DE3613433A1

DE3613433A1 - Osmotische abgabevorrichtung

Info

Publication number: DE3613433A1
Application number: DE19863613433
Authority: DE
Inventors: Atul Devdatt Mountain View Calif. Ayer
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-21
Publication date: 1986-10-23
Also published as: GB2174300A; FR2580500A1; CA1246954A; US4609374A; IT1188095B; GB2174300B; IT8653307V0; JPS61249917A; IT8667329A0; GB8609216D0; FR2580500B1

Description

PATENTANWÄLTE dr.mng. f*an*

WUESTHOFF-v.PECHMANN-BEHRENS-GOETZ =*·*»»··>»«« «ϋ»πώ»

DIPL.-ING. CEKHARD PULS (l9$J-I97l) EUROPEANPATENTATTORNEYS - _,., „ _B

DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHKAN Q C 1 Q / Q Q DR.-ING. DIETEK BEHRENS OD I O H· O O DIPL.-ING. DIPL.-VIRTSCH.-ING. KUPERT COE

DIPL.-PHYS. DR. AXEL VON HELLFILD Anm.: ALZA Corporation ' 3' D-8000 MÜNCHEN 90

lA-60 242 SCHWEIGERSTRASSE 2

telefon: (089) 66 ϊο j ι telegramm: protectpatent telex: j 24070 telefax: (089) £63936 (hi)

Beschreibung Osmotische Abgabevorrichtung

Die Erfindung betrifft eine neue und vorteilhafte osmotische Vorrichtung zur Abgabe einer therapeutisch wirksamen Menge eines Wirkstoffs. Insbesondere betrifft sie eine osmotische Vorrichtung umfassend eine Kammer, in der ein Wirkstoff enthalten ist auf einem Mittel zur Steuerung der Anfangszeit der Freisetzung des Wirkstoffs aus der osmotischen Vorrichtung.

Osmotische Vorrichtungen zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung einschließlich eines Arzneimittels an eine Anwendungsumgebung sind z.B. aus den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 bekannt. Die in diesen Patentschriften beschriebenen osmotischen Vorrichtungen umfassen eine Kammer, die einen Wirkstoff wie ein Arzneimittel enthält. Die semipermeable Wand ist für eine äußere Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für den Durchgang des Wirkstoffs wie des Arzneimittels. Ein osmotischer Durchgang ist durch die Wand vorgesehen zur Abgabe des Wirkstoffs aus der Vorrichtung. Diese bekannten osmotischen Vorrichtungen setzen den Wirkstoff frei, indem sie Flüssigkeit durch die semipermeable Wand in die Kammer saugen, wobei in der Vor-

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' Zurichtung eine wäßrige Lösung entsteht, die den Wirkstoff enthält, der durch den Durchgang aus der Vorrichtung abgegeben wird. Die äußere Flüssigkeit wird durch die semipermeable Wand in die Kammer eingesaugt, um das osmotische Gleichgewicht einzustellen mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der semipermeablen Wand und den osmotischen Druckgradienten über die Wand. Diese Vorrichtungen sind außerordentlich geeignet zur Abgabe eines Mittels, das in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt und zur Abgabe eines Mittels, das eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt und mit einem osmotisch wirksamen Mittel vermischt ist, das in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber der Flüssigkeit erzeugt. Das Mittel wird in diese Vorrichtungen während der Herstellung vor der Bildung der semipermeablen Wand um die Kammer eingebaut. Diese bekannten osmotischen Vorrichtungen enthielten im allgemeinen eine große Menge tiirkstoff und sie arbeiteten erfolgreich zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine Anwendungsumgebung.

Die Vorrichtungen beginnen den Wirkstoff freizusetzen, sobald die äußere Flüssigkeit durch die semipermeable Wand eingesaugt wird, um eine den Wirkstoff enthaltende Lösung zu bilden, die osmotisch aus der Vorrichtung herausgepumpt wird. Die zur Zeit verfügbaren osmotischen Abgabevorrichtungen beginnen, wenn sie auf den Gebieten der Medizin und Pharmazie zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels an den Magen des Gastrointestinaltrakts angewandt werden, den Wirkstoff freizusetzen, sobald die osmotische Vorrichtung die flüssigkeitsreiche Umgebung des Magens erreicht.

J\ Es ist Gegenstand der Erfindung, eine neue osmotische Abgabevorrichtung zur Freisetzung eines Wirkstoffs zu entwickeln, mit deren Hilfe die Nachteile der bekannten Abgabevorrich-

tungen überwunden werden können. Dabei soll der Beginn der Freisetzung des Wirkstoffs an eine Rezeptorumgebung verzögert werden. Die Verzögerung soll eine solche Zeit.betragen , die etwa der Zeit entspricht, die erforderlich ist, daß das osmotische System durch den Magen hindurchgeht und in den Dünndarm eintritt. Die Wirkstofffreisetzung im Dünndarm ist sowohl für eine topische als auch für eine systemische Therapie günstig. Die Kammer der osmotischen Vorrichtung enthält eine Dosiseinheit eines oral verabreichbaren Arzneimittels auf einem nicht toxischen nicht quellfähigen inerten Träger. Das Arzneimittel kann als Überzug auf einem inerten Kern, der Wasser absorbieren kann und der das in die Vorrichtung eindringende Wasser aufnimmt, als Überzug aufgebracht sein und das Arzneimittel kann freigesetzt werden, nachdem der Kern im wesentlichen mit Wasser gesättigt ist, wodurch der Beginn der Freisetzung des Arzneimittels aus der osmotischen Vorrichtung verzögert wird. Dabei kann die Abgabe des Arzneimittels von dem Kern mit gesteuerter Geschwindigkeit über längere Zeit erfolgen.

In den beiliegenden Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu sind und nur verschiedene Ausführungsformen nach der Erfindung beispielhaft angeben, ist:

Fig. 1 eine Ansicht einer osmotischen Abgabevorrichtung, die vorgesehen ist zur Abgabe eines Wirkstoffs wie eines Arzneimittels an eine Umgebung, wie den Gastrointestinaltrakt eines Warmblüters;

Fig. 2 eine aufgeschnittene Ansicht der osmotischen

Abgabevorrichtung der Fig. 1, wobei Fig. 2 die Strukturteile der osmotischen Abgabevorrichtung zeigt.

Im einzelnen zeigt in den Figuren, die ein Beispiel für eine osmotische Abgabevorrichtung nach der Erfindung sind.

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Fig. 1 eine osmotische Vorrichtung 10 umfassend einen Hauptteil (Körper), umfassend eine Wand 12, die eine,in Fig. 1 nicht zu sehende,innere Kammer 12 umgibt und bildet. In der Wand 12 ist ein osmotischer Durchgang 13 vorgesehen, der das Äußere der osmotischen Vorrichtung 10 mit dem Inneren verbindet.

In Fig. 2 ist die osmotische Abgabevorrichtung 10 aufgeschnitten dargestellt. Die osmotische Vorrichtung 10 umfaßt einen Hauptteil 11, eine Wand 12, einen osmotischen Durchgang 13 und eine innere Kammer 14. Die Wand 12 besteht aus einer nicht toxischen Polymermasse, die vollständig oder zumindest teilweise für eine äußere Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen für einen Wirkstoff, wie ein Arzneimittel, undurchlässig ist. Die die Wand 12 bildende Polymermasse ist inert und behält ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabezeit der osmotischen Vorrichtung 10 bei.

Die innere Kammer 14 enthält einen inneren Kern 15. Der Kern 15 kann eine beliebige geometrische Form besitzen, die es erlaubt, daß er in der Kammer 14 enthalten ist. Der Kern 15 kann z.B. eine Form besitzen, die der inneren Form der osmotischen Vorrichtung 10 entspricht. Der Kern 15 ist ein Träger für den durch Punkte angegebenen Wirkstoff 16. Als Träger nimmt der Kern 15 einen Bereich innerhalb der Kammer 14 ein, der kleiner ist als das gesamte Innere der Kammer 14, wodurch Platz bleibt, damit der Kern 15 als physikalischer Träger oder physikalischer Halter für eine Dosiseinheit des Wirkstoffs 16 einschließlich eines Arzneimittels dient.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist der Kern 15 ein Träger, der eine Oberfläche liefert, die als Träger bzw. Vehikel zum Halten kleiner Mengen des Wirkstoffs 16 dient. Der Kern 15 stellt einen Träger für kleine Mengen eines

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Wirkstoffs 16 dar, üblicherweise von 10 ng bis 125 mg des Wirkstoffs 16 und dient dazu, den zur Verdünnung des Wirkstoffs 16 mit der durch die Wand 12 in die Kammer 14 eingesaugten Flüssigkeit verfügbaren Raum zu begrenzen. Die Anwendung des Kerns 15 verlängert bei dieser Ausführungsform die Zeit der Abgabe nullter Ordnung für den Wirkstoff 16 aus der osmotischen Vorrichtung 10.

Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform stellt der Kern 15 zusätzlich ein Mittel dar, um den Beginn der Freisetzung des Wirkstoffs 16 aus der osmotischen Vorrichtung 10 zu verzögern. Bei dieser Ausführungsform besteht der Kern 15 aus zumindest einem Material, das flussigkeitsabsorbxerende Eigenschaften besitzt, hauptsächlich wasserabsorbierende Eigenschaften. Die Absorption durch den Kern 15 umfaßt ein Absorbieren von Flüssigkeit durch den Kern 15, bis dieser im wesentlichen mit der absorbierten Flüssigkeit gesättigt ist. Dann wird der Wirkstoff 16 von dem Kern 15 freigesetzt und aus der osmotischen Vorrichtung 10 abgegeben. Die Verzögerung des Beginns der Freisetzung des Wirkstoffs 16 von dem Kern 15 entspricht etwa der Zeit, die erfoiderlich ist, daß die Flüssigkeit eindringt und den Kern 15 im wesentlichen sättigt.

Der Wirkstoff 16, der durch Punkte angegeben ist und auf dem Träger 15 enthalten ist, kann von unlöslich bis zu sehr gut löslich in der wäßrigen Flüssigkeit sein₄ einschließlich einer biologischen Flüssigkeit, die in die osmotische Vorrichtung 10 eindringt. Wenn der Wirkstoff 16 in der Flüssigkeit löslich ist, erzeugt er einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber einer äußeren Flüssigkeit, die in die Kammer 14 eingesaugt wird. Wenn der Wirkstoff eine begrenzte Löslichkeit in der äußeren Flüssigkeit besitzt, kann er mit einem osmotisch wirksamen Mittel 17 vermischt und auf den Träger 15 aufgebracht werden. Bei dieser Ausführungsform ist das osmotische Mittel 17 in der äußeren Flüssigkeit lös-

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lieh und erzeugt einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit. Bei der Anwendung der die Wirkstoffzubereitung 16 enthaltenden Vorrichtung 10 tritt die Arzneimittelzubereitung 16 aus der Vorrichtung aus, indem Flüssigkeit in die Kammer 14 eingesaugt wird, um ein osmotisches Gleichgewicht einzustellen mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der Wand 12 und den osmotischen Druckgradienten über die Wand 12. Die eingesaugte Flüssigkeit bildet kontinuierlich eine den Wirkstoff enthaltende Lösung oder eine Lösung aus osmotischem Mittel, die den Wirkstoff in Suspension enthält, wobei diese Lösung in jedem Falle durch die kombinierte Wirkung der Vorrichtung 10 abgegeben wird. Diese Wirkung umfaßt die osmotische und hydrodynamische Freisetzung der Lösung durch den Durchgang 13 an eine biologische Anwendungsumgebung.

Die Fig.l und 2 zeigen eine bevorzugte Ausführungsform einer osmotischen Vorrichtung 10. Bei dieser Ausführungsform ist die Vorrichtung 10 zur oralen Verabreichung, d.h. zur Freisetzung eines lokal wirksamen Arzneimittels oder eines systemisch wirksamen Arzneimittels an den Gastrointestinaltrakt hergestellt. Das orale System kann unterschiedliche Formen und Größen besitzen. Bei einer Form kann die Vorrichtung 10 gekrümmt, elliptisch oder rund seinr mit einem Durchmesser von 3,2 bis 14,3 mm (1/8 bis 9/16 inch), oder sie kann die Form einer Kapsel mit einem Größenbereich von 000 bis 0 und von 1 bis 8 haben.

Während die Fig.l und 2 Abgabevorrichtungen nach der Erfindung zeigen, kann die Vorrichtung 10 selbstverständlich eine Vielzahl von Formen und Größen aufweisen zur Abgabe

eines Arzneimittels an die Anwendung sumgebung. Zum Beispiel können osmotische Vorrichtungen

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hergestellt werden als Buccaltabletten, Implantate, künstliche Drüsen, zur zervikalen, intrauterinen oder nasalen Anwendung . und für andere Zwecke.

Bei diesen Formen kann die Vorrichtung 10 so hergestellt werden, daß sie geeignet ist zur Verabreichung eines Arzneimittels an verschiedene Tiere, warmblütige Säugetiere, Menschen, Affen und Reptilien. Die Vorrichtung kann auch eine solche Form und Größe besitzen, daß sie geeignet ist zur Abgabe von Wirkstoffen an Flüssigkeitsströme, Aquarien, auf Felder, in Fabriken, Reservoirs, Laboratorien, Gewächshäusern, Transportmitteln, für Seefahrtzwecke, militärische Zwecke, in Krankenhäusern, Veterinärkliniken, Heimen, in der Landwirtschaft, in Zoos, in Krankenräumen, bei chemischen Reaktionen und anderen Anwendungsumgebungen.

Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß die osmotische Abgabevorrichtung 10 hergestellt werden kann mit einer Wand aus einem Material, das die Wirkstoffzubereitung 16, umfassend ein Arzneimittel sowie ein osmotisches Mittel, ein Tier oder einen Wirt nicht nachteilig beeinflußt. Die Wand 12 besteht aus einer Polymermasse, die für eine äußere wäßrige Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, durchlässig ist während sie im wesentlichen undurchlässig bleibt für die Wirkstoffzubereitung 16, die einen Wirkstoff und ein osmotisches Mittel u.a. enthält. Die selektiv semipermeablen Materialien, die die Wand 12 bilden, sind in Flüssigkeiten unlöslich und nicht abbaubar und behalten daher ihre physikalische und chemische Integrität während der Anwendung der osmotischen Vorrichtung in der Anwendungsumgebung bei.

Typische Materialien zur Herstellung der Wand 12 umfassen semipermeable Polymere, die als Membranen für die Osmose und umgekehrte Osmose bekannt sind. Diese Materialien umfassen Cellulose-ester, Cellulose-ether, Cellulose-ester-ether,

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Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulose-triacetat, Agar-acetat, Amylose-triacetat, ß-Glucan-acetat, Celluloseacetaldehyd-dimethyl-acetat, Cellulose-acetat-ethyl-carbamat, Cellulose-acetat-methyl-carbamat, Cellulose-acetat-succinat, Cellulose-acetat-dimethyl-aminoacetat, Cellulose-acetatethyl-carbamat, Cellulose-acetat-chloracetat, Cellulosedipalmat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose-dicaprylat, Cellulose-dipentanylat, Cellulose-acetat-välerat, Celluloseacetat-succinat, Cellulose-propionat-succinat, Celluloseacetat-p-toluol-sulfonat, Cellulose-acetat-butyrat, vernetzte selektiv-semipermeable Polymere, die erhalten worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations, wie in den US-PSen 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 und 3 546 142 angegeben ist; semipermeable Polymere, wie in der US-PS 3 133 132 angegeben; leicht vernetzte semipermeable Polystyrolderivate, vernetztes semipermeables Poly(natrium-styrol-sulfonat), semipermeables Poly(vinylbenzyltrimethylammonium-chlorid), Cellulose-acetat mit einem Substitutionsgrad von bis zu 1 und einem Acetylgehalt von bis zu 21 %, Cellulose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 %, Cellulose-triacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis·44,8 %, wie in der US-PS 4 160 020 angegeben. Allgemein besitzen semipermeable Materialien, wie sie geeignet sind zur Herstellung der Wand 12, eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 10~ bis 1 0~ (cm³-24,4 μΐη/cm² *h*bar), angegeben pro bar hydrostatische oder osmotische Druckdifferenz über die semipermeable Wand 12.

Der Ausdruck Kern 15, wie er im Rahmen der Erfindung verwendet wird und der entsprechende Ausdruck Träger bezeichnet allgemein ein Material oder eine Masse, die in jedem Falle nicht toxisch, nicht therapeutisch und inert ist und im wesentlichen einen konstanten Bereich oder ein konstantes Volumen während der Zeit, die sich die osmotische Vorrichtung

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10 in der Anwendungsumgebung befindet, beibehält. Der Ausdruck nicht therapeutisch bedeutet, daß der Kern 15 frei ist von physiologischen oder pharmakologischen Eigenschaften. Der Ausdruck "konstanter Bereich" gibt an, daß der Kern 15 nicht expandiert und seine Dimensionen in Gegenwart von absorbierter Flüssigkeit im wesentlichen nicht zunehmen. Typische Materialien zur Herstellung des Kerns 15 sind ausgewählt aus der Gruppe Cellulose-ester, Cellulose-ether, Cellulose-ester-ether, Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, . _ .

Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat

Cellulosetriacetat, Cellulose-triacetat mit einem Acetylgehalt von 32 %₄Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, Cellulose-triacetat mit einem Acethylgehalt von 43,5 %, Hydroxypropyl-cellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxyethyl-cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose u.a.. Der Kern kann ein Flüssigkeit absorbierendes Mittel wie Polyethylenglykol u.a. enthalten.

Der Kern 15 kann eine Vielzahl von Körnern (Granulat) aus einer den Kern bildenden Masse enthalten, die unter einem Kopfdruck von 0,5 bis etwa 5 t zu einer Einheitsmasse verpreßt wird, die mit der Wirkstoffzubereitung 16 überzogen wird. Der Kern 15 kann ein einzelnes Teil, wie ein vorgeformter oder vorgeschnittener Teil aus einem Polymer wie oben angegeben sein, wobei das kernbildende Polymer mit einer Wirkstoffzubereitung 16 überzogen ist. Der Fachmann kann leicht die Absorptionseigenschaften eines Materials oder eines Gemisches von geeigneten Materialien für den speziellen Kern bestimmen. Es können verschiedene Techniken angewandt werden, um die Wasserabsorptionseigenschaften zu bestimmen und die Zeit für unterschiedliche Materialien,um Sättigung zu erreichen. Ein Verfahren, das sich als geeignet erwiesen hat, ist die Gewichtszunahme. Bei diesem Verfahren wird ein den Kern bildendes Material in eine Flüssigkeit getaucht und in periodischen Intervallen gewogen, bis ein konstantes Ge-

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wicht für das kernbildende Material erreicht ist. Ein anderes für diesen Zweck angewandtes Verfahren ist das Auftriebsverfahren, bei dem das absorbierte Wasser mit dem Volumen des verdrängten Wassers verglichen wird durch Vergleich
von Volumen und Gewicht. Verfahren zur Bestimmung von Flüs- j

sxgkeitsabsorption sind angegeben in Annual Book of ASTM ^:

Standards, Teil 8, S. 208-211, 584-587, ASTM, Philadelphia,
PA; und in Encyclopedia of Polymer Science and Technology,
Bd. 12, S. 679-700, Wiley + Sons, Inc., New York.

Weitere wissenschaftliche Kriterien, die vom Fachmann ange- | wandt werden können, um kernbildende Materialien auszuwählen, die inert sind und unterschiedliche Absorptionseigen- ;

ι schäften besitzen, sind: ·

a) Die Polymer-Masse, hat einen hohen Substitutionsgrad, z.B.

die Materialien, die eine nahezu oder vollständige Veresterung oder Veretherung besonders Acylierung zeigen und
damit eine verminderte Flüssigkeitsabsorption;

b) das kernbildende Material zeigt eine Abnahme der Flüs- j sigkeitsabsorption mit zunehmender Molekulargröße der j substituierenden Gruppen wie Ether- oder Estergruppen;

c) das kernbildende Material zeigt eine Abnahme der Flüssig- j keitsabsorption proportional zur Zunahme der Größe der
Substituenten. Z.B. tritt eine Abnahme auf, wenn die Anzahl der Kohlenstoffatome in einer Kohlenwasserstoff- j gruppe, wie eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, zunimmt. i Die Flüssigkeitsabsorption des kernbildenden Materials

nimmt ab mit zunehmender Anzahl von hydrophoben Ether- I

und großen hydrophoben Estergruppen und mit einer beglei- ; tenden Abnahme der Anzahl an hydrophilen Ether- und hydrophilen Estergruppen und

e) das kernbildende Material ergibt eine Abnahme der Flüssigkeitsabsorption mit der Abnahme der Anzahl polarer
ionischer Gruppen.

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Der Ausdruck Wirkstoffzubereitung und Arzneimittelzubereitung, wie er hier verwendet wird, bezeichnet einen Wirkstoff bzw. ein Arzneimittel allein ebenso wie ein Mittel, umfassend einen Wirkstoff und ein osmotisches Mittel. In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck Arzneimittel irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Fischen, Reptilien, landwirtschaftlichen, Sport- und Zootieren hervorruft. Der Ausdruck "physiologisch", wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Verabreichung eines Arzneimittels zur Erzeugung normaler Gehalte und Funktionen. Der Ausdruck "pharmakologisch" bezeichnet Veränderungen als Reaktion auf die Menge eines an den Wirt verabreichten Arzneimittels (Stedman's Medical Dictionary, 1966, Williams and Wilkins, Baltimore, MD). Der Wirkstoff, der abgegeben werden kann, umfaßt anorganische und organische Arzneimittel ohne Begrenzung, z.B. Arzneimittel, die auf das zentrale Nervensystem wirken, Depressiva bzw. dämpfende Mittel, Hypnotika (Schlafmittel), Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Anti-Parkinson-Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetika, muskelzusammenziehende Mittel, Antimikrobenmittel, Antimalariamittel, hormoneile Mittel, Contraceptive, Sympathomimetika, Diuretika, Antiparasitenmittel, Neoplastika (Antitumormittel), Hypoglycämika, Opthalmika, Elektrolyte, diagnostische Mittel und kardiovaskuläre Arzneimittel. Die Menge an Arzneimittel, die auf dem Kern gehalten wird, darauf als überzug aufgebracht oder aufgepreßt ist, beträgt allgemein 0,1 mg bis 125 mg Arzneimittel. Natürlich können auch größere und kleinere Mengen angewandt werden.

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Beispielhafte Arzneimittel, die in die Vorrichtung eingebaut und von der osmotischen Vorrichtung abgegeben werden können, sind u.a. Prochlorperazin-edisylat, Prochlorperazinmaleat;, Prazosin-hydrochlorid, Clonidin-hydrochlorid, Hydralazin-hydrochlorid, Dextromethorpan-hydrobromin, Dextroamphetamin-phosphat, Diethylpropion-hydrochlorid, Isoxsuprin-hydrochlorid, Ambenonium-chlorid, Phenoxybenzamin-hydrochlorid, Phentolamin-hydrochlorid, Guanethidinsulfat, Clidinium-bromid, Blycopyrrolat, Homatropin-methylbromid, Hyoscyamin-hydrobromid, Mepenzolat-bromid, Methscopolamin-bromid, Baiofen und ähnliche. Diese Arzneimittel und ihre tägliche Dosis sind bekannt z.B. aus Pharmaceutical Sciences von Remington, 16.Aufl., 1980, Mack Publishing Company, Easton, PA.

Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, Molekularkomplexe, pharmakologisch

annehmbare Salze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrit, Borat,""Acetat;-.Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen, z.B. quaternäre Ammoniumsalze, angewandt werden. Derivate von Arzneimitteln, wie Ester, Ether und Amide, können ebenfalls angewandt werden. Ferner kann ein Arzneimittel, das in Wasser unlöslich ist, in einer Form angewandt werden, die ein wasserlösliches Derivat davon ist, um als löslicher Stoff zu dienen, und bei der Freisetzung aus der Vorrichtung kann dieses Derivat durch Enzyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers oder andere metabolische Prozesse hydrolysiert und so wieder zu der ursprünglichen biologisch wirksamen Form rückverwandelt werden.

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Als osmotisches Mittel, das in der Vorrichtung 10 enthalten ist, können erfindungsgemäß osmotisch wirksame Verbindungen verwendet werden, die in der Flüssigkeit, die in der Vorrichtung eindringt, löslich sind und einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugen. Osmotisch wirksame Mittel, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind u.a. Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, natriumsulfat, d-Mannit, Harnstoff, Insitol, Raffinose, Glucose, deren Gemische und ähnliches. Das osmotische Mittel ist üblicherweise im Überschuß vorhanden, und es kann in einer beliebigen physikalischen Form, wie als Teilchen, Pulver, Granulat und ähnliches vorliegen. Der osmotische Druck in bar. der geeigneten osmotischen Mittel ist größer als null und beträgt im allgemeinen mehr als 0 bis 500 bar oder darüber. Die osmotisch wirksamen Verbindungen sind aus den US-PSen 4 177 256 und 4 449 983 bekannt.

Die Löslichkeit

eines Arzneimittels in der in die Kammer eintretenden Flüssigkeit kann nach bekannten Verfahren bestimmt werden. Ein Verfahre besteht darin, daß man eine gesättigte Lösung, umfassend die Flüssigkeit plus den Wirkstoff herstellt, wie bestimmt wird durch Untersuchung der in einer bestimmten Menge der Flüssigkeit vorhandenen Wirkstoffmenge. Eine einfache Vorrichtung zu diesem Zweck besteht in einem Reagensglas mittlerer Größe, das aufrecht im Wasserbad bei konstanter Temperatur und Druck festgehalten wird und in dem sich die Flüssigkeit und der Wirkstoff befinden und mit Hilfe einer sich drehenden Glasspirale gerührt werden. Nach einer bestimmten Rührdauer wird ein Gewichtsanteil der Flüssigkeit untersucht und eine weitere Zeit lang gerührt. Wenn die Analyse keine Zunahme des gelösten Mittels nach aufeinanderfolgenden Zeiträumen in Gegenwart von überschüssigem festem Wirkstoff in der Flüssigkeit zeigt, ist die Lösung gesättigt

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und die Ergebnisse werden als Löslichkeit des Produktes in der Flüssigkeit angesehen. Wenn das Mittel löslich ist, kann gegebenenfalls die zusätzliche osmotisch wirksame Verbindung weggelassen werden. Wenn das Mittel bzw. der Wirkstoff eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt, kann eine osmotisch wirksame Verbindung in die Vorrichtung eingeführt werden. Zahlreiche andere Methoden sind bekannt, um die Löslichkeit eines Stoffes in einer Flüssigkeit zu bestimmen. Typische Methoden, die angewandt werden zur Messung der Löslichkeit sind chemische und elektrische Leitfähigkeitsmessungen. Details der verschiedene Methoden zur Bestimmung von Löslichkeiten sind beschrieben in United States Public Health Service Bulletin, Nr. 67 des Hygenic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Bd. 12, S. 542 bis 556, 1971, McGraw-Hill, Inc. und Encycopedia Dictionary of Physics, Bd. 6, S. 547 bis 557, 1962;Pergatnon Press, Inc.

Der Ausdruck "osmotischer Durchgang", wie er hier verwendet wird, umfaßt Mittel und Verfahren, die geeignet sind, um einen Wirkstoff einschließlich eines Arzneimittels aus der Kammer 14 abzugeben. Der osmotische Durchgang oder die Öffnung erstreckt sich durch die Wand und stellt eine Verbindung mit der Kammer 14 her. Der Ausdruck "Durchgang" umfaßt eine Öffnung, ein Loch, eine Bohrung, eine Pore, ein poröses Element, durch das der Wirkstoff wandern kann, eine Hohlfaser, ein Kapillarröhrchen und ähnliches. Der Ausdruck umfaßt auch ein Material, das in der Anwendungsumgebung unter Bildung eines Durchgangs in der Vorrichtung abgebaut wird. Representative Materialien, die geeignet sind zur Erzeugung eines Durchgangs, umfassen abbaubare Poly(glykol) und PoIymilchsäuren in der Wand, gelatineartige Fäden, Polyvinylalkohol und ähnliches. Der Durchgang kann gebildete werden durch Auslaugen eines Materials, wie Sorbit, aus der Wand. Der Durchgang kann eine beliebige Form besitzen. Zum Bei-

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spiel kann er rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch, unregelmäßig und ähnliches sein. Die Vorrichtung kann auch einen oder mehrere Durchgänge besitzen. Bei einer Ausführungsform, wenn die Vorrichtung mehr als einen Durchgang besitzt, kann sie als funktionelles Äquivalent bezüglich der Arbeitsweise zu einer osmotischen Vorrichtung mit einem einzigen osmotischen Durchgang ausgebildet sein. Der Ausdruck "osmotischer Durchgang" umfaßt auch Durchgänge, die durch mechanisches Bohren oder Laserbohren durch die Wand erzeugt worden sind. Allgemein besitzt der Durchgang für die erfindungsgemäßen Zwecke einen maximalen Querschnitt A, definiert durch die Gleichung:

L (Jv 1

F t DS '

in der L die Länge des Durchgangs (Qv/t), die Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff D pro Zeiteinheit, D der Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs bzw. Mittels in der Freisetzungslösung, S die Löslichkeit des Wirkstoffs bzw. Mittels in der Flüssigkeit ist und F einen Wert von etwa 2 bis 1000 besitzt. Der osmotische Durchgang besitzt eine minimale Fläche A_g , definiert durch die Gleichung:

r Lv „ „ „ »η τ

in der L die Länge des Durchgangs, v/t das Volumen des pro Zeiteinheit freigesetzten Arzneimittels, η die Viskosität der abzugebenden Lösung und ΔΡ die hydrostatische Druckdifferenz zwischen dem Inneren und dem Äußeren der Kammer ist und einen Wert bis zu 20 bar besitzt. Die Dimensionen des osmotischen Durchgangs sind angegeben in der US-PS 3 916 899. Laser mit Photodetektoren-Einrichtungen zur Orientierung einer Vorrichtung, um eine Oberfläche selektiv anzubohren, sind in den üS-PSen 4 063 064 und 4 088 864 angegeben.

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Die erfindungsgemäße osmotische Vorrichtung wird mit Hilfe von Standard-Apparaturen hergestellt. Zum Beispiel wird bei einer Ausführungsform eine Vielzahl von den Kern bildenden Teilchen unter einem Kopfdruck von 50 t zu einer festen kompakten Masse verpreßt und mit einem Arzneimittel überzogen. Bei einer anderen Ausführungsform wird ein Polymer in eine der Form der Kammer einer osmotischen Vorrichtung entsprechende Form geschnitten und dieser geformte Kern mit einer Arzneimittelzubereitung überzogen. Bei einer anderen Ausführungsform wird ein Arzneimittel und ein osmotisches Mittel und gegebenenfalls andere Bestandteile, die in der Kammer einer osmotischen Vorrichtung enthalten sein können, unter Bildung einer homogenen Masse vermischt und dann zu einem festen Kern verpreßt, der solche Dimensionen besitzt, die den inneren Dimensionen des auszufüllenden Bereichs in der Kammer entsprechen. Die verschiedenen Bestandteile können mit einem Lösungsmittel durch Vermählen in der Kugelmühle, Kalandern, Rühren oder Verarbeiten auf dem Walzenstuhl vermischt und dann zu der vorgewählten Kernform verpreßt werden. Bei einer anderen Herstellungsform kann das Arzneimittel durch Eintauchen oder Beschichten im Wirbelbett auf den Kern aufgebracht werden. Die semipermeable Wand kann um den das Arzneimittel enthaltenden Kern aufgebracht werden durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen der mit dem Arzneimittel überzogenen gepreßten Formen in ein die Wand bildendes Material. Ein anderes und bevorzugtes Verfahren, das angewandt werden kann, um die Wand aufzubringen,_%ist das Luftverwirbelungsverfahren bzw. Beschichten im Wirbelbett. Dieses Verfahren besteht darin, daß man das verpreßte Mittel und trockene Hydrogel in einem Strom aus Luft und einer die Wand bildenden Masse verwirbelt, bis die Wand auf Mittel und Hydrogel aufgebracht ist. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in US-PS 2 779 241, J.Am.Pharm.Assoc., Bd.48, S.451 bis 459, 1979 und ibid, Bd.49, S.82 bis 84, 1960. Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in Modem Plastics Encyclopedia, Bd.46, S.62 bis 70, 1969 und in Pharmaceutical Sciences von Remington, 14.Aufl., S.1626 bis 1678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Penna.

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Beispiele für geeignete Lösungsmittel zur Herstellung der Wand und des Kerns umfassen anorglanische und organische Lösungsmittel, die den Kern und das die Wand bildende Material und die erhaltene Vorrichtung nicht nachteilig beeinflussen. Solche Lösungsmittel umfassen allgemein Glieder aus der Gruppe bestehend aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen,aromatischen und heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemische. Typische Lösungsmittel sind unter anderem Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropyl-alkohol, Butyl-alkohol, Methyl-acetat, Ethyl-acetat, Isopropyl-acetat, n-Butylacetat, Methyl-isobutyl-keton, Methyl-propyl-keton, n-Hexan, n-Heptan, Ethylen-glykol-monoethyl-ether, Ethylen-glykolmonoethyl-acetat, Methylen-dichlorid, Ethylen-dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlroethan, Ethyl-ether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylen-glykol-dimethyl-ether, Wasser,und Gemische davon wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethyl-alkohol, Methylen-dichlorid und Methanol sowie Ethylen-dichlorid und Methanol.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel Ί

Eine osmotische Abgabevorrichtung zur gesteuerten Abgabe des Arzneimittels Salbutamol mit einer osmotisch gesteuerten Geschwindigkeit wurde folgendermaßen hergestellt:

1. Herstellung des inerten Kerns: Zunächst wurde Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % mit Ethanol und Hydroxypropyl-methylcellulose naß granuliert. Das naße Granulat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von' 0,84 mm (2 0 mesh) gegeben und 14 Stunden bei etwa 50⁰C

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im Ofen getrocknet. Anschließend wurde das trockene Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh) gegeben und Bariumsulfat als Gleitmittel zu dem Granulat zugesetzt. Das Granulat wurde unter einem Kopfdruck von 8 t in eine konkave Standard-Kernform von 7,9 mm (5/16 inch) gepreßt. Die Kerne wogen 275 mg und besaßen eine Härte von über 300 N (30 kp).

2. Arzneimittelzubereitung: Anschließend wurde eine Arzneimittelzubereitung zum Überziehen der inerten Kerne hergestellt durch Lösen von Salbutamolsulfat in Ethanol und Wasser. Dann wurde Hydroxypropyl-methylcellulose zugegeben und die Bestandteile homogen vermischt. Das Gemisch wurde auf die inerten Celluloseacetatkerne mit einem Acetylgehalt von 39,8 % aufgebracht. Die Kerne wurden in einer Luftverwirbelungsvorrichtung beschichtet, bis jeder Kern mit einer gleichmäßigen Schicht aus Salbutamolsulfat überzogen war.

^Laser-Bohrvorrichtungen sind im Handel erhältlich von Coherent Radiation of California und Photon Sources of Michigan./

3. Geschwindigkeitsbestimmende semipermeable Wand: Zunächst wurde Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 3 9,8 % in einem Lösungsmittel aus Methylenchlorid und Methanol gelöst. Die inerten Kerne mit dem Salbutamolsulfat wurden mit einer Celluloseacetatwand in einer Luftverwirbelungsmaschine umgeben, bis jede Kern-Wirkstoff-Zubereitung mit einer semipermeablen Wand umgeben war. Die osmotischen Abgabevorrichtungen wurden in einem Umluftofen 48 Stunden bei 50 °c getrocknet, um das Lösungsmittel zu entfernen. Dann wurde ein osmotischer Durchgang durch die semipermeable Wand, die das Äußere der osmotischen Vorrichtung mit der Arzneimittelzubereitung verband, gebohrt.

Die osmotische Vorrichtung besaß die folgenden Eigenschaften:

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Der Celluloseacetatkern zeigte eine Wasserabsorptionsrate von 5 %. Das Salbutamolsulfat ergab einen osmotischen Druck von 34 bar (atm) und besaß eine Löslichkeit in Wasser von 265 mg/ml. Der Kern wog 27 5 mg und bestand aus 80 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 4 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose und 16 Gew.-% Bariumsulfat. Die semipermeable Wand besaß eine mittlere Dicke von 102 μπι (4 mil). Die Arzneimittelzubereitung auf dem inneren Kern wog 9 mg und bestand aus 83 Gew.-% Salbutamolsulfat und 17 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose. Die osmotische Vorrichtung ergab eine 2-stündige Verzögerung beim Beginn der Arzneimittelfreisetzung und sie gab 0,4 mg/Stunde während eines Zeitraumes von 14 Stunden ab.

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Es wurden inerte Kerne hergestellt durch Naßgranulieren von 4 000 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 43,3 % und 200 g Hydroxypropyl-methylcellulose in einem Lösungsmittel aus Ethanol und Wasser. Das nasse Granulat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben und 14 Stunden bei 50⁰C getrocknet. Anschließend wurde das trockene Granulat mit 800 g Bariumsulfat gemischt und das Gemisch durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm gegeben. Das Granulat wurde dann zu einem Kern verpreßt, der in Form und Größe geeignet war, mit Hilfe einer Standard-Tablettiervorrichtung mit einem Stempel von 11 mm. Die auf diese Weise hergestellten Kerne wogen 625 mg.

Anschließend wurde eine Arzneimittelzubereitung zum Aufbringen auf die inerten Kerne hergestellt durch sorgfältiges Lösen von 190 g Kaliumchlorid und 47 g Hydroxypropyl-methylcellulose in 2133 ml destilliertem Wasser. Anschließend wurden die inerten Kerne in eine Luftverwirbelungsvorrichtung gegeben und jeder Kern mit 0,05 mg der Kaliumchloridzubereitung überzogen.

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Zum Schluß wurde eine geschwindigkeitsbestimmende semipermeable Wand um die mit Arzneimittel überzogenen Kerne aufgebracht. Dieses Verfahren bestand im wesentlichen darin, daß zunächst TOOg Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % in 1900 g eines Lösungsmittelgemisches aus 90 Gew.-Teilen Methylenchlorid und 10 Gew.-Teilen Methanol gelöst wurden. Die mit dem Kaliumchlorid überzogenen inerten Kerne wurden mit einer Celluloseacetatwand in der Luftverwirbelungsvorrichtung überzogen, bis jede Kern-Wirkstoff-Zubereitung mit einer semipermeablen Wand von 35 mg überzogen war. Die osmotischen Abgabevorrichtungen wurden anschließend 48 Stunden in einem Umluftofen bei 50⁰C getrocknet, um sie vom Lösungsmittel zu befreien. Anschließend wurde ein osmotischer Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt, der das Äußere der Vorrichtung mit der Arzneimittelzubereitung verband. Der Durchgang besaß einen Durchmesser von 0,2 6 mm und die Vorrichtung ergab eine Abgabegeschwindigkeit von etwa 14 mg/Stunde.

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Eine osmotische Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung des Arzneimittels Atropinsulfat, einem anticholinergen Mittel, wurde folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wurde eine Zubereitung aus 70 % Atropinsulfat, 25 % Hydroxypropyl-methylcellulose und 5 % Polyvinylpyrrolidon in einem organischen Lösungsmittel, bestehend im wesentlichen aus 60 Gew.-Teilen Methylenchlorid und 40 Gew.-Teilen Methanol, gelöst unter Bildung einer Überzugslösung, die 8 % Feststoffe enthielt. Dann wurde eine Mehrzahl von Kernen jeweils mit einem Gewicht von 255 m.9 und einem Durchmesser von 9,5 mm (3/8 inch) aus Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 20 %, Polyethylenglykol, Hydroxypropyl-methylcellulose und Magnesiumstearat mit der Arzneimittelzubereitung in

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einer Luftverwirbelungsvorrichtung überzogen. Anschließend wurden die mit Arzneimittel überzogenen Kerne mit einer semipermeablen Wand umgeben. Die Wand wurde hergestellt aus einer wandbildenden Masse, enthaltend Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, gelöst in einem Lösungsmittel aus 90 Gew.-Teilen Methylenchlorid und 10 Gew.-Teilen Methanol unter Bildung einer Überzugslösung mit 5 % Feststoffen. Jeder Kern wurde mit der die semipermeable Wand bildenden Masse überzogen, bis die Wand etwa 18 mg wog. Schließlich wurden die osmotischen Vorrichtungen aus der Luftverwirbelungsvorrichtung entnommen und 48 Stunden bei 50⁰C in einem Umluftofen getrocknet. Dann wurde nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit Hilfe eines Laserstrahls ein 0,26 mm großer osmotischer Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt, wobei eine osmotische Vorrichtung entstand, bei der der Beginn der Freisetzung von Atropinsulfat verzögert war.

Beispiel

Eine osmotische Vorrichtung mit gleichmäßiger Abgabegeschwindigkeit für einen Wirkstoff, unabhängig von dem pH-Wert, wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Bei diesem Beispiel bestanden die Kerne aus 95 % Cellulose-acetat 4 % Ethyl-cellulose und 1 % Magnesium-stearat. Die verpreßten ovalen Kerne wurden mit einer Arzneimittelzubereitung, bestehend aus 5,6 % Haloperidol, 25 % Hydroxypropyl-methylcellulose, 5 % Polyvinylpyrrolidon und 64,4 % Bernsteinsäure, gelöst in einem Gemisch aus 50 Volumina Methylenchlorid und 50 Volumina Methanol, wobei ein Gemisch mit einem Feststoffgehalt von 3 % entstand. Die Kerne wurden durch Verwirbeln mit 1 mg Haloperidol pro Kern beschichtet. Die wirkstoffhaltigen Kerne wurden mit einer semipermeablen

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Wand aus der folgenden wandbildenden Masse überzogen: 90 % Cellulose-acetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 5 % Polyethylen-glykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 3350 und 5 % Hydroxypropyl-methylcellulose, gelöst in 88 Gew.-Teilen Methylen-chlorid und 12 Gew.-Teilen Methanol bis zu einer Masse mit einem Feststoffgehalt von 4 %. Jeder Kern wurde mit 26 mg einer semipermeablen Wandzubereitung überzogen. Nach dem Trocknen wurde ein osmotischer Durchgang von 0,36 mm mit einem Laserstrahl durch die semipermeable Wand gebohrt, um eine osmotische Vorrichtung mit einem verzögerten Beginn der Atropin-Haloperidol-freisetzung zu erhalten.

Mit Hilfe der neuen osmotischen Systeme können genaue Abgabegeschwindigkeiten an eine Umgebung erzielt werden, während gleichzeitig die Integrität des Systems erhalten bleibt.

Claims

O C I O / O O DIPL1-INCDIPIn-WIRTSCH1-INCRUPERTGOE Anm.: ALZA Corporation D"8000 MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2 telefon: (089) 66 20 ji TELEGRAMM: PROTECTPATENT TELEX: J 24 070 TELEFAX: (089) 663936 (III) Patentansprüche

1. Osmotische Abgabevorrichtung zur Freisetzung einer Arzneimittelzubereitung an eine Anwendungsumgebung, umfassend:

(a) eine Wand, die zumindest teilweise aus einer semipermeablen für eine in der Anwendungsumgebung vorhandene äußere Flüssigkeit durchlässigen Masse besteht, wobei die Wand umgibt und bildet

(b) eine Kammer;

(c) eine Dosiseinheit einer Arzneimittelzubereitung in der Kammer und

(d) einen Durchgang in der Wand, der eine Verbindung zwischen der Arzneimittelzubereitung und dem Äußeren der Vorrichtung ergibt,

dadurch gekennzeichnet , daß in der Kammer Mittel enthalten sind, die die Arzneimittelzubereitung tragen und die aus einem nicht toxischen physiologisch und pharmakologisch inerten Material bestehen, ausgewählt aus der Gruppe der Celluloseester, Celluloseether, Cellulose-esterether, Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat.

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2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Mittel in der Kammer in wäßrigen Flüssigkeiten im wesentlichen unlöslich sind.

3. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Arzneimittelzubereitung in der Kammer auf den Mitteln in Form eines Überzugs vorhanden ist.

4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Mittel in der Kammer ein gepreßter Kern sind.

5. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Mittel in der Kammer eine solche Form besitzen, daß sie dem Inneren der Kammer entsprechen.

6. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch , gekennzeichnet, daß mindestens ein Durchgang in der Wand vorgesehen ist.

7. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß der Durchgang durch die Wand mindestens eine Pore geregelter Größe umfaßt.