DE2640193C2

DE2640193C2 - Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2640193C2
Application number: DE2640193A
Authority: DE
Inventors: Felix Los Altos Calif. Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1975-09-08
Filing date: 1976-09-07
Publication date: 1986-04-10
Also published as: FR2322585A1; DK144850C; CH620122A5; DE2640193A1; AU1718076A; AU500192B2; DK144850B; IE44450L; JPS5238015A; FR2322585B1; SE429102B; JPS618042B2; US3977404A; IE44450B1; DK402476A; GB1511614A; IT1070302B; SE7609404L

Description

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch geksnnzeichnet, daß das mikroporöse Material einen is Reflektionskoeffizienten von 0 bis 0,5 besitzt

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das mikroporöse Material zu 5 bis 95% aus Poren mit einer Größe von 0,1 μηι (10 A) bis 100 μπι besteht

6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet daß die Poren des mikroporösen Matenals Radien r besitzen, die definiert sind durch die Formel

J-Ax- V

AP- ε

in der / das Durchflußvolumen, η die Viskosität der Flüssigkeit, ε die Porosität des Materials, ΔΡ die Druckdifferenz über das Material, Ax die Dicke des Materials und r die Gewundenheit (der Gänge) des Materials bedeutet

7. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das wirksame Mittel in das mikroporöse Material einbringt das das wirksame Mitlei enthaltende mikroporöse Material zu einem Kern formt und den Kern mit einer Wand aus einem Material umgibt, das für

das wirksame Mittel undurchlässig, aber für die Flüssigkeit der Umgebung durchlässig ist, so daß ein Teil der Oberfläche OcS Kerns gegenüber der Umgebung frei liegt

8. Verfahren nach Anspruch "», dadurch gekennzeichnet, daß man den Kern zunächst nur teilweise mit der Wand umgibt, so daß ein Teil der Oberfläche des Kernes frei liegt

9. Verfahren nach Anspruch " dadurch gekennzeichnet, daß man den Kern zunächst vollständig mit der Wand umgibt und die öffnung anschließend anbringt

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose an eine flüssigkeitsnaltige Umgebung. Die Vorrichtung umfaßt einen Kern aus einem mikroporösen Material, in dein ein osmotisch wirksames Mittel enthalten ist. Das mikroporöse Material kann für das Mittel durchlässig sein, wobei das Mittel in dem Material dispergiert ist oder es kann undurchlässig sein, wobei das Mittel in den Poren und Hohlräumen des Materials enthalten ist. Der Kern wird teilweise von einer Wand eingeschlossen, die aus einem Material

besteht, das für das Mittel undurchlässig ist, aber durchlässig für die Flüssigkeit der Umgebung, so daß eine Öffnung in der Wand vorhanden ist, durch die das Mittel an die Umgebung abgegeben werden kann. Bei der Anwendung saugt das Mittel Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Wand auf und wird dadurch gelöst und es entsteht ein Druckgradient über die Wand. Wenn mehr Flüssigkeit von dem Mittel eingesaugt wird, wird gelöstes Mittel durch die Mikroporen des Kerns auf die öffnung in der Wand zu gepreßt, von der es an die

Umgebung abgegeben wird. .

Vorrichtungen aus einem mikroporösen Material zur gesteuerten und kontinuierlichen Abgabe eines Wirkstoffs sind bekannt. Im allgemeinen ist das Mittel in dem mikroporösen Material eingebettet oder von ihm umgeben und seine Freisetzung wird häufig nachteilig durch äußere Bedingungen beeinflußt. Zum Beispiel ist in der US-PS 28 46 057 eine Vorrichtung beschrieben, bestehend aus einer porösen Wand aus Cellophan, die

Natriumfluorid umgibt, das freigesetzt wird durch Wasser, das in die Poren eindringt und das Natriumfluorid aus der Vorrichtung herauslöst. Ähnlich offenbart die US-PS 35 38 214 eine Abgabevorrichtung, bestehend aus einem Arzneimittel, das mit einem Film aus einem wasserunlöslichen Kunststoff umgeben ist, enthaltend ein Modifiziermittel, das bei einem bestimmten pH-Wert löslich ist Wenn diese Vorrichtung in den Magen-Darm-Trakt kommt, wird das Modifiziermittel teilweise oder vollständig durch die Gastrointestinalflüssigkeit aus dem

Film herausgelöst, wodurch ein poröser Film entsteht. Dadurch kann Flüssigkeit durch den Film hindurchgehen und das Arzneimittel gelöst und durch die Poren ausgelaugt werden.

Eine andere Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln aus einer inerten Kunststoffmatrix ist in Acta Pharm. Suecica, Band 8, Seite 153 bis 168,1971 und in J. Pharm. Sei., Band 60, Seite 1028 bis 1033,1971, angegeben. Diese |

Vorrichtung besteht aus einer porösen Polyvinylchloridmatrix, in die das Arzneimittel eingebettet ist. |

In der US-PS 39 16 899 ist eine Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose angegeben, umfas- |

send: einen Kern aus einem osmotisch wirksamen aktiven Mittel, eine wasserunlösliche Wand, die für das Mittel undurchlässig ist und eine geregelte Durchlässigkeit für Wasser besitzt und den Kern umgibt, und einen oder mehrere Durchgänge spezieller Form, die sich durch die Wand auf den Kern hin erstrecken. Wenn diese

Vorrichtung in eine wäßrige Umgebung, wie Gastrointestinaltrakt, Auge, Vagina oder Uterus, gebracht wird, wird aus der Umgebung durch die Wand Wasser von dem Mittel eingesaugt, wodurch das Mittel gelöst wird, ein Druckgradient zwischen der innen- und Außenseite der Vorrichtung auftritt und das gelöste Mittel durch den Durchgang oder die Durchgänge an die Umgebung abgegeben wird.

Die Erfindung betrifit eine Vorrichtung zur Abgabe eines aktiven Mittels durch Osmose an die Umgebung, die eine Flüssigkeit enthält, in der das aktive Mittel löslich ist, umfassend einen inneren Kern, der das aktive Mittel enthält, eine äußere Wand, die den Kern umgibt und die für die Flüssigkeit durchlässig und für das aktive Mittel undurchlässig ist, und eine Austrittsöffnung in der Wand, durch die das aktive Mittel in die Lösung abgegeben wird, und die dadurch gekennzeichnet ist, daß der Kern aus einem mikroporösen Material besteht enthaltend das aktive Mittel bzw. den Wirkstoff.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das aktive Mittel in das mikroporöse Material einbringt, das das wirksame Mittel enthaltende mikroporöse Material zu einem Kern formt und den Kern mit einer Wand aus einem Material umgibt, das für das aktive Mittel undurchlässig, aber für die Flüssigkeit der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, durchlässig ist, so daß ein Teil der Oberfläche des Kerns der Umgebung gegenüber freiliegt

In den Zeichnungen zeigt

F i g. 1 eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels;

F i g. 2 einen vergrößerten horizontalen Schnitt der Vorrichtung der F i g. 1 entlang der Linip ?-2;

Fig.3 eine Seitenansicht einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung, die geeignet ist, ein Arzneimittel anal zu verabreichen (Suppositorium). Ein Teil der Wand der Vorrichtung ist zur Veranschaulichung weggelassen;

F i g. 4 einen vergrößerten Schnitt einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, die geeignet ist, ein Arzneimittel an das Auge abzugeben;

Fig.5 teilweise schematisch eine Vorrichtung entsprecheno Fig.4 bei der Anwendung im menschlichen Auge von vorn;

F i g. 6 eine Teilansicht einer Uterushöhle, in der sich eine erfindungsgemäße intrauterine Vorrichtung befindet;

F i g. 7 eine graphische Darstellung, bei der die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus einer Vorrichtung, bestehend aus einer nicht überzogenen mikroporösen Tablette, verglichen wird mit der Freisetzungsgeschwindigkeit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung and

F i g. 8 eine graphische Darstellung, bei der zwei erfindungsgemäße Vorrichtungen mit einer Abgabevorrichtung verglichen v/erden, die nur aus einer nicht überzogenen Tablette besteht

Die Vorrichtung zur oralen Verabreichung von Arzneimitteln, entsprechend F i g. 1, ist als 10 bezeichnet. Wie aus Fig.2 hervorgeht, besteht die Vorrichtung 10 aus einem Hauptteil 11 mit einer Wand 12, die einen Kern oder ein Reservoir 13 aus einem mikroporösen Material mit Mikroporen 14 umgibt, von denen zumindest eine als 15 bezeichnete als Auslaß-Öffnung für das aktive Mittel dienen kann und in Verbindung steht mit der Öffnung 16 in der Wand 12. Die Wand Yl umgibt das Reservoir 13 teilweise und kann gegebenenfalls auf das Reservoir 13 aufgebrr :ht oder aufgesprüht sein. Die Wand 12 besteht aus einem im wesentiichen nicht durchlöcherten homogenen Material, das für eine Flüssigkeit durchlässig ^St, die in der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, vorhanden ist und im wesentlichen undurchlässig für das aktive Mittel, das sich — nicht gezeigt — in dem Reservoir 13 befindet. Wenn die Vorrichtung 10 7. B. angewandt werden soll, um Arzneimittel an den menschlichen Körper abzugeben, ist die Wand 12 für Wasser durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für das Arzneimittel.

Das Reservoir 13 besteht aus einem natürlichen oder synthetischen festen oder halbfesten mikroporösen Material, das mit der in das Reservoir 13 eindringenden Flüssigkeit verträglich ist. Die Anwendung von Materialien, die sich in der Flüssigkeit schnell lösen, ist zu vermeiden, da eine Lösung des Reservoirs die Konstanz der Wirkstofffreisetzung nachteilig beeinflußt, sowie die Fähigkeit der Vorrichtung, über längere Zeit an der gewünschten Stelle α verbleiben. Mit anderen Worten, das Reservoir 13 sollte seine strukturelle Integrität während der gesamten Freisetzungszeit beibehalten.

Das ;:.ktive Mittel in dem Reservoir ist ein osmotisch wirksamer löslicher bzw. gelöster Stoff. So kann das Mittel der Wirkstoff sein, wenn dieser ein solcher löslicher Stoff ist. Er kann als solcher vorliegen oder mit einem Träger zubereitet sein, der ebenfalls ein solcher löslicher Stoff ist oder nicht, oder, wenn der Wirkstoff selbst kein derartiger löslicher Stoff ist, ist er mit einem Träger zubereitet, der ein soicne·· löslicher Stoff ist In ssiner Rolle als osmotisch wirksamer löslicher Stoff saugt das Mittel Flüssigkeit aus der Umgebung durch die Wand 12 der Vorrichtung 10 ein. Das eingesaugte Wasser löst das Mittel und es tritt eine statische Druckdifferenz über die Wand 12 zwischen der Lösung des Wirkstoffs und der Flüssigkeit in der Umgebung auf. Flüssigkeit wird kontinuierlich in die Vorrichtung 10 eingesaugt aufgrund des osmotischen Druckgradienten über die Wand 12. Die eingesaugte Flüssigkeit drückt umgekehrt wieder die Lösung des Mittels durch die Mikroporen 14 des Reservoirs, bis sie die Mikröpore IS und die Öffnung 16 in der Wand 12 erreicht, von wo sie an die Umgebung abgegeben wird. Folglich sollte der lösliche Stoff einen deutlich höheren osmotischen Druck in der Lösung erzeugen als der osmotische Druck der Flüssigkeit in der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll. Zum Beispiel müssen im Falle von Vorrichtungen, die Arzneimittel an Körperflüssigkeiten abgeben, lösliche Stoffe angewandt werden, die einen deutlich höheren osmotischen Druck besvizen als diese Flüssigkeiten (d. h. deutlich höher als ungefähr 750 kPa). Lösliche Stoffe, die osmotische Drucke im Bereich von ungefähr 20 000 bis ungefähr 40 000 kPa oigen, werden üblicherweise für derartige Vorrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln angewandt. Der osmotische Druck kann mit einem handelsüblichen Osmometer bestimmt werden, das die

Dampfdruckdifferenz zwischen der reinen Flüssigkeit und der Lösung mißt. Das Verhältnis des Dampfdruckes kann in eine osmotische Druckdifferenz nach üblichen thermodynamischen Berechnungen umgerechnet werden.

Die Vorrichtung 10 der F i g. 1 und 2 kann eine solche Form und Größe besitzen, daß sie geeignet ist, einen

Wirkstoff an verschiedene Umgebungen abzugeben. Zum Beispiel kann die Vorrichtung 10 angewandt werden zur Verabreichung von Arzneimitteln an Menschen, Nutztiere, Haustiere, Sport- und Zootierc, Vögel, Fische und Reptilien.

Die Fig.3 zeigt eine andere Vorrichtung 10, die geeignet ist zur Verabreichung eines Arzneimittels an das Rektum von Menschen (nicht gezeigt). Die Vorrichtung 10 kann eine längliche Form besitzen mit einem vorderen Ende 8 und einem hinteren Ende 9 und besteht aus einer Wand 12, von der ein Teil von 12a bis 12t entfernt ist und die ein Reservoir 13, enthaltend ein Arzneimittel 17, umgibt. Die Wand 12 besteht aus einem semipermeablen Material, das die gleichen Eigenschaften besitzt wie die Wand der Vorrichtung nach den F i g. 1 und 2. Das Reservoir 13 besteht aus einem mikroporösen Material mit einem schwammartigen Aussehen, das in dem aufgeschnittenen Teil 12a bis 126 sichtbar ist, mit zahlreichen untereinander in Verbindung stehenden Hohlräumen und Poren 15. Das Arzneimittel 17 ist in dem gesamten Reservoir 13 verteilt und wird von der

Vorrichtung 10 über die Pore 15 freigesetzt, die zu einer öffnung 16 in der Wand 12 führt. Das Arzneimittel 17 wird durch den oben beschriebenen osmotischen Mechanismus freigesetzt.

Die Fig.4 und 5 zeigen eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, einen Augeneinsatz 10 zur Abgabe eines Arzneimittels an das Auge 29. In F i g. 4 ist die Vorrichtung 10 im Schnitt gezeigt. Sie besteht aus einer Wand J2, die ein Reservoir 13, enthaltend ein. Arzneimittel !7 umgibt Die Wand 12 besteht aus einem nicht allergenen, biologisch inerten, in Tränenflüssigkeit unlöslichen Material, das für die Augenflüssigkeit durchlässig und für das Arzneimittel 17 im wesentlichen undurchlässig ist. Das Reservoir 13 besteht aus einem mikroporösen Material mit einer Vielzahl von Mikroporen 15, enthaltend das Arzneimittel 17, das aus dem Reservoir 13 über mindestens eine Mikropore, die an der öffnung 16 in der Wand 12 endet, aus der Vorrichtung 10 nach außen abgegeben wird. Die Anwendung eines mikroporösen Materials für das Reservoir 13 ergibt den zusätzlichen Vorteil, daß sehr dünne Wände 12 für die Vorrichtung 10 angewandt werden können und es dadurch möglich wird. Vorrichtungen mit sehr hohen Freisetzungsgeschwindigkeiten herzustellen. Das Arzneimittel 17 ist in dem Reservoir 13 als Feststoff oder halbfeste Substanz entweder allein oder im Gemisch mit einem Träger vorhanden und vorzugsweise in einer Form, die -""icht aus der Vorrichtung ausläuft. Es ist bevorzugt, daß die Wand 12 und das Reservoir 13 aus halbflexiblen oder flexiblen Materialien hergestellt werden, um die Anwendung angenehmer zu machen.

In F i g. 5 ist die Vorrichtung 10 zur Verabreichung des Wirkstoffs 17 an das Auge 29 in einer abgemessenen Dosierungsgeschwindigkeit nach dem Einsatz in das Auge 29 gezeigt. Das Auge 29, wie es ic F i g. 5 gezeigt ist, besteht aus dem oberen Lid 30 mit den Wimpern 31 und dem unteren Lid 32 mit den Wimpern 33. Das Auge 29 umfaßt anatomisch den Augapfel 34, der zum größten Teil von der Sklera 35 bedeckt ist und im Zentrum von der Kornea (Hornhaut) 36. Die Augenlider 30 und 31 sind mit einer Epithelmembran oder Lidbindehaut (Conjunctiva tarsi) und die Sklera 35 ist mit einer Augapfelbindehaut (Conjunctiva bulbi), die die freiliegende Oberfläche des Augapfels 34 bedeckt, überzogen. Die Kornea 36 ist mit einer transparenten Epithelmembran überzogen. Der Teil der Conjunctiva tarsi, der das obere Augenlid überzieht, und der darunterliegende Teil der Conjunctiva buibi bilden einen oberen Augensack, während der Teil der Conjunctiva tarsi, der das untere Augenlid 32 überzieht, und der darunterliegende Teil der Conjunctiva bulbi einen unteren Augensack (Tränensack) bilden. Der Augeneinsatz 10 ist so geformt, daß er in den oberen oder unteren Augensack eingesetzt werden kann. In de·- Figur ist die Vorrichtung 10 gestrichelt in dem unteren Augensack eingezeichnet, wo sie durch den natürlichen Druck des unteren Augenlids 32 festgehalten wird.

Die F i g. 6 zeigt eine andere Ausführungsform, einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur intrauterinen Anwendung, bestehend aus zwei Querteilen, einem Führungsteil 41 und einem hinteren Ende 42, die durch ein verlängertes Längsteil 43 miteinander verbunden sind. Die Vorrichtung 10 besitzt eine entsprechende Größe und ist geeignet, um in dem Uterus 44 eingeführt zu werden und dort zu verbleiben, wo sie die Seitenwände 45 sowie den Fundus 46 des Uterus 44 berührt. An dem hinteren Ende 42 befindet sich ein Faden 47 zur Entfernung der Vorrichtung 10 aus dem Uterus 44. Die Vorrichtung 10 besteht aus einer Wand aus einem semipermeablen Material, die ein Reservoir 13 umgibt, das aus einem mikroporösen Material besteht und ein die Fruchtbarkeit hemmendes Mitel 17 enthält Eine öffnung 16 in der Wand 12 dient als Austrittsöffnung zur Freisetzung ufs Mittels i7 aus dem Reservoir 13 an den Uterus 44. Das Mittel 17 ist in der Uterusflüssigkeit, die durch die Wand 12 in das Reservoir Ϊ3 eindringt, löslich und entwickelt einen osmotischen Druckgradienten gegenüber der Flüssigkeit Das Mittel 17 kann auch in der Uterusflüssigkeit löslich sein und in einer Form vorliegen, die inaktiv ist bis sie aus der Vorrichtung 10 freigesetzt wird und anschließend in dem Uterus selbst in die aktive, die Fruchtbarkeit hemmende Form umgewandelt wird.

Mikroporöse Substanzen zur Herstellung des Reservoirs 13 der erfindungsgemäßen Vorrichtungen können ein schwammartiges Aussehen besitzen und eine tragfähige Struktur für miteinander verbundene mikroskopische Poren und Hohlräume darstellen. Die Substanzen können isotrop sein, wobei die Struktur über den gesamten Querschnitt homogen ist oder sie können anisotrop sein, wobei die Struktur über den Querschnittsbereich nicht homogen ist Im allgemeinen können mikroporöse Substanzen definiert werden durch die Porengröße, die Anzahl von Poren, die Gewundenheit der mikroporösen Gänge und die Porosität, die abhängt von der Größe und Anzahi der Poren. Die Porengröße eines mikroporösen Materials kann bestimmt werden durch Messung des beobachteten Porendurchmessers an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop. Im allgemeinen können Substanzen angewandt werden, die 5 bis 95% Poren besitzen und eine Porengröße von 0,1 um,(10Ä}bis ΙΟΟμπι. Die Porengröße und andere Parameter, die die mikroporöse Struktur charakterisieren, können auch erhalten werden durch Durchflußmessungen, wobei ein Flüssigkeitsstrom / durch eine Druckdifferenz AP über die Membran erzeugt wird. Der Flüssigkeitsstrom durch eine Membran mit Poren mit

einem einheitlichen Radius in der gesamten Membran und senkrecht zu ihrer Oberfläche wird angegeben durch die Beziehung (1)

Νπτ *AP

wobei /das Volumen ist, das transportiert wird pro Zeiteinheit und Membranbereich, enthaltend N Poren des Radius rund η die Viskosität der Flüssigkeit und//Pden Druckunterschied über die Membran mit der Dicke ^x abgibt. Für eine derartige Membran kann die Anzahl der Poren N berechnet werden aus der Beziehung (2), wobei ε die Porosität angibt, die definiert ist als das Verhältnis von Hohlraumvolumen zu Gesamtvolumen der Membran.

., 1_ . Gewicht der porösen Membran

~ ε Gewicht der gleichen Membran, die frei ist von Poren ' ' '

Der Porenradius wird dann aus der folgenden Beziehung (3) berechnet:

._ J-Ax-J¹"

AP · c ' ^·

■"* ;o

wobei /das durch die Membran pro Einheitsbereich durch die Druckdifferenz AP über die Membran hindurchfließende Volumen bedeutet und ε und Ax die oben angegebene Bedeutung haben und r die Gewundenheit angibt, die definiert ist als das Verhältnis der Diffusionsweglänge in der Membran zu der Dicke der Membran. Derartige Beziehungen sind angegeben in »Transport Phenomena in Membranes« von Lakshminatayanaiah, N, Kapitel 6,1969, Academic Press, Inc.

Wie auf Seite 336 dieser Veröffentlichung in Tabelle 6.13 diskutiert, kann die Porosität der Membran mit Porenradien rausgedrückt werden in Beziehung auf die Größe des transportierten Moleküls mit einem Radius a und indem das Verhältnis von Molekularradius zu Porenradius a :r abnimmt, wird die Membran für dieses Molekül porös. Das heißt, wenn das Verhältnis a : r kleiner als 0,3 ist, wird die Membran im wesentlichen mikroporös, ausgedrückt durch den osmotischen Reflektionskoeffizienten σ, der unter 0,5 absinkt. Mikroporöse Materialien mit einem Reflektionskoeffizienten im Bereich von 0 bis 0,5 und vorzugsweise weniger als 0,1 in Beziehung auf das aktive Mittel sind zur Herstellung des Reservoirs geeignet. Der Reflektionskoeffizient wird bestimmt, indem man das Material in die Form einer Membran bringt und Messungen des Wasserdurchflusses durchführt, der eine Funktion ist der hydrostatischen Druckdifferenz und eine Funktion der osmotischen Druckdifferenz, die hervorgerufen wird durch das aktive Mittel. Die osmotische Druckdifferenz führt zu einem osmotischen Durchfluß eines Volumens, die hydrostatische Druckdifferenz führt zu einem hydrostatischen Durchfluß eines Volumens und der Reflektionskoeffizient wird ausgedrückt durch das Verhältnis (4):

hydrostatische Druckdifferenz χ osmotisches Durchflußvolumen . . 40 §

osmotische Druckdifferenz χ hydrostatisches Durchflußvolumen " ^ ' |

Eigenschaften mikroporöser Materialien sind z. B. beschrieben in Science, Band 170, Seite 1302 bis 1305,1970; Nature, Band 214, Seite 285, 1967; Polymer Engineering and Science, Band 11, Seite 284 bis 288, 1971; US-PS 35 67 809 und 37 51 536; und in Industrial Processing with Membranes von Lacey, R. E. und Loeb, Sidney, Seite 131 bis 134,1972, Wiley, Interscience, New York.

Mikroporöse Materialien sind im Handel erhältlich und können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Materialien können hergestellt werden durch Nuklearbestrahlung und anschließendes Ätzen, durch « Abkühlen einer Lösung eines Polymers, enthaltend schwer lösliche Kristalle, unter den Gefrierpunkt, wobei das j Lösungsmittel aus der Lösung verdampft und die Kristalle in dem Polymer dispergiert bleiben und anschließen- 50 i| des Härten des Polymers und Entfernung der Kristalle mit Hilfe eines anderen Lösungsmittels, durch kaltes oder heißes Verstrecken bei niedrigen oder hohen Temperature-! bis Poren entstehen, durch Auslaugen einer Komponente aus einem Polymer Tiit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, durch Ionenaustauscherreaktion und durch Polyelektrolytverfahren.

Mikroporöse Materialien, die geeignet sind zur Herstellung des Reservoirs, umfassen mikroporöse Polycarbonate, bestehend aus linearen Polyestern von Kohlensäure, bei denen die Carbonatgruppe in der Polymerkette wiederkehrt, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Phosgenbehandlung eines Dihydroxylaromaten, wie Bisphenol A, Polyvinylchlorid 60% und Acrylnitril, Styrol-Acrylsäure und deren Copolymeren, porösen Polysulfonen, die charakterisiert sind durch Diphenylensulfongruppen in einer linearen Kette, halogeniertes Polyvinyüden, Polychieräther, Acetalpolymere, Polyester, die hergestellt worden sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eiEes Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Polyalkylensulfide und phenolische Polyester, asymmetrische poröse Polymere und vernetzten Olefinpolymere.

Die semipermeablen Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der Wand der Vorrichtung, sind Materialien, die auf den Wirkstoff oder die Umgebung keine nachteilige Wirkung ausüben. Die semipermeablen Materialien sind für die äußeren Flüssigkeiten durchlässig und im wesentlichen undurchlässig für das aktive Mittel Semipermeable Membranen, die für die erfindurigsgernäßen Zwecke geeignet sind, können charakterisiert werden durch ihre Fähigkeit, ein Lösungsmittel, wie Wasser, zu transportieren. Diese Eigenschaft kann ausgedrückt werden durch den Permeabilitätskoeffizienten Lp. Der Grad der Semipermeabilität einer Membran

in Beziehung auf einen speziellen osmotisch wirksamen gelösten Stoff kann ausgedrückt werden durch den Reflektionskoeffizienten o, wobei L_p und σ definiert sind durch die Beziehung (5):

J^^-LA^P-σΑτ), (5)

wobei J das aufgrund der osmotischen Druckdifferenz Δπ und der hydrostatischen Druckdifferenz ΔΡ in der Zeiteinheit dun_n die Membran transportierte Volumen, A den Membranbereich und h die Membrandicke bedeuten. In der Gleichung (5) zeigt ein Reflektionskoeffizient von ungefähr 1 an, daß die Membran ideal semipermeabel ist, und ein Reflektionskoeffizient von ungefähr 0 zeigt, daß die Membran porös ist. Der Reflektionskoeffizient σ einer Membran kann von 1 bis 0 reichen, abhängig von der Molekulargröße oder Art des osmotisch wirksamen löslichen Stoffes. Das heißt, der Reflektionskoeffizient gibt den Grad an, in dem die Membran semipermeabel oder porös ist. Im allgemeinen besitzen für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignete semipermeable Membranen einen Reflektionskoeffizienten von 0,5 bis 1, bezogen auf den löslichen Stoff und vorzugsweise von mehr als 0,8.

Wie aus der Gleichung (5) hervorgeht, kann der Permeabilitätskoeffizient L_p durch einen üblichen Durchflußversuch gemessen werden, wobei 4Pa\s treibender Druck angewandt wird in Abwesenheit des löslichen Stoffes {Δπ- 0) oder er kann aus einem osmotischen Durchflußversuch bestimmt werden durch Ausnutzung des löslicher. Stoffes mit einem Reflektionskoeffizienten von (*?= I) für d'e Membran in Abwesenheit eines hydrostatischen Druckes. Der Reflektionskoeffizient kann aus einem osmotischen Fließversuch entsprechend der Beziehung (6) berechnet werden, wobei die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben und der Permeabilitätskoeffizient Lp, wie oben angegeben, erhalten wird.

- ^Jh (6)

ALp A π

Die osmotische Druckdifferenz über die Membran kann gemessen werden, indem man beide Seiten der Diffusionszelle untersucht und den osmotischen Druck jeder Lösung durch osmometrische Bestimmung des Dampfdrucks der Lösung mißt.

Im allgemeinen sind Membranen mit einer Flüssigkeitspermeabilität von 25x10—' bis 2,5αη³χμΐη/ cm² χ Λ χ bar, ausgedrückt pro bar hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über die Membran bei der Anwendungstemperatur, die gleichzeitig eine hohe Undurchlässigkeit gegenüber dem gelösten Stoff besitzt, zur Herstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen geeignet. Zu den geeigneten semipermeablen Membranen gehören auch filmbildende Membranen, die eine Wasserabsorption von mehr als 1 % und weniger als 50 Gew.-°/o

bei Raumtemperatur besitzen, wobei bevorzugte semipermeable Membranen eine Wasserabsorption von mehr als 5% und weniger als 50 Gew.-°/o bei Raumtemperatur besitzen.

Die Materialien können in Flüssigkeiten im wesentlichen unlöslich sein oder sie können nach einer vorbestimmten Zeit biologisch abgebaut werden, wobei der Abbau am Ende der Freisetzungszeit des Wirkstoffs einsetzt. Beispiele für semipermeable Materialien sind handelsübliches Celluloseacetat, Cellulosetriacetat,

Agar-acetat, Amylose-triacetat, /tf-Glucan-acetat, /9-Glucan-triacetat, Acetaldehyd-dimethyl-acetat, Celluloseacetat-äthyl-carbamat, Cellulose-acetat-phthalat, Cellulose-acetat-methyl-carbamat, Cellulose-acetat-surcinat, Cellulose-acetat-dimethybTninoacetat.Cellulose-acetat-äthyl-carbonat.Cellulose-acetat-chloracetat, Celluloseacetat-äthyl-oxalat, Cellulose-acetat-methyl-sulfonat, Cellulose-acetat-butyl-sulfonat, Cellulose-äther, Celluloseacetat-propionat, Poly(vinylmethyl-äther)-Copolymere, Cellulose-acetat-butyl-sulfonat, Cellulose-äther, Cellulo-

se-acetat-propionat, Poly(vinylmethyl-äther)-Copolymere, Cellulose-acetat-diäthylaminoacetat, Cellulose-acetat-oetat, Cellulose-acetat-laurat, Methyl-cellulose, Cellulose-acetat-p-toluol-sulfonat, Triacetat von Johannisbrotbohnengummi, hydroxyliertes Äthylen-vinyl-acetat, Cellulose-acetat-butyrat, permselektive aromatische stickstoffhaltige polymere Membranen, die eine Wasserpermeabilität besitzen und im wesentlichen keine Permeabilität für den gelösten Stoff, semipermeable Membranen aus polymeren Epoxiden, Materialien, die herge-

stellt worden sind aus Copolymeren aus einem Alkylenoxid und Alkylglycidyläther und semipermeable abbaubare Polyglykolsäuren oder Polyessigsäuren und deren Derivate, die abgebaut werden, nachdem die Vorrichtung den Wirkstoff abgegeben hat

Für ein semipermeables Material wird der Durchfluß einer äußeren Flüssigkeit, d. h. Die Geschwindigkeit des Wasserdampfdurchgangs durch das Material, bestimmt nach dem Verfahren, das beschrieben ist in Diffusion in

Polymers, von J. Crank und G. S. Park, Seite 1 bis 39, 1968, Academic Press, N. Y, wobei die Ergebnisse als WVTR oder Wasserdampfdurchgangsgeschwindigkeit durch einen Film in g/645 cm² χ 24 h χ 25,4 μπι Dicke des Films angegeben werden. Andere WVTR-Werte sind angegeben in Plastic Film Technology, W. W. R. Park, 1969, Van Nostrand-Reinhold Inc. und in Diffusion in Polymers, Seite 274 bis 276. Typische Werte sind in Tabelle I angegeben, wobei »Film« das Material ist und WVTR die oben angegebene Bedeutung hat

Tabelle I

Film WVTR

Polyvinyl-alkohol 100

Polyurethan 30—150

Methylcelluiose 70

Celluloseacetat 40—75

Tabelle I (Fortsetzung)

Film	WVTR
Äthylcelluiose	75
Cellulose-acetat-butyrat	50
Polyvinylchlorid, gegossen	10-20
Polyvinylchlorid, extrudiert	6-15
Polycarbonat	8
Polyvinylfluorid	3
Äthylen-vinyl-acetat	1-3
Polyester	2
Cellophan mit Polyäthylen überzogen	>1,2
Polyvinylidenfluorid	1,0
Polyäthylen	0,5-5,2
Äthylen-Propylen-Copolymer	0,8
Polypropylen	0,7
Polyvinyl-chlorid, starr	0,7

Osmotisch wirksame Verbindungen, die zusammen mit den aktiven Mitteln erfindungsgemäß angewandt werden können, umfassen organische uiid anorganische Verbindungen, die einen osmotischen Druckgradienten gegenüber den äußeren Flüssigkeiten über die semipermeable Wand der Vorrichtung ergeben. Die Verbindungen werden homogen oder heterogen mit dem Wirkstoff vermischt, entweder bevor sie in das Reservoir eingebracht werden oder durch Selbstmischung, nachdem sie eingebracht worden sind. Bei der Anwendung der Vorrichtung ziehen diese Verbindungen Flüssigkeiten in die Vorrichtung und bilden eine Lösung, die aus der Vorrichtung abgegeben wird, wobei gleichzeitig nicht gelöster und gelöster Wirkstoff an das Äußere der Vorrichtung transportiert werden. Osmotisch wirksame Verbindungen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, umfassen: Magnesium-sulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kalium-sulfat, Natrium-carbonat, Natrium-sulfit, Lithium-sulfat, Kaliumchlorid, Calciumbicarbonat, Natrium-sulfat, Calciumsulfat, saures Kaliumphosphat, Calciumlactat, d-Mannit, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlenhydrate wie Raffinose, Sucrose, Glucose, ar-d-Lactose-monohydrat und deren Gemische. Die Verbindungen sind zunächst im Überschuß vorhanden und sie können in jeder beliebigen physikalischen Form vorliegen, wie als Teilchen, Kristalle, Perlen, Tabletten, Streifen, Film oder Granulat. Der osmotische Druck π von gesättigten Lösungen verschiedener osmotisch wirksamer Verbindungen und Gemische von Verbindungen bei '37° C in Wasser ist in Tabelle 11 in Kilopascal, kPa, angegeben. Er wird mit Hilfe eines handelsüblichen Osmometers gemessen, das die Druckdifferenz zwischen reinem Wasser und der zu analysierenden Lösung mißt und entsprechend thermodynamischen Standardprinzipien wird die Druckdifferenz umgewandelt in den osmotischen Druck. In Tabelle Il sind osmotische Drücke von 2000 kPa bis 50 000 kPa angegeben. Erfindungsgemäß können natürlich Substanzen mit niedrigeren osmotischen Drücken >0 und höheren osmotischen Drücken als die beispielhaft in Tabelle II angegebenen angewandt werden. Das für die Messungen angewandte Osmometer war ein Dampfdruckosmometer.

Tabelle II

Verbindung oder Gemisch osmotischer Druck

kPaxlO-²

Lactose-Fructose 500

Dextrose-Fructose 450

Sucrose-Fructose 430

Mannit-Fructose 415

Natriumchlorid 356

Fructose 355

Lactose-Sucrose 250

Kaliumchlorid 245

Lactose-Dextrose 225

Mannit-Dextrose 225

Dextrose-Sucrose 190

Mannit-Sucrose 170

Sucrose 150

Mannit-Laciose 130 eo

Dextrose 82

Kaliumsulfat 39

Mannit 38

dreibasisches Natriumphosphat · 12 H2O 36

zweibasisches Natriumphosphat · .7 H2O 31 &s

zweibasisches Natriumphosphat · 12 H2O 31

zweibasisches Natriumphosphat, wasserfrei 29

einbasisches Natriumphosphat · H2Ö 28

Der Ausdruck »aktives Mittel« oder »Wirkstoff«, wie er hier verwendet wird, umfaßt aligemein irgendeine Verbindung, ein Mittel oder ein Gemisch, das aus der Vorrichtung abgegeben werden kann, um ein vorteilhaftes Ergebnis zu erreichen. Das Mittel kann in einer Flüssigkeit, die in das Reservoir eintritt, löslich sein und als osmotisch wirksamer gelöster Stoff wirken oder es kann eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzen und mit einer osmotisch wirksamen Verbindung, die in der Flüssigkeit löslich ist und aus der Vorrichtung abgegeben wird, vermischt sein. Aktive Mitteil umfassen Pesticide, Herbicide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodentizide, Fungicide, Insekticide, Antioxidanuien, Mittel zur Beschleunigung des Pflanzenwachstums, Mittel zur Hemmung des Pflanzenwachstums, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Fermentationsmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe,

to Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterüisationsmittel, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die Fruchtbarkeit verstärkende Mittel, Luftreiniger, Mikroorganismen schwächende bzw. schädigende Mittel und andere Mittel, die in der Umgebung, in der sie angewandt werden, eine vorteilhafte Wirkung ausüben können.

In der Beschreibung und den Ansprüchen bedeutet der Ausdruck »Arzneimittel« irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokalisierte oder systemische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren einschließlich Säugetieren, Menschen und Primaten, Vögeln, Haus- und Nutztieren, Sport- oder Farmtieren wie Schafen, Ziegen, Vieh, Pferden und Schweinen ausübt, zur Verabreichung an Labortiere wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen und an Fische, Reptilien und Zootiere.

Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, z. B. in Form ungeladener Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch geeigneter Salze wie der Hydrochloride, Hydrobromide. Sulfat, Laurat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und SalicylaL Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen z. B- quaternäre Ammoniumsalze angewandt werden. Derivate von Arzneimitteln wie Ester, Äther und Amine, die Löslichkeitseigenschaften besitzen, die sie für die erfindungsgemäßen Vorrichtungen geeignet machen, kön.ien allein oder im Gemisch mit anderen Arzneimitteln angewandt werden. Es kann auch ein wasserunlösliches Arzneimittel in Form eines wasserlöslichen Derivats davon angewandt werden, um als gelöster Stoff für die Vorrichtung zu dienen, das bei der Freisetzung aus der Vorrichtung durch Enzyme, durch Hydrolyse, durch den pH-Wert des Körpers oder andere metabolische Prozesse in die ursprüngliche Form oder in eine biologisch wirksame Form zurückgeführt wird. Der Wirkstoff kann in dem Reservoir in Form einer Lösung, Dispersion, Paste, Creme, Teilchen, Granulat, Emulsion, Suspension oder eines Pulvers vorliegen. Das Mittel bzw. der Wirkstoff kann auch mit einem Bindemittel, Dispergiermittel. Emulgator oder Netzmittel vermischt sein.

Die in der Vorrichtung vorhandene Menge an wirksamen Mittel ist zunächst größer als die Menge, die in der Flüssigkeit, die in das Reservoir eintritt, gelöst werden kann. Solange das Mittel im Oberschuß vorhanden ist, wirkt die Vorrichtung so, daß sie durch osmotische Wirkung eine Freisetzung mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit ergibt Das Schema der Freisetzungsgeschwindigkeit kann auch variiert werden, indem man verschiedene Mengen an Wirkstoff in das Reservoir gibt, um Lösungen zu bilden, enthaltend unterschiedliche Konzentrationen an Wirkstoff zur Freisetzung aus der Vorrichtung.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen werden nach Standard-Verfahren hergestellt. Zum Beispiel besteht ein geeignetes Verfahren zur Herstellung des mikroporösen Reservoirs darin, ein polymeres Pulver mit einem Mittel in kristalliner oder Granulatform zu vermischen und dann unter Hitze oder ohne Erwärmen Druck auf das Gemisch auszuüben, um es in einen Feststoff zu verwandeln, in dem der Wirkstoff eingebettet ist. Der Feststoff wird in die für das Reservoir gewünschte Form und Größe gebracht. Bei der Anwendung wird der Wirkstoff osmotisch freigesetzt, wobei ein mikroporöses Reservoir mit untereinander verbundenen Hohlräumen, Poren und Kanälen entsteht. Ein anderes Verfahren zur Herstellung des Reservoirs besteht darin, daß man einen Wirkstoff in einem flüssigen Monomer dispergiert und dann das Monomer polymerisiert unter Bildung einer Dispersion des Wirkstoffs in dem Polymer. Dieses Verfahren kann variiert werden durch Anwendung von Gemischen von Monomeren und durch Zugabe poiyfunktioneller Monomere, die zu einer Vernetzung des Systems führen können. Mit Hilfe dieses zuletzt genannten Verfahrens können wasserlösliche Polymere und hydrophile Polymere angewandt werden, um das Reservoir herzustellen. Das Reservoir kann auch hergestellt werden aus einem vorher hergestellten mikroporösen Material aus einem Polymer, enthaltend eine lösliche Komponente, die daraus ausgelaugt wird, und anschließendes Tränken des mikroporösen Materials mit einer gesättigten oder übersättigten Lösung des Wirkstoffes, um das Reservoir mit dem Wirkstoff zu beladen. Die Wand kann auf das Reservoir durch Aufsprühen, Eintauchen, Gießen, Überziehen, Verdampfen des Lösungsmittels, Formen oder Pressen des die Wand bildenden Materials auf das Reservoir hergestellt werden. Die Öffnung in der Wand kann erzeugt werden, indem man einen Teil der Wand mit einem (Klebe-) Band bedeckt, das, nachdem die Wand auf das Reservoir aufgebracht worden ist, entfernt wird, durch Ausschneiden eines Teils der Wand oder durch Ausstanzen einer öffnung in der Wand. Das Reservoir kann auch hergestellt werden, indem man das Mittel oder ein Gemisch des Mittels mit einem osmotisch wirksamen gelösten Stoff in einem geschmolzenen Polymer unter Bildung eines Gemisches dispergiert, das dann durch Spritzgießen oder Gießverfahren zu dem gewünschten Reservoir geformt werden kann. Diese Reservoirs werden dann mit einem die semipermeable Wand bildenden Material überzogen. Das Reservoir kann auch hergestellt werden durch Vermischen des Mittels mit einer Poiymcrlösung, die anschließend gegossen, gehartet und in die entsprechende Form gebracht werden kann.

Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.

B e i s ρ ι e 1 1

Eine Vorrichtung zur geregelten und kontinuierlichen Freisetzung des Arzneimittels Kaliumchlorid wurde folgendermaßen hergestellt: zunächst wurde eine handelsübliche Matrix, bestehend aus mikroporösem Polyvi-

nylchlorid, enthaltend 750 mg Kaliumchlorid, mit einer semipermeablen Membran, bestehend aus Celluloseacetat, überzogen unter Anwendung des Wurster Luftsuspensionsverfahrens. Eine 5%ige Polymerlösung in Aceton wurde angewandt, um Oberzüge mit einem Gewicht von 7,5, 16,5 bzw. 243 mg auf drei Vorrichtungen zu erzeugen. Diese Beschichtung entsprechen einer Dicke von 25, 50 bzw. 75 μΐη. Anschließend wurden die Vorrichtungen 1 Woche bei 50° C getrocknet, um restliches Lösungsmittel zu entfernen. Mit einem hochtourigen Bohrer wurde eine Öffnung in die semipermeable Wand jeder Vorrichtung gebohrt um das Reservoir über einen mikroporösen Weg mit der Außenseite der Vorrichtung zu verbinden. Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Vorrichtungen wurde in einem Bad gemessen, in dem eine Reihe von 15 Reagenzgläsern stand, von denen jedes 25 ml destilliertes Wasser von 37° C enthielt. Der Versuch wurde durchgeführt, indem die Vorrichtungen jeweils 1 h in das erste Glas gegeben, dann herausgenommen und 1 h in das zweite Glas gegeben und dann entsprechend in die restlichen Gläser gegeben wurden. Die Vorrichtungen wurden während des gesamten Versuches in den Gläsern, die die Testlösung enthielten, langsam bewegt

Die abgegebene Kaliumchloridmenge wurde in jedem Reagenzglas durch elektrische Leitfähigkeitsmessungen bestimmt mit Hilfe eines Leitfähigkeitsmessers, der mit bekannten Standardlösungen geeicht war. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Fig.7 angegeben. Dabei zeigt die durch die Kreise gezogene Kurve die Freisetzungsgeschwindigkeit für ein nicht überzogenes mikroporöses Polyvinylchloridreservoir, enthaltend 750 mg Kaliumchlorid, und die durch die Quadrate gezogene Kurve die Freisetzungsgeschwindigkeit für ein mikroporöses Polyvinylchloridreservoir, enthaltend 750 mg Kaliumchlorid, das überzogen war mit 7,5 n.g semipermeablem Celluloseacetat

20 Beispiel 2

Eine Vorrichtung zur osmotischen Freisetzung eines Wirkstoffes wurde folgendermaßen hergestellt: zunächst wurde ein Reservoir, bestehend aus 750 mg Kaliumchlorid, eingebettet in eine poröse Polyvinylcaloridmatrix, in eine Lösung von 10 Gew.-% Celluloseacetat in Dioxan getaucht und das mit dem Film überzogene Reservoir 24 h bei 50° C getrocknet. Hierbei entstand ein Film mit einer Dicke von ungefähr 125 μπι. Anschließend wurde eine Öffnung in dem Film angebracht durch Entfernung von 6 mm des Films mit einem Skalpell, wodurch die Mikroporen in dem Reservoir in Kommunikation standen mit dem Äußeren der Vorrichtung. Eine zweite identische Vorrichtung wurde nach dem gleichen Verfahren hergestellt.

Die Vorrichtungen wurden dann in Reagenzgläser, enthaltend 25 ml destilliertes Wasser von 37° C, gegeben, die in einem Bad langsam bewegt wurden.

Nach 1 h wurde jede Vorrichtung automatisch in ein anderes Reagenzglas überführt und der Einstunden-Zyklus insgesamt 15 h bzw. 15 Gläser lang wiederholt Es wurde eine Leitfähigkeitsmeßvorrichtung angewandt zur |

Messung der pro Stunde freigesetzten Kaliumchloridmenge. Die Freisetzungsgeschwindigkeit einer nicht über- ^

zogenen Vorrichtung wurde ebenfalls nach diesem Verfahren gemessen. Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Vorrichtung ist in F i g. 8 angegeben. In dieser Figur stellt die Kurve, die durch die Kreise gezogen ist, die Freisetzungsgeschwindigkeit Für eine nicht überzogene Vorrichtung, bestehend aus 750 mg Kaliumchlorid, dar. Die Kurve, die durch die Dreiecke und Quadrate gezogen ist, gibt die Freisetzungsgeschwindigkeit für die §

beiden Vorrichtungen an, die semipermeable Wände besitzen, von denen 6 mm entfernt worden ist. Die Vorrich- j

tungen setzen Kaliumchlorid über eine Zeit von 15 h frei und gleichzeitig wird die Freisetzung in der ersten Stunde um mehr als 60% verringert. Wenn sich die Vorrichtung in der Anwendungsumgebung z. B. dem Gastrointestinaltrakt befindet, ist die Freisetzungsgeschwindigkeit pro Zeiteinheit im wesentlichen die gleiche für Magenflüssigkeit und Darmflüssigkeit, d. h. die Freisetzung erfolgt im wesentlichen unabhängig von äußeren Faktoren wie Enzymkonzentrationen usw.

45

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose an eine Umgebung, die eine Flüssigkeit enthält,

in der das aktive Mittel löslich ist, umfassend einen inneren Kern, der das aktive Mittel enthält, und eine

* 5 äußere Wand, die den Kern umgibt und die für die Flüssigkeit durchlässig und für das aktive Mittel undurchlässig ist und eine Ausgangsöffnung besitzt, durch die das aktive Mittel in die Lösung abgegeben werden kann, dadurchgekennzeichnet.daßder Kern aus einem mikroporösen Material besteht, in dem das aktive Mittel enthalten ist

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mikroporöse Material für das aküve ίο Mittel durchlässig ist und das aktive Mittel darin dispergiert ist

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das mikroporöse Material für das aktive Mittel undurchlässig ist und das aktive Mittel in den Poren und Hohlräumen des mikroporösen Materials enthalten ist