in der Anwendungsumgebung unter Bildung minde­ stens eines Durchgangs in der Vorrichtung. Repräsentative Mate­ rialien, die zur Bildung eines Durchgangs geeignet sind, umfas­ sen abbaubare Polyglykolsäure, Polymilchsäure in der Wand, Ge­ latinefasern, Polyvinylalkohol u.ä. Der Durchgang kann herge­ stellt werden durch Auslaugen eines Materials, wie Sorbit, aus der Wand. Der Durchgang kann irgendeine beliebige Form (Quer­ schnitt) besitzen, wie rund, dreieckig, viereckig, elliptisch, unregelmäßig u.ä. Die Vorrichtung kann mehr als einen Durch­ gang besitzen, besonders zur Abgabe von Wirkstoff über einen größeren Flächenbereich. Bei einer Ausführungsform, wenn die Vorrichtung mit mehr als einem Durchgang hergestellt wird, kann sie so ausgebildet sein, daß sie ein funktionelles Äquivalent zu einer Vorrichtung mit einem Durchgang darstellt. Der Durch­ gang kann auch durch mechanisches Bohren oder Laserbohren durch die Wand erzeugt werden. Eine Beschreibung von Mitteln zur Freisetzung eines Wirkstoffs ist z. B. angegeben in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899. Verfahren zur Herstellung mindestens eines Durchgangs gesteuerter Porosität durch Auslaugen eines Porenbildners aus einer Cellulosewand sind beschrieben in den US-PS 4 200 098; 4 235 236; 4 309 996 und 4 320 759. Das Aus­ laugen oder Lösen eines Porenbildners aus einem wandbildenden Material ist angegeben in den US-PS 4 256 108; 4 265 874 und 4 344 929. Laserbohren-Vorrichtungen mit Photodetektoren zur Orientierung einer Vorrichtung zur Auswahl der Oberfläche, in die ein Durchgang gebohrt wird, der mit einem vorgewählten Bereich im Inneren der Vorrichtung in Verbindung steht, sind bekannt aus den US-PS 4 063 064 und 4 088 864.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläu­ tert.

Beispiel 1

Eine Abgabevorrichtung in Form eines oralen Wirkstoffspenders zur Verabreichung an Menschen zur gesteuerten Freisetzung von Indomethacin wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 300 mg Butronic® L-1 Polyol, ein Blockpolymer, das erhalten worden war durch Polymerisation von 1,2-Butylenoxid, zu dem Ethylenoxid zugegeben worden war, wie in "Cosmetics and Toiletries", Bd. 97, S. 61-66, 1982 angegeben und das einen Gieß­ punkt von 39°C besaß, bei 55°C geschmolzen und dann 200 mg Indomethacin unter Verwendung eines Ultraschallmischers mit hoher Scherkraft zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einen Vakuumofen von 55°C unter einem auf weniger als 13 mbar (10 mm Hg) verminderten Druck gegeben. Die Indomethacin-Bu­ tronic®-Masse wurde etwa 10 Minuten unter Vakuum gehalten, um eingeschlossene Luft zu entfernen. Anschließend wurden 400 mg der erhaltenen wärmeempfindlichen thermoplastischen Arzneimit­ telzubereitung in eine offene Gelatinekapsel 00 gegeben. Dann wurde ein expandierbares treibendes Teil, bestehend aus 100 mg Natriumchlorid und 300 mg Natriumsalz von Polyacrylsäure (Carbopol® 934P) zu einer Tablette verpreßt. Die Tablette wurde unter Verwendung eines 4 min Tablettierwerkzeugs mit einer Preß­ kraft von 3,5 t hergestellt. Die Tablette besaß eine Größe, die der Innengröße der Öffnung der Kapsel entsprach. Die Tablette wurde dann in das geöffnete Ende der Kapsel eingeführt bis zum Kontakt mit der Arzneimittel-Polyol-Zubereitung. Anschließend wurde die Kapsel in einem Beschichtungskessel mit einer die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden Wand überzogen, bestehend aus 400 mg eines Gemisches aus 91% Cellulose-acetat-butyrat und 9% Polyethylen-glykol 400. Die Wand wurde aus einer Lösung von 5 Gew.-% in Methylenchlorid : Methanol 90 : 10 (Vol./Vol.) zugegeben. Die mit der Wand überzogenen Abgabesysteme wurden dann 24 Stunden bei 30°C getrocknet. Anschließend wurde ein 762 µm (30 mil) Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt mit Hilfe eines mechanischen Bohrers mit hoher Geschwindigkeit, um eine Verbindung zu der Arzneimittelzubereitung herzustellen. Der Durchgang verbindet das Äußere der Vorrichtung mit der auf Wärme ansprechenden Arzneimittel Zubereitung zu deren Freiset­ zung aus dem Abgabesystem. Die beiliegende Fig. 6 zeigt ein La­ minat, das nach diesem Beispiel erhalten wird, umfassend eine erste Schicht zur Absorption von thermischer Energie 16, ent­ haltend den Wirkstoff 17 und eine zweite Schicht 18 zur Absorption und/oder zum Einsaugen von Flüssigkeit.

Beispiel 2

Ein Abgabesystem wurde entsprechend dem in Beispiel 1 angegebe­ nen Verfahren hergestellt unter den dort angegebenen Bedingun­ gen, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die auf Wärme an­ sprechende Masse Polyethylenglykol-400-distearat und die expan­ dierbare quellfähige Masse 70 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 3 000 000 und 30 Gew.-% Natriumchlorid enthielt.

Beispiel 3

Ein Abgabesystem wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde der Hauptteil (Körper) einer Kapsel mit dem offenen Ende nach oben senkrecht aufgestellt und dann eine Schicht aus einer expandierbare quellfähigen Masse in das halbrunde Ende der Kap­ sel eingebracht. Die Masse bestand aus 25 Gew.-% osmotisch lös­ lichem Natriumchlorid und 75 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200 000. Die das expandierbare Teil bil­ denden Bestandteile wurden in einem handelsüblichen Mischer un­ ter Wärme 20 Minuten vermischt, um eine homogene Masse zu er­ halten. Die erwärmte Masse wurde in die Kapsel gegeben und bil­ dete eine Schicht, die etwa 1/3 der Kapsel ausfüllte. Anschlie­ ßend wurde eine wärmeempfindliche Arzneimittelzubereitung aus einem eutektischen Gemisch aus 77% neutralem Fett mit einem Schmelzpunkt von 35-37°C und 19,5% Paraffin mit einem Schmelz­ punkt von 52°C erwärmt und 2,5% 2-Acetoxybenzoesäure zugege­ ben. Das erwärmte Gemisch wurde dann auf etwa 40°C gekühlt und in die Kapsel eingefüllt im Kontakt mit der expandierbaren Schicht und die Kapsel auf Raumtemperatur von 25°C gekühlt.

Dann wurde eine 15 gew.-%ige Lösung von Celulloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% in Methylenchlorid/Methanol her­ gestellt und die Kapsel mit einer semipermeablen Wand überzo­ gen. Die Wand wurde aufgebracht durch 15maliges Eintauchen der Kapsel in die Überzugslösung, und zwar zunächst 5 Sekunden lang, dann zweimal je 10 Sekunden lang, dann 30 Sekunden und dann jeweils 1 Minute pro Eintauchvorgang mit einer 5minütigen Trockenzeit dazwischen. Nach dem Eintauchen wurde der Wirk­ stoffspender bei Raumtemperatur (etwa 22°C) 5 Tage in einem Luftstrom getrocknet. Durch das Verfahren wurde eine etwa 2 mm dicke semipermeable Wand aufgebracht. Ein Durchgang wurde mit Hilfe eines Laserstrahls durch die semipermeable Wand gebohrt, der das Äußere der Vorrichtung mit der wärmeempfindlichen Arz­ neimittelzubereitung verband, zur Freisetzung dieser Zuberei­ tung mit gesteuerter Geschwindigkeit über die Zeit. Die beilie­ gende Fig. 7 zeigt ein Laminat, das erfindungsgemäß erhalten wird, umfassend eine erste Schicht in Form eines Mittels zur Absorption von thermischer Energie 16, enthaltend einen Wirk­ stoff 17, und eine zweite Schicht in laminarer Anordnung, um­ fassend ein Osmopolymer als expandierbares Teil 18, enthaltend ein osmotisches Mittel 25, das die kombinierte Wirkung der Ab­ sorption und/oder das Einsaugen von Flüssigkeit, Expandieren und Einnehmen von Raum in der Kammer bewirkt.

Beispiel 4

Eine Abgabevorrichtung zur Freisetzung eines Wirkstoffs an ein warmblütiges Tier wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurde eine Form mit einer ein expandierbares Teil bildenden Masse gefüllt, umfassend 30 Teile Ethylenglykol-monomethacry­ lat, enthaltend 0,12 Teile Ethylenglykol-dimethacrylat und 10 Teile einer 0,13%igen wäßrigen Lösung von Natriumdisulfat in wäßrigem Ethanol. Die Masse polymerisierte bei 30°C und nach 20 Minuten nach Gleichgewichtseinstellung auf Raumtemperatur wurde die feste Schicht aus der Form entfernt. Anschließend wurde eine Schicht eines wärmeempfindlichen Trägers aus Kakao­ butter plus 2% Bienenwachs und 250 mg Oxprenolol-hydrochlorid mit der expandierbaren Masse in Berührung gebracht (laminiert). Dann wurde das Laminat überzogen durch schnelles Eintauchen in eine eine mikroporöse Wand bildende Masse, bestehend im wesent­ lichen aus 45 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 45 Gew.-% Sorbit und 10 Gew.-% Polyethylenglykol 400. Dann wurde auf einen Teil der mikroporösen Wand mit Ausnahme einer nicht überzogenen Wirkstoff freisetzenden Oberfläche eine semipermeable Wand aufgebracht. Die semipermeable Wand bestand aus 50 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 50 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%.

Beispiel 5

Ein Abgabesystem wurde nach dem in Beispiel 4 angegebenen Ver­ fahren hergestellt, wobei die Bedingungen und Materialien wie angegeben waren, mit der Ausnahme, daß die Vorrichtung eine einzige Wand unterschiedlicher Dicke aus Celluloseacetat-buty­ rat und Polyethylenglykol 400 besaß. Die Dicke der geschwindig­ keitsbestimmenden Wand variierte von 0,76 mm am Ende der Vor­ richtung 10 mit gleichmäßiger Abnahme bis zu 0,38 mm nahe dem Durchgang. Die beiliegende Fig. 8 zeigt ein nach der Erfindung erhaltenes Laminat, umfassend eine mikroporöse Masse 22, ent­ haltend den Porenbildner 23 in Kontakt mit einer wärmeempfind­ lichen Masse 16, und die beiliegende Fig. 9 zeigt ein Laminat, umfassend eine semipermeable Masse 12 in Kontakt mit einer wär­ meempfindlichen Masse 16, enthaltend den Wirkstoff 17.

Beispiel 6

Ein osmotisch aktiviertes Abgabesystem mit einer thermoplasti­ schen Arzneimittelzubereitung wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 270 g des neutralisierten Natriumsalzes von Carbopol® 934P Carboxypolymethylen, einem in "Chem. & Eng. News", Bd. 36, S. 64, 1958 beschriebenen Carboxyvinylpolymer mit 116 g trockenem Natriumchlorid und 4 g Magnesiumstearat in einem Mischer mit hoher Scherkraft zusammengegeben. Das erhal­ tene Gemisch wurde in einer Manesty D3B Tablettenpresse mit Hilfe eines flachen 0,6 mm (1/4 inch) Preßwerkzeuges unter einem Druck von 2 t verpreßt, wobei man der Form des Kerns entspre­ chende 200 mg Tabletten erhielt. Anschließend wurden die Tabletten teilweise in die größere Hälfte einer Gelatinekapsel Nr. 1 mit einem Außendurchmesser von 6,5 mm (258 mil) und einem Innendurchmesser von 6,4 mm (250 mil) und einer Länge von 16,7 mm (657 mil) eingesetzt.

Dann wurde eine geschwindigkeitsbestimmende Membran hergestellt durch Lösen von 135 g Celluloseacetat-butyrat und 15 g Poly­ ethylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 400 in 2 400 ml Methylendichlorid und Methanol. Die geschwindigkeits­ bestimmende Wand wurde auf die gefüllte Kapsel aufgebracht mit Hilfe eines Freund HI-Kesselbeschichters unter Bildung einer 0,2 mm (8 mil) dicken Membran. Nach dem Trocknen in einem Ofen bei 50°C während 40 Minuten wurde eine Öffnung in die Wand ge­ bohrt und das Arzneimittelreservoir mit einer Wirkstoffzuberei­ tung gefüllt. Die thermoplastische Zubereitung wurde herge­ stellt durch Vermischen von 5,51 g Polyethylenglykol 400, 1,04 g Ivermectin und 0,35 g Cubosic® kolloidaler Kieselsäure in einem auf 49°C (120°F) erhitzten Kessel. In das Reservoir wurden 300 mg der thermoplastischen Masse eingebracht. Die er­ haltene Vorrichtung setzte Ivermectin mit einer Geschwindigkeit von 0,2 mg/b etwa 72 Stunden lang frei.

Beispiele 7 bis 11

Das Verfahren des Beispiels 6 wurde unter den dort angegebenen Bedingungen wiederholt, mit der Ausnahme, daß das treibende Hydrogel in diesen Beispielen 100% Natriumcaroxyvinyl-polymer, 100% Polyoxyethylen Koagulans, 85 : 15 Natriumcarboxyvinyl-poly­ mer : Natriumchlorid, 85 : 15 Polyoxyethylen-coagulans : Natrium­ chlorid bzw. 70 : 30 Polyoxyethylen Koagulans : Natriumchlorid war.

Beispiel 12

Das Verfahren des Beispiels 6 wurde unter allen dort angegebe­ nen Bedingungen wiederholt, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die semipermeable Wand ein Laminat war aus einer inne­ ren Schicht aus Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, überzogen mit einer äußeren Schicht aus Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%.

Beispiel 13

Das Verfahren des Beispiels 6 wurde unter den dort angegebenen Bedingungen wiederholt, mit der Ausnahme, daß in diesem Bei­ spiel die thermoplastische Masse 20,1 g L-1 Polyol, ein Block­ copolymer war, das erhalten worden war durch Polymerisation von 1,2-Butylenoxid, zu dem Ethylenoxid zugegeben worden war, wie angegeben in "Cosmetics and Toiletries", Bd. 97, S. 61-66, 1982; 2,44 g Ivermectin und (a) ein 70 : 30 Gemisch aus Natrium-Carbo­ pol® 934P : Natriumchlorid; (b) ein 85 : 15 Gemisch von Polyoxy­ ethylen Koagulans : Natriumchlorid und (c) 100% Polyoxyethy­ lenoxid war.

Beispiel 14

Das Verfahren des Beispiels 6 wurde unter den dort angegebenen Bedingungen wiederholt, mit der Ausnahme, daß in diesem Bei­ spiel 105 g Polyethylenglykol-distearat 400 mit 9,9 g Ivermectin vermischt wurden und das Carbosil® weggelassen wur­ de.

Die Erfindung bewirkt eine Erhöhung der Freisetzbarkeit eines Wirkstoffs durch Herstellung einer wärmeempfind­ lichen Masse, enthaltend einen Wirkstoff und in einer anderen Ausführungsform die Herstellung eines Abgabe­ systems. Durch die Erfindung erfolgt die Verabreichung eines Wirkstoffs mit gesteuerter Geschwindigkeit an ein Tier, wobei (a) an das Tier oral eine Abgabevorrichtung verab­ reicht wird, umfassend (1) eine äußere Wand, die zumindest teilweise aus einer semipermeablen polymeren Masse besteht, die für Flüssigkeit durchlässig und für Wirkstoff bzw. Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig ist, und die umgibt (2) ein inne­ res Lumen, in dem eine Schicht aus einer Wirkstoffzubereitung enthalten ist, aus einer Dosiseinheit des Arzneimittels zur Durchführung eines therapeutischen Programms in einem wärmeemp­ findlichen pharmazeutisch annehmbaren Mittel, das bei Körper­ temperatur schmilzt und einen Träger für den Transport des Arzneimittels aus der Vorrichtung darstellt; (3) eine Schicht aus einem expandierbaren Mittel in dem Lumen und (4) mindestens ein Abgabemittel (Öffnung) in der Wand, das mit der wärmeemp­ findlichen Arzneimittelzubereitung in Verbindung steht; (b) Einsaugen von Flüssigkeit durch die Wand mit einer Geschwindig­ keit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand, wodurch sich die Schicht aus expandierbarem Hydrogel ausdehnt und quillt; (c) Schmelzen der Arzneimittelzubereitung unter Bildung einer fließfähigen Zubereitung und (d) Abgabe der Arzneimittelzube­ reitung aus der Kammer, indem sich die expandierbare Schicht kontinuierlich gegen die schmelzende Zubereitung ausdehnt und dazu führt, daß die Zubereitung in einer therapeutisch wirksa­ men Menge durch die Öffnung(en) mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum an das Tier abgegeben wird.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung bedeutet einen unerwarteten Fortschritt auf dem Gebiet der Arzneimittelabgabe und ist für viele praktische Anwendungen geeignet. Dabei wirken ein wärme­ empfindliches Mittel und ein sich ausdehnendes Mittel zusammen, um einen Wirkstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit freizuset­ zen. Es ist überraschend, daß diese beiden Mittel sich so phy­ sikalisch verändern können, daß ein Mittel eine abgebbare Masse bildet, die gleichzeitig durch ein expandierbares Mittel über die Zeit aus der Vorrichtung abgegeben wird.

Claims (16)

1. Abgabevorrichtung zur Freisetzung einer Wirkstoffzuberei­ tung an eine Anwendungsumgebung, umfassend:

• (a) eine Wand, die eine innere Kammer umgibt und bildet,
• (b) ein Mittel in der Kammer, das sich bei der Anwendung der Vorrichtung ausdehnt und einen größeren Raum in der Kammer be­ ansprucht,
• (c) ein Mittel in der Kammer, das thermische Energie aus der Umgebung absorbiert und als Träger für den Wirkstoff dient,
• (d) eine Dosiseinheit eines Wirkstoffs in dem Mittel, das thermische Energie aus der Kammer aufnimmt, und
• (e) ein Mittel in der Wand zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Vorrichtung an die Anwendungsumgebung über die Zeit, wobei das sich ausdehnende und raumbeanspruchende Mittel (b) ein Hydrogel umfaßt und in Form einer Schicht in der Kammer angeordnet ist und mit der Wand (a) sowie dem Mittel (c) in Kontakt steht.

2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in der Wand zur Freisetzung des Wirkstoffs mindestens einen Durchgang umfaßt.

3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchgang bei der Anwendung der Vorrichtung entsteht.

4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die die Kammer umge­ bende und bildende Wand zumindest teilweise mikroporös ist.

5. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand eine mikro­ poröse Schicht umfaßt, die teilweise mit einer semipermeablen Schicht laminiert ist.

6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel, das ther­ mische Energie absorbiert, bei 25 bis 45°C in einer Umgebung mit einer Temperatur von 25 bis 45°C eine aus der Abgabevor­ richtung freisetzbare Masse bildet.

7. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das sich ausdehnende und raumbeanspruchende Mittel zusätzlich ein osmotisch wirk­ sames Agens umfaßt.

8. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand Cellulose-ester, Cellulose-diester, Cellulose-triester, Cellulose-ether, Cellulose-ester-ether, Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-acetat-butyrat, Cellulose-propionat-morpholinobutyrat und/oder Cellulose-acetat-phthalat enthält.

9. Abgabevorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand zusätzlich einen Porenbildner enthält.

10. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel bildende Material das Natriumsalz von Polyacrylsäure vermischt mit Natriumchlorid umfaßt.

11. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel bildende Material Polyethylenoxid, Polyacrylamid, Polyhydroxyalkyl­ acrylat, Polyacrylsäure und/oder Polysaccharid umfaßt.

12. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche I bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand zumindest teilweise aus einem Olefinpolymer, einem Vinylpolymer, einem Kondensationspolymer, einem Kautschukpolymer, einem Siliconpo­ lymer und/oder einem Kohlenhydratpolymer besteht.

13. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in der Kammer, das thermische Energie absorbiert, eine auf Temperatur ansprechende Masse ist, ausgewählt aus Glyceriden, Wachsen, Ölen, die zumindest partiell hydriert sind, Blockcopolymeren aus einem Alkylenoxid und Ethylenoxid und Fettsäureestern.

14. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand zumindest teilweise aus Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat und/oder Cellulose-triacylat besteht.

15. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand zumindest teilweise aus einer mikroporösen polymeren Masse besteht.

16. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrogel bildende Material ein saures Carboxyvinylpolymer umfaßt.