DE3626103A1 - Abgabevorrichtung zur gesteuerten freisetzung eines wirkstoffes - Google Patents

Abgabevorrichtung zur gesteuerten freisetzung eines wirkstoffes

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Description

Die Erfindung betrifft eine neue und wirksame Vorrichtung zur gesteuerten Abgabe eines Wirkstoffes an einen biologischen Empfänger. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Abgabevorrichtung (Wirkstoffspender), umfassend eine Wand, die ein inneres Lumen umgibt, in dem eine wärmeempfindliche, d. h. auf Wärme ansprechende, Wirkstoffzubereitung und ein expandierbares treibendes Teil enthalten sind. Die Erfindung betrifft auch Laminate, die zur Herstellung der Vorrichtung angewandt werden, Mittel, die zur Herstellung der Vorrichtung geeignet sind und die Verwendung der Vorrichtung zur Abgabe einer Wirkstoffzubereitung an einen biologischen Empfänger.
Es bestand in der Medizin und Tiermedizin auf dem Gebiet der Verabreichung von Wirkstoffen und Arzneimitteln lange Bedarf an einer Vorrichtung, die imstande ist, einen Wirkstoff mit einer verhältnismäßig gut gesteuerten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abzugeben (Wirkstoffspender). Zum Beispiel besteht ein Bedarf die maximale Zeit der therapeutischen Wirkung von Arzneimitteln zu erhöhen, bei denen die maximale Wirkungsdauer, wenn sie in einer üblichen Dosisform, wie als Tablette, verabreicht werden, nur einige Stunden beträgt. Der Patient (Mensch oder Tier) der eine derartige übliche Form anwendet, muß mehrere Dosen in verhältnismäßig kurzen Intervallen einnehmen. Darüberhinaus sinkt während der Intervalle zwischen den einzelnen Dosen der therapeutische Gehalt im Blut aufgrund metabolischer Wirkungen ab und der Gehalt kann so gering werden, daß das Medikament praktisch unwirksam wird. So schwankt der Gehalt an Arzneimittel, das für die Therapie verfügbar ist, aufgrund der häufigen Dosen. Es besteht auch Bedarf an einem Wirkstoffspender, der Wirkstoffe, die schwierig abzugeben sind, üblicherweise aufgrund bestimmter physikalischer Eigenschaften, abgeben kann. Zum Beispiel sind Wirkstoffe, die in wäßrigen Flüssigkeiten unlöslich sind, schwer abzugeben, da sie keine Lösungen bilden und folglich nicht in Form einer Lösung aus einer üblichen Abgabevorrichtung freigesetzt werden können. Außerdem sind viele Wirkstoffe lipid löslich und diese Wirkstoffe sind schwierig in üblichen Dosierungsformen abzugeben.
Es ist ein Hauptgegenstand der Erfindung, einen neuen und wirksame Wirkstoffspender zur Abgabe eines Wirkstoffes zu entwickeln, der den dringenden Bedarf erfüllt und einen Wirkstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abgeben kann, in dem alles enthalten ist, der mit der Freisetzung in einer flüssigen Anwendungsumgebung von selbst beginnt und aus sich heraus angetrieben wird, um einen schwer freizusetzenden Wirkstoff über die Zeit abzugeben. Der Wirkstoffspender umfaßt (1) eine Wand, die zumindest zum Teil aus einer für die Flüssigkeit, die die Wand umgibt, durchlässigen Masse besteht, (2) ein inneres Lumen oder einen Hohlraum, in dem enthalten ist (3) eine auf Temperatur ansprechende Masse enthaltend einen Wirkstoff und (4) ein den Wirkstoff verdrängendes Mittel, wobei der Wirkstoffspender den Wirkstoff durch eine Kombination von physikalischen und chemischen Wirkungen freisetzt, wobei die auf Temperatur ansprechende Masse schmilzt oder erweicht und flüssig, halbfest oder ähnliches wird, das Verdrängungsteil Flüssigkeit aufnimmt und Raum in dem Bereich einnimmt, der vorher von der auf Temperatur ansprechenden Masse eingenommen worden ist, wodurch die Masse aus ihrem ursprünglichen Bereich verdrängt und herausgepreßt wird durch (5) Mittel in der Wand zur Freisetzung des Wirkstoffs. Der Wirkstoff ist in einem auf Temperatur ansprechenden lipophilen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten, der in Gegenwart von thermischer Energie, die aus der Anwendungsumgebung absorbiert wird, weich wird und eine Masse bildet, die unschädlich ist und aus dem System über die Zeit abgegeben werden kann. In dem Wirkstoffspender ist eine auf Temperatur ansprechende eutektische Masse enthalten, umfassend mindestens zwei Komponenten und mindestens einen Wirkstoff, wobei die eutektische Masse einen Schmelzpunkt besitzt, der nahezu der gleiche ist wie die Temperatur eines Warmblüters und bei dieser Temperatur aus dem Wirkstoffspender abgegeben wird. Das Abgabesystem kann auch eine innere Kapsel umfassen, in der eine auf Temperatur ansprechende lipophile oder eine auf Temperatur ansprechende hydrophobe oder eine auf Temperatur ansprechende hydrophile Masse enthalten ist, die unlösliche bis lösliche Arzneimittel enthält, und wobei die auf Temperatur ansprechende Masse als Reaktion auf die Aufnahme von in der biologischen Anwendungsumgebung vorhandener Energie ihre Form verändert und freisetzbar wird zur wirksamen Abgabe aus dem System. Der Wirkstoffspender kann ein Arzneimittel an ein Tier freisetzen und enthält eine auf Temperatur ansprechende Masse und eine flüssigkeitsausnutzende Komponente, wobei die Masse einen Wirkstoff umfaßt, der in einer wäßrigen Umgebung unlöslich ist und in dem Wirkstoffspender in einem nicht wäßrigen freizusetzenden Träger, der an das Tier abgegeben werden kann, enthalten ist.
Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgetreu, sondern sollen nur verschiedene Ausführungsformen nach der Erfindung zeigen.
Fig. 1 ist eine (teilweise) Ansicht eines Wirkstoffspenders zur oralen Verabreichung eines Wirkstoffs an den Gastrointestinaltrakt eines warmblütigen Tieres;
Fig. 2 ist eine aufgeschnittene Ansicht der Fig. 1 durch 2-2 und zeigt die innere Struktur des Wirkstoffspenders der Fig. 1;
Fig. 3 ist eine aufgeschnittene Ansicht eines Wirkstoffspenders nach der Erfindung, der mit Mitten versehen ist, die einen Freisetzungsdurchgang bei der Anwendung in einer flüssigen Umgebung bilden;
Fig. 4 ist eine Ansicht einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung mit teilweise enfernter Wand, die vorgesehen ist zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine Körperöffnung wie das Rektum und die Vagina;
Fig. 5 ist eine aufgeschnittene Ansicht einer Abgabevorrichtung bzw. eines Wirkstoffspenders, und zeigt die innere Struktur des Wirkstoffspenders umfassend eine innere Wand, die teilweise von einer äußeren Wand überzogen ist und ein Lumen umfaßt, in dem eine wärmeempfindliche Masse, eine Masse, die Flüssigkeit absorbiert und einsaugt, und ein Teil hoher Dichte enthalten ist;
Fig. 6 ist eine aufgeschnittene Ansicht eines als Wirkstoffspender vorgesehenen Abgabesystems umfassend eine innere Wand und eine äußere Wand, die einen Innenraum umgeben, in dem ein Wirkstoff und ein Mittel enthalten ist, das den Wirkstoff aus dem Spender mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum an ein Tier herauspreßt und
Fig. 7 zeigt ein Laminat, das geeignet ist zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Wirkstoffspenders.
Im einzelnen ist in den beispielhaften Figuren in Fig. 1 ein allgemein als 10 bezeichneter Wirkstoffspender angegeben umfassend einen Körper 11 mit einer Wand 12, die eine in Fig. 1 nicht gezeigte Kammer umgibt und bildet. Der Wirkstoffspender 10 besitzt ein Mittel 13 in der Wand 12 zur Freisetzung eines Wirkstoffs aus dem Spender 10 an die Anwendungsumgebung über die Zeit.
Fig. 2 zeigt einen Wirkstoffspender 10 im Schnitt entlang 2-2 der Fig. 1. Der Wirkstoffspender 10 der Fig. 2 umfaßt einen Körper 11, eine Wand 12, die eine innere Kammer 14 umgibt und bildet und ein Mittel 13 zur Wirkstoffreisetzung, das die innere Kammer 14 mit dem Äußeren des Wirkstoffspenders verbindet. Die Wand 12 des Spenders 10 ist aufgeschnitten, um die innere Kammer 14 zu zeigen. Die Wand 12 besteht aus einer nicht toxischen Masse, die vorzugsweise ihren physikalischen und chemischen Zusammenhalt während der Abgabezeit beibehält, d. h. die Wand 12 wird nicht abgebaut oder verliert ihren strukturellen Zusammenhalt, während der Zeit der Abgabe des Wirkstoffs nicht. Die Wand 12 besteht vorzugsweise zumindest zum Teil aus einer eine durchlässige Wand bildenden Masse, die für eine äußere Flüssigkeit im wesentlichen durchlässig ist. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform besteht die Wand 12 zumindest teilweise aus einer semipermeablen Masse, die zumindest teilweise für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang eines Wirkstoffs oder anderer in dem Abgabesystem 10 vorhandener Bestandteile undurchlässig ist. Bei einer anderen Ausführungsform besteht die Wand 12 zumindest teilweise aus einer permeablen oder semipermeablen Masse, wobei der Rest der Wand 12 aus einer wandbildenden Masse besteht, die für den Durchgang von Flüssigkeit undurchlässig ist oder der Rest der Wand 12 aus einer polymeren Masse besteht, die ein Mittel 13 darstellt zur Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Wirkstoffspender 10.
Die innere Kammer 14 enthält eine auf Temperatur ansprechende Masse 15, die durch Striche angegeben ist. Die auf Temperatur ansprechende Masse 15 ist eine wärmeempfindliche thermische Energie absorbierende Masse, bei der thermische Energie ausgenutzt wird zur Veränderung der Viskosität in situ, d. h. bei der Anwendung, von einer lagerfähigen Form zu einer freisetzbaren Form. Die auf Temperatur ansprechende Masse 15 enthält einen durch Punkte angegebenen Wirkstoff 16, homogen oder heterogen darin gelöst, dispergiert oder damit vermischt. Die innere Kammer 14 enthält auch ein Mittel 17 zur Freisetzung, der auf Temperatur ansprechenden Wirkstoffzubereitung 15 aus dem Wirkstoffspender 10. Das durch Kreise angegebene Mittel 17 steht in Schichtkontakt mit einer Kontaktfläche, die gebildet wird durch die Grenzfläche zwischen der auf Temperatur ansprechenden Masse 15 und dem Freisetzungsmittel 17. Das Mittel 17 besteht aus mindestens einer osmotisch wirksamen Masse, die bei einer bevorzugten Ausführungsform zunächst in im wesentlichen trockener Form vorliegt. Die osmotisch wirksame Verbindung absorbiert und/oder saugt Flüssigkeit, die durch die Wand 12 hindurchgeht, ein und bildet kontinuierlich in situ eine Lösung in der Kammer 14. Die Lösung beansprucht Raum in der Kammer 14 und verdrängt die auf Temperatur ansprechende Wirkstoffzubereitung 15, die kontinuierlich eine freisetzbare Masse in ihrem ursprünglichen Raum bildet. Diese kontinuierliche Verdrängung stellt eine treibende Kraft dar gegenüber der auf Temperatur ansprechenden Masse, wodurch diese durch das Freisetzungsmittel beziehungsweise die Öffnung(en) 13 aus dem Wirkstoffspender 10 abgegeben wird. Das Mittel 13 erstreckt sich durch die Wand 12 und verbindet die Kammer 14 mit dem Äußeren des Wirkstoffspenders 10. In den Fig. 1 und 2 ist das Freisetzungsmittel 13 bei einer Ausführungsform ein Durchgang zur Freisetzung der auf Temperatur ansprechenden Wirkstoffzubereitung 15 aus dem Spender 10 an eine flüssige wärmeerzeugende Anwendungsumgebung.
Fig. 3 zeigt eine andere Ausführungsform eines Wirkstoffspenders nach der Erfindung in aufgeschnittener Form. Der Wirkstoffspender 10 der Fig. 3 umfaßt einen Körper 11, eine Wand 12, eine innere Kammer 14, eine auf Temperatur ansprechende Masse 17, die eine Wirkstoffzubereitung 16 enthält, und ein eine osmotisch wirksame Lösung bildendes Mittel 17. Die Wand 12 des Wirkstoffspenders 10 nach Fig. 3 umfaßt ein Freisetzungsmittel 13 aus einer mikroporösen Masse. Bei dieser Ausführungsform enthält ein Teil der Wand 12 ein porenbildendes Mittel, das in der Anwendungsumgebung aus der Wand 12 unter Bildung einer Pore (von Poren) gesteuerter Größe entfernt wird oder bei einer anderen Ausführungsform besteht die Wand 12 teilweise aus einer mikroporösen Masse, umfassend eine Vielzahl von Mikroporen vorbestimmter Größen. Die Wand 12 umfaßt nach Fig. 3 auch zumindest teilweise einen Teil 18 aus einer Masse, die für Flüssigkeit durchlässig und für die osmotisch wirksame Verbindung 17 im wesentlichen undurchlässig ist. Die auf Temperatur ansprechende Masse 15, die die Wirkstoffzubereitung 16 enthält, grenzt nach Fig. 3 unmittelbar an die Innenseite des mikroporösen Freisetzungsmittels 13 zum Durchgang durch die Poren. Die mikroporöse Wirkstoff freisetzende Oberfläche stellt einen weiteren Vorteil dar, der erfindungsgemäß erreicht werden kann, da sie wie eine Diffusionseinrichtung wirkt und den Wirkstoff über eine größere Aufnahmefläche verteilt. Dadurch, daß der Wirkstoff über einen größeren Gewebebereich verteilt wird, wird das Auftreten von Gewebereizungen, die durch reizende Mittel hervorgerufen werden, verringert.
Fig. 4 zeigt eine andere Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Wirkstoffspenders 10. Der Wirkstoffspender 10 ist so ausgebildet, daß er leicht in eine Körperöffnung, wie die Vagina oder das Rektum eingeführt werden kann oder gegebenenfalls leicht in ein Muskelgewebe eingesetzt werden und als Implantat verwendet werden kann. Der Wirkstoffspender 10 besitzt eine längliche zylindrische selbsttragende Form und umfaßt ein rundes Führungsende 20 und ein rückwärtiges Ende 21, das mit einem manuell zu bedienenden Faden 19 zur leichten Entfernung der Abgabevorrichtung 10, aus der Körperöffnung versehen ist. Fig. 4 zeigt eine aufgeschnittene Ansicht des Wirkstoffspenders 10 umfassend eine Wand 12, die einen Innenraum 14 umgibt und bildet. Der Innenraum 14 enthält eine auf Temperatur ansprechende Masse 15, in der eine Wirkstoffzubereitung 16 enthalten ist, und eine flüssigkeitsempfindliche, d. h. auf Flüssigkeit ansprechende osmotisch wirksame Verbindung 17, die z. B. auf eine wäßrige oder biologische Flüssigkeit anspricht, die ein Mittel zur Erzeugung einer flüssigen Umgebung in dem Raum 14 darstellt. Der Wirkstoffspender 10 umfaßt bei der hier gezeigten Ausführungsform ein erstes und ein zweites Durchgangsmittel 13 zur Freisetzung der thermixotropen Wirkstoffzubereitung aus der Vorrichtung 10. Der Spender 10 umfaßt eine gegebenenfalls vorhandene Schicht 22 aus einer polymeren Masse, die (a) im wesentlichen ein Vermischen der auf Temperatur ansprechenden Masse 15 und einer wasserartigen osmotischen Lösung 17 verhindert und/oder (b) ein Mittel darstellt zur Übertragung der Kraft, die durch Bildung einer osmotischen Lösung auftritt gegen die auf Temperatur ansprechende Masse 15 zur Verstärkung von deren Freisetzung durch die Austrittsmittel 13.
Fig. 5 zeigt einen anderen Wirkstoffspender 10 nach der Erfindung in aufgeschnittener Form. Der Wirkstoffspender 10 ist in Form und Größe geeignet zur oralen Verabreichung an den Pansen eines Wiederkäuers. Der Wirkstoffspender 10 der Fig. 5 umfaßt eine innere Wand 23 aus einer mikroporösen polymeren Masse, die bei einer Ausführungsform ein porenbildendes Mittel enthält, das unter Bildung von Abgabeporen 24 mit gesteuerten Dimensionen aus der Wand 23 herausgelöst oder ausgelaugt wird. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Wand 23 aus einer mikroporösen polymeren Masse bestehen, die vorgebildete Poren 24 zur Freisetzung des Wirkstoffs besitzt. Bei jeder Herstellungsform stellen die Poren 24 Mittel zur Abgabe des Wirkstoffs 16 aus dem Spender 10 dar. Der Wirkstoffspender 10 umfaßt ferner eine äußere Wand 12, die zumindest teilweise aus einer durchlässigen Masse oder zumindest teilweise aus einer semipermeablen Masse besteht, die für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig und bei der zweiten Ausführungsform für den Durchgang von Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist. Die laminierte Wand umgibt eine innere Kammer 14, in der eine auf Temperatur ansprechende Masse 15, in der der Wirkstoff 16 dispergiert ist, eine eine Lösung bildende Masse 17 aus einem osmotisch löslichen Stoff und ein dichtes Teil 25 enthalten ist. Das dichte Teil 25, bzw. die dichte Komponente ist ein Bestandteil, des Wirkstoffspenders 10 um diesen in dem Pansen eines Tieres während der Zeit der Wirkstoffabgabe festzuhalten.
Fig. 6 zeigt eine weitere Ausführungsform einer Abgabevorrichtung beziehungsweise eines Wirkstoffspenders 10 nach der Erfindung. In Fig. 6 ist der Wirkstoffspender 10 aufgeschnitten dargestellt. Er umfaßt einen Körper 11, eine äußere Wand 12 und einen Durchgang 13. Die Wand 12 umgibt eine innere Kapsel 26. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Wand 12 eine Wand, die den Durchgang von Flüssigkeit erlaubt oder eine eine semipermeable Wand bildende Masse, die für den Durchgang einer äußeren in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit durchlässig und für den Durchgang eines Wirkstoffs oder anderer in der Kammer 14 enthaltener Bestandteile undurchlässig ist. Bei einer anderen Ausführungsform kann die semipermeable Wand teilweise eine innere Kapsel 26 umgeben, wobei der Rest der Wand 12 aus einer anderen wandbildenden Masse besteht. Die Kapsel 26 kann aus zwei Teilen bestehen, nämlich einem Kapselkopf 27 und einem Kapselkörper 28 oder die Kapsel 26 kann aus einem einzigen Teil bestehen (nicht gezeigt). Die Kammer 14 enthält ein auf Temperatur ansprechendes Mittel 15, in dem die Wirkstoffzubereitung 16 enthalten ist, und eine osmotisch wirksame Masse 17. Ein dichtes Teil 25 ist zwischen der auf Temperatur ansprechenden Masse 15 und dem osmotisch wirksamen Stoff angeordnet. Bei einer gegebenenfalls möglichen Ausführungsform kann das dichte Teil 25 unmittelbar an den Durchgang 13 angrenzen. Bei dieser Ausführungsform besitzt das dichte Teil 25 eine Bohrung, die einen Durchgang für die auf Temperatur ansprechende Wirkstoffzubereitung darstellt, damit diese die Ausgangsöffnung in der Wand zur Freisetzung aus der Kammer 14 erreicht.
Der Wirkstoffspender 10 der Fig. 1 bis 6 setzt während der Anwendung Wirkstoffzubereitung 16 an eine flüssige Umgebung in einem Warmblüter frei durch eine Kombination von zusammenwirkenden thermodynamischen und kinetischen Aktivitäten. D. h. bei der Anwendung absorbiert die wärmeempfindliche Masse 15 als Reaktion auf die Temperatur des tierischen Empfängers thermische Energie erweicht und/oder schmilzt und bildet eine freisetzbare Masse, z. B. eine fließfähige oder halbpastenförmige Masse 15 zur Freisetzung der Wirkstoffzubereitung 16 durch das Ausgangsmittel 13. Indem die Masse 15 thermische Energie absorbiert und sich verändert, geht gleichzeitig äußere Flüssigkeit durch die semipermeable Wand 12 hindurch, durch Einsaugen durch die osmotisch wirksame Schicht 17. Die Flüssigkeit wird eingesaugt um ein osmotisches Gleichgewicht zu erreichen und kontinuierlich eine Lösung des osmotisch wirksamen Stoffs zu erzeugen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform entsteht während eine Lösung gebildet wird eine nicht mischbare Grenzschicht zwischen der wärmeempfindlichen Masse 15 und der Lösung 17 des osmotisch wirksamen Stoffs. Das zunehmende Lösen führt dazu, daß der lösliche Stoff ein zunehmendes Volumen in der Kammer 14 einnimmt, wodurch die Lösung gegen die wärmeempfindliche Masse 15 drückt. Je mehr Lösung gebildet wird und Raum in der Kammer 14 einnimmt, drängt sie die Masse 15, die den Wirkstoff 16 enthält durch das Ausgangsmittel 13. Ferner löst sich bei der Anwendung, wie in Fig. 6 gezeigt, indem Flüssigkeit durch die Wand 12 in die Vorrichtung 10 eingesaugt wird, die innere dünnwandige lösliche Kapsel 26 bei einer Temperatur über 25°C z. B. bei der Körpertemperatur eines Tieres von 37°C oder darüber, wobei der Wirkstoffspender 10 mit der äußeren Wand 12 zurückbleibt. Die gelöste Gelantine kann die Innenseite der Wand 12 schmieren oder sie kann mit der Lösung des osmotisch wirksamen Stoffes 17 vermischt werden.
Während die Fig. 1 bis 6 verschiedene Wirkstoffspender 10 zeigen, die erfindungsgemäß hergestellt werden können, ist selbstverständlich, daß der Spender 10 eine Vielfalt von Formen und Größen zur Abgabe eines Wirkstoffes 16 an die Anwendungsumgebung haben kann. Zum Beispiel kann der Wirkstoffspender 10 zur oralen Verabreichung zur Freisetzung eines lokal oder systemisch wirksamen therapeutischen Mittels an den Gastrointestinaltrakt über die Zeit ausgebildet sein. Der oral verabreichbare Spender kann verschiedene übliche Formen und Größen besitzen, wie rund mit einem Durchmesser von 3,2 bis 14,3 mm (1/8 bis 9/16 inch) oder sie kann die Form einer Kapsel besitzen mit Größen von 000 bis 0 und von 1 bis 8. Die Vorrichtung 10 kann auch in Form, Größe und Aufbau geeignet sein zur bukkalen, zervikalen, intrauterinen, nasalen, subkutanen Anwendung und als künstliche Drüse. Die Vorrichtung kann angewandt werden zur Verabreichung eines Wirkstoffs an Tiere einschließlich warmblütige Säugetiere, Menschen, Vögel, Reptilien und Fische. Die Vorrichtung kann angewandt werden in Krankenhäusern, Kliniken, Heimen, in der Landwirtschafts, in Zoos, in Veterinärkliniken, Krankenräumen und an anderen Orten.
Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß die Wand 12 hergestellt werden kann aus einer wandbildenden Masse, die den Wirkstoff 17 und ein Tier oder einen anderen Wirt nicht nachteilig beeinflußt, wobei zumindest ein Teil der Wand 12 für den Durchgang einer äußeren wäßrigen Flüssigkeit, wie Wasser und biologische Flüssigkeiten, durchlässig ist. Bei einer Ausführungsform kann die Wand 12 ganz oder teilweise aus einer inerten semipermeablen Masse bestehen. Typische semipermeable Massen, die die Wand 12 ganz oder teilweise bilden, sind semipermeable Polymere, wie sie als Membranen zur Osmose und umgekehrten Osmose bekannt sind, die für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig sind, während sie für den Durchgang von Wirkstoffen einschließlich Arzneimitteln und ähnlichem undurchlässig bleiben. Derartige Materialien sind als semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere und ähnliches bekannt. Bei einer Ausführungsform umfassen typische Materialien Cellulose-ester, Cellulose-monoester, Cellulose-diester, Cellulose-triester, Cellulose-ether und Cellulose-ester-ether, deren Gemische und ähnliches. Die Cellulose-Polymere haben einen Substitutionsgrad (D.S.) der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschließlich 3. Unter Substitutionsgrad ist die mittlere Anzahl ursprünglich an der Anhydroglucoseeinheit vorhandener Hydroxylgruppen zu verstehen, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt sind. Die Anhydroglucoseeinheit kann partiell oder vollständig substituiert sein durch Gruppen wie Acyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, (Carboxyalkyl), Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat und ähnliche semipermeable Polymere bildende Gruppen.
Die semipermeablen Materialien umfassen typischerweise solche aus der Gruppe Cellulos-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose- triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-diacetat, Cellulose- triacetat, Mono-, Di- und Tri-cellulose-alkanylate, Mono-, Di- und Tri-alkenylate, Mono-, Di- und Tri-aroylate u. ä.. Beispielhafte Polymere umfassen Cellulose-acetat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%, Cellulose-diacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulose-triacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% und ähnliches. Speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulose-propionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 30,5%, Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Propionylgehalt von 39 bis 45%, Cellulose-acetat-propionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Cellulose-acetat-butyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulose-triacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cellulose-trivalerat, Cellulose-trilaurat, Cellulose-tripalmitat, Cellulose- trioctanoat und Cellulose-tripropionat, Cellulose-diester mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulose-disuccinat, Cellulose-dipalmitat, Cellulose-dioctanoat, Cellulose- dicarpylat, Cellulose-propionat-morpholinobutyrat, Cellulose- acetat-butyrat, Cellulose-acetat-phthalat und ähnliche, gemischte Cellulose-ester wie Cellulose-acetat-valerat, Cellulose- acetat-succinat, Cellulose-propionat-succinat, Cellulose- acetat-octanoat, Cellulose-valerat-palmitat, Cellulose-acetat- heptonat und ähnliche. Semipermeable Polymere sind bekannt aus der US-PS 40 77 407 und können hergestellt werden nach Verfahren, wie sie beschrieben sind in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, S. 325-354, 1964, Interscience Publishers, Inc., New York.
Weiter semipermeable polymere Massen, die für Flüssigkeit durchlässig und für die Wirkstoffzubereitung im wesentlichen undurchlässig sind, umfassen Acetaldehyd-dimethyl- cellulose-acetat; Cellulose-acetat-ethylcarbamat; Cellulose- acetat-methylcarbamat; Cellulose-dimethylaminoacetat; eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat und Hydroxypropyl- methylcellulose; eine Masse umfassend Cellulose-acetat und Cellulose-acetat-butyrat; eine Cellulosemasse umfassend Cellulose-acetat-butyrat und Hydroxypropyl-methyl-cellulose; semipermeable Polyamide; semipermeable Polyurehtane; semipermeable Polysulfane; semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte selektiv semipermeable Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations wie sie angegeben sind in den US-PS 31 73 876, 32 76 586, 35 41 005, 35 41 006 und 35 46 142; selektiv semipermeable Siliconkautschukarten; semipermeable Polymere, wie sie angegeben sind von Loeb und Sourirajan in US-PS 31 33 132; semipermeable Polystyrollderivate; semipermeables Polynatriumstyrolsulfonat; semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25 × 10-1 bis 10-7cm3·μm/cm2·h·bar (10-1 bis 10-7 cc·mil/cm2·atm) angegeben pro bar hydrostatische oder osmitische Druckdifferenz über die semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 38 45 770, 39 16 899 und 41 60 020 und aus Handbook of Common Polymers, von Scott, J.R. und Roff, W.J., 1971, CRC Press, Cleveland, Ohio.
Die zur Herstellung einer mikroporösen Wand angewandten mikroporösen Materialien können allgemein als so beschrieben werden, daß sie ein schwammartiges Aussehen besitzen und eine Stützstruktur für miteinander verbundene Poren oder Hohlräume darstellen. Das Material kann isotrop sein, wobei die Struktur über einen Querschnittsbereich homogen ist, es kann anisotrop sein, wobei die Struktur über einen Querschnittsbereich nicht homogen ist oder es kann beide Arten von Querschnittsbereichen aufweisen. Die Materialien sind offenzellig, das die Poren kontinuierlich oder miteinander verbunden sind und Öffnungen auf beiden Seiten der mikroporösen Wand aufweisen. Die Mikroporen sind über gewundene Pfade gleichmäßiger und ungleichmäßiger Form einschließlich gekrümmt, gerade, gerade-gekrümmt, miteinander verbunden, statistisch orientierte kontinuierliche Poren, gehinderte bzw. gestörte verbundene Poren und andere miteinander verbundene poröse Pfade, die bei mikroskopischer Untersuchung unterscheidbar sind.
Allgemein sind die mikroporösen Wände dadurch gekennzeichnet, daß sie eine verringerte Massendichte besitzen verglichen mit der Dichte der entsprechenden nichtporösen Vorläufer der mikroporösen Wand. Die morphologische Struktur der gesamten mikroporösen Wand besitzt eine größere Gesamtoberfläche als die nichtporöse Wand. Die mikroporöse Wand kann ferner durch die Porengröße, die Anzahl der Poren, die Krümmung der mikroporösen Pfade und die Porosität, die von der Größe und Anzahl der Poren abhängt, gekennzeichnet sein. Die Porengröße einer mikroporösen Wand wird leicht bestimmt durch Messung des beobachteten Porendurchmessers an der Oberfläche des Materials unter dem Elektronenmikroskop. Allgemein können Materialien mit 5 bis 95% Poren und einer Porengröße von nm (10 Å) bis 100 μm zur Herstellung der Wand verwendet werden. Beziehungen der oben angegebenen Art werden diskutiert in Transport Phenomena In Membranes, von Lakshminatayamah, N., Kapitel 6, 1969, Academic Press, Inc., New York; Mikroporöse Materialien sind angegeben in Science, Bd. 170, S. 1302-1305, 1970; Nature, Bd. 214, S. 285, 1967; Polymer Engineering and Science, Bd. 11, S. 284-388, 1971; US-PS 35 67 809 und 37 51 537 und in Industrial Processing With Membranes von Lacey, R.E. und Loeb, Sidney, S. 131-134, 1972, Wiley Interscience, New York.
Mikroporöse Materialien sind im Handel erhältlich und sie können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Sie können hergestellt werden durch ätzendes Kernziehen (etched nuclear tracking), durch Kühlen einer Lösung eines fließfähigen Polymers unter den Gefrierpunkt, wobei das Lösungsmittel aus der Lösung in Form von Kristallen, die in dem Polymer dispergiert sind, austritt und anschließendes Härten des Polymers, gefolgt von einer Entfernung der Lösungsmittelkristalle, durch Kaltverstrecken oder Heißverstrecken bei niederen oder hohen Temperaturen bis Poren entstehen, durch Auslaugen einer löslichen Komponente aus dem Polymer mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, durch Ionenaustauschreaktion und durch Polyelektrolytverfahren. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird die mikroporöse Wand in der Anwendungsumgebung aus einem Vorläufer für die mikroporöse Wand erzeugt. Die zuletzt genannte Wand enthält einen Porenbildner, der aus dem Vorläufer des die Wand bildenden Materials entfernt wird durch Lösen oder Auslaugen des Porenbildners unter Bildung einer wirksamen mikroporösen Wand. Die für die erfindungsgemäßen Zwecke angewandten Porenbildner sind solche ausgewählt aus der Gruppe der festen Porenbildner in einer Menge von etwa 1 bis 50 Gewichts-% oder darüber und der flüssigen Porenbildner in einer Menge von etwa 0,5 bis 20 Gewichts-% und deren Gemischen. Bei einer anderen Ausführungsform kann die mikroporöse Wand durch ein Aufpreßbeschichtungsverfahren hergestellt werden. Bei dieser Ausführungsform kann eine starre mikroporöse Wand, die im wesentlichen frei ist von Substanzen, die in der in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit löslich oder quellbar sind, hergestellt werden durch Aufpressen eine mikroporösen Materials um die die Kammer bildenden Bestandteile. Im allgemeinen wird eine mikroporöse Wand unter einem Druck von 500 bis 5000 daN/cm2, üblicherweise in einer Rotationsmaschine, aufgepreßt. Verfahren zur Herstellung von mikroporösen Wänden sind beschrieben in Synthetic Polymer Membranes, Von R.E. Kesting, Kap. 4 & 5, 1971, McGraw-Hill, Inc.; Chemical Reviews, Bd. 18, S. 373-455, 1934; Polymer Engineering and Science, Bd. 11, S. 284-288, 1971; J. Appln. Poly. Sci., Bd. 15, S. 811-829, 1971; den US-PS 35 65 259, 36 15 024, 37 51 536, 38 01 692, 38 52 224, 38 49 528 und 39 29 509 und in der GB-PS 14 59 356.
Materialien, die zur Herstellung einer mikroporösen Wand geeignet sind sind unter anderem Polycarbonate umfassend lineare Polyester von Kohlensäure, bei denen Carbonatgruppen in den Polymerketten wiederkehren durch Phosgenierung einer aromatischen Dihydroxyverbindung wie Bisphenol, mikroporöses Polyvinylchlorid, mikroporöse Polyamide wie Polyhexamethylenadipinamid, mikroporöse Modacryl-Copolymere einschließlich solchen, die erhalten worden sind aus Polyvinylchlorid und Acrylnitril, Styrol/Acrylsäure-Copolymere, mikroporöse Polysulfone gekennzeichnet durch Diphenylensulfongruppen in der linearen Kette, halogenierte Polymere wie Polyvinylidenfluorid, Polyvinylfluorid und Polyfluorhalogenkohlenwasserstoffe, Polychlorether, Celluloseester, Celluloseeter, Celluloseacylate, Acetalpolymere, Polyformaldehyd, Polyester, die hergestellt worden sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Polyol, Polyalkylensulfide, phenolische Polyester, mikroporöse Polysaccharide mit substituierten oder unsubstituierten Anhydroglucoseeinheiten, asymmetrische poröse Polymere, vernetzte Olefinpolymere, hydrphobe und hydrophile mikroporöse Homopolymere, Copolymere oder Interpolymere mit einer verringerten Schüttdichte und Materialien wie sie angegeben sind in den US-PS 35 95 752, 36 43 178, 36 54 066, 37 09 774, 37 18 532, 38 03 061, 38 52 224, 38 52 388, 38 53 631 und 39 48 254, der GB-PS 11 26 849 und in Chem. Abst., Bd. 71, 4274 F, 22572 F und 22573 F, 1969.
Weitere mikroporöse Materialien umfassen Materialien, die in der in der Anwendungsumgebung vorhandenen Flüssigkeit im wesentlichen unlöslich sind, einschließlich mikroporöse Materialien, die während der Anwendung des Wirkstoffspenders ihre Identität beibehalten, d. h. die sich physikalisch und chemisch nicht verändern und ihre Anfangsstruktur nicht verlieren, inert sind, nicht zerfallen, nicht abgebaut werden und in Pulverform verpreßt, durch Luftverwirbelung, Eintauchverfahren und ähnliches aufgebracht werden können. Beispielhafte Materialien sind u. a. Polyurethane, Copolymere von Divinylchlorid und Acrylnitril, organische Substanzen wie vernetzte kettenverlängerte Polyurethane, mikroporöse Polyurethane wie sie in der US-PS 35 24 753 angegeben sind, Polyimide, Polybenzimidazole, Kollodium (Cellulosenitrat mit 11% Stickstoff), regenerierte Proteine, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Diffusion eines mehrwertigen Kations in Polyelektrolyt-Sole, wie in der US-PS 35 65 259 angegeben, anisotrope mikroporöse Materialien von ionisch assoziierten Polyelektrolyten, mikroporöse Polymere, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Polykations und eines Polyanions wie in den US-PS 32 76 589, 35 41 006 und 35 46 142 beschrieben, Derivate von Polystyrol wie Polynatriumstyrolsulfon und Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchlorid, die mikroporösen Materialien die diskutiert werden in den US-PS 36 15 024, 36 46 178 und 38 52 224, die mikroporösen Wände mit einer Vielzahl von Mikroporen wie sie angegeben sind in der US-PS 39 48 254 und ähnlich.
Materialien, die zur Herstellung der Wand 12 verwendet werden können, wenn ein Teil davon aus einem Material besteht, das keine semipermeablen Eigenschaften besitzt, sind Polyethylen, Polypropylen, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Polybuten, Polyvinylacetat, vernetzter Polyvinylalkohol, weichgemachte Polyamide, Polyester, Polycarbonate, Polyisopren, Polybutadien, Polyvinylbutaryl und ähnliche.
Der Ausdruck "Porenbildner", wie er hier verwendet wird, umfaßt porenbildende Feststoffe und porenbildende Flüssigkeiten. Bei dem zuletzt genannten Ausdruck umfaßt "Flüssigkeit" allgemein halbfeste Stoffe, Pasten und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. Der Ausdruck "Porenbildner" für Feststoffe und Flüssigkeiten umfaßt Substanzen, die aus dem Vorläufer der mikroporösen Wand durch die in der Anwendungsumgebung vorhandene Flüssigkeiten herausgelöst, extrahiert, ausgelaugt oder abgebaut werden können unter Bildung einer wirksamen offenzelligen mikroporösen Wand. Ferner umfassen für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignete Porenbildner solche, die, ohne daß es zu physikalischen oder chemischen Veränderungen in dem Polymer kommt, herausgelöst, ausgelaugt oder extrahiert werden können. Die porenbildenden Feststoffe können eine Größe von etwa 0,1 bis 200 μm besitzen und umfassen Alkalisalze, wie Lithiumchlorid, Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumcarbonat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Kaliumnitrat und ähnliche; Erdalkalisalze wie Calciumphosphat, Calciumnitrat, Calciumchlorid und ähnliche; Übergangsmetall-Salze wie Eisen-III-chlorid, Eisen-II-sulfat, Zinksulfat, Kupfer-II-chlorid, Manganfluorid, Manganfluorsilicat und ähnliche; organische Verbindungen wie Polysaccharide einschließlich Saccharose, Glucose, Fructose, Mannit, Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose, Talose, Sorbit und ähnliche; organische, aliphatische und aromatische Hydroxyverbindungen (Ole) einschließlich Diole, Polyole und andere Polyole wie mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglykol, Polyglykol, Poly(α-)alkylendiole und ähnliche. Die Porenbildner sind nicht toxisch und bei ihrer Entfernung aus der Wand entstehen Kanäle durch die Wand, die sich mit Flüssigkeit füllen. Die Kanäle werden bei einer Ausführungsform Mittel oder Wege zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Abgabevorrichtung. Die Poren erstrecken sich von der Innenseite der Wand bis zur Außenseite der Wand zur wirksamen Freisetzung des Wirkstoffs an das Äußere des Abgabesystems. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält die Wand 1 bis 50% Porenbildner, bezogen auf das Gewicht des Polymers, ausgewählt aus der Gruppe der anorganischen Salze, organischen Salze, Kohlenwasserstoffe und Hydroxyverbindungen, die angewandt werden, wenn Poren mit gesteuerte Porosität während der Anwendung in einer biologischen Umgebung gebildet werden.
Beispielhafte Mittel 17 zur Freisetzung der auf Temperatur ansprechenden Masse 15 aus dem Wirkstoffspender 10 umfassen osmotisch wirksame Verbindungen, die auch als osmotisch wirksame lösliche (gelöste) Stoffe und osmotische Mittel bekannt sind. Die osmotischen Mittel führen zu einem osmotischen Druckgradienten über eine semipermeable Wand und saugen Flüssigkeit durch das semipermeable Wandteil in den Wirkstoffspender 10 ein. Die osmotischen Mittel ziehen Flüssigkeit in den Wirkstoffspender 10 und erzeugen eine Lösung, die kontinuierlich den Wirkstoffspender 10 füllt, wenn dieser in einer flüssigen Umgebung ist, wobei die Lösung einen Druck auf die auf Temperatur ansprechende Masse 15 ausübt. In dem Druck auf die Masse 15 ausgeübt wird, wird diese durch den Durchgang 13 aus dem Wirkstoffspender 10 abgegeben. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bilden die auf Temperatur ansprechende Masse 15 und die Lösung des osmotischen Mittels eine nicht mischbare Grenzfläche, die ein Vermischen der thermixotrope Masse 15 mit der osmotischen Lösung 17 verringert und auch als Barriere zur Übertragung des von der osmotischen Lösung 17 auf die thermixotrope Masse 15 ausgeübten Drucks dient. Wirksame osmotische Mittel, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit, Harnstoff, Sorbit, Inosit, Saccharose, Glukose, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Raffinose und ähnliches. Das osmotische Mittel kann in Form einer Schicht vorliegen und vorzugsweise unter Druck hergestellt sein. Bei einer anderen Ausführungsform ist der osmotische lösliche Stoff zunächst im Überschuß vorhanden und kann in einer beliebigen physikalischen Form, wie als Teilchen, Kristalle, Pellets, Tablette, Streifen, Film oder Granulat vorliegen. Der osmotische Druck von gesättigten Lösungen verschiedener osmotischer Verbindungen und Gemische von Verbindungen bei 37°C in Wasser ist in Tabelle 1 angegeben. In der Tablle ist der osmotische Druck p in bar (atm) angegeben. Der osmotische Druck wird in einem handelsüblichen Osmometer gemessen, das die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und der zu untersuchenden Lösung mißt, und entsprechend üblichen thermodynamischen Prinzipien wird das Dampfdruckverhältnis umgerechnet in die osmotische Druckdifferenz. In Tabelle 1 sind osmotische Drücke von 20 bis 500 bar angegeben. Natürlich fällt auch die Verwendung von Mitteln mit geringeren osmotischen Drücken von 0 an oder höheren osmotischen Drücken als sie beispielhaft in Tabelle 1 angegeben sind unter die Erfindung. Die zu Beginn in dem Wirkstoffspender 10 vorhandene Menge an osmotischem Mittel beträgt 125 mg bis 25 g oder darüber. Das für die erfindungsgemäßen Messungen angewandte Osmometer war ein Dampfdruckosmometer Modell 320B der Hewlett Packard Co., Avondale, Pennsylvania.
Tabelle 1
Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend", wie er hier verwendet wird, beschreibt eine Masse, die in Gegenwart von thermischer Energie oder Wärme, Wärme absorbiert oder aufnimmt und ihre physikalische Form verändert. Der allgemeine Ausdruck "auf Temperatur ansprechend" umfaßt auch thermoplastische Massen, umfassend Mittel die im Stande sind, zu erweichen oder zu schmelzen oder freisetzbar zu werden in Reaktion auf Wärme und sich beim Abkühlen wieder zu verfestigen oder dick zu werden. Der allgemeine Ausdruck umfaßt auch thermotrope Massen die im Stande sind als Reaktion auf thermische Energie sich nach und nach zu verändern und die temperaturempfindlich sind in ihrer Reaktion auf die Zufuhr oder den Abzug von thermischer Energie. Der Ausdruck "thermixotrop" besitzt eine ähnliche Bedeutung auf dem Gebiet der Wirkstoffreisetzung und bezeichnet eine Masse, die die Eigenschaft besitzt, Wärme zu absorbieren und sich in situ von einer lagerfähigen Form in eine freisetzbare Form umzuwandeln. Der Ausdruck "auf Temperatur ansprechend", wie er erfindungsgemäß verwendet wird, bedeutet bevorzugt die chemisch-physikalische Eigenschaft einer Masse bzw. eines Trägers, feste oder feststoffartige Eigenschaften bei Temperaturen bis zu 25°C zu zeigen und bei Berührung mit Wärme bei Temperaturen von 25 bis 65°C, üblicherweise im Bereich von 30 bis 45°C, insbesondere bei der Körpertemperatur von Tieren von 37 bis 42°C flüssig, halbfest oder viskos zu werden. Der auf Temperatur ansprechende Träger ist wärmeempfindlich und vorzugweise wasserfrei und besitzt die Eigenschaft, daß er bei erhöhter Temperatur schmilzt, aufgelöst wird, sich löst, erweicht oder verflüssigt, wodurch es möglich wird, daß der auf Temperatur ansprechende Träger 15 mit dem homogen oder heterogen damit vermischten Wirkstoff 16 aus der Vorrichtung 10 abgegeben wird. Der auf Temperatur ansprechende Träger kann lipophil, hydrophil oder hydrophob sein. Eine andere wichtige Eigenschaft des Trägers ist seine Fähigkeit, die Stabilität des darin enthaltenen Mittels während der Lagerung und während der Freisetzung des Mittels aufrechtzuerhalten.
Die Ausdrücke "Schmelzpunkt", "Erweichungspunkt", "Gießpunkt" oder "Verflüssigung" werden im Rahmen der Erfindung so verwendet, daß sie die Temperatur angeben, bei der die auf Temperatur ansprechende Masse schmilzt, sich auflöst, ein pastenartiges Band bildet oder sich löst, um einen Träger zu ergeben zur Freisetzung des Wirkstoffs 16 aus der Vorrichtung 10.
Repräsentative auf Temperatur ansprechende Massen und ihre Schmelzpunkte sind Kakaobutter 32 bis 34°C; Kakaobutter + 2% Bienenwachs 35 bis 37°C; Propylenglykolmonostearat und Distearat 32 bis 35°C, hydrierte Öle wie hydrierte pflanzliche Öle 36 bis 37,5°C; 80% hydriertes pflanzliches Öl und 20% Sorbitanmonopalmitat 39 bis 39,5°C; 80% hydriertes pflanzliches Öl und 20% Polysorbat 60, 36 bis 37°C; 77,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat und 2,5% Bienenwachs 35 bis 36°C; 72,5% hydriertes pflanzliches Öl, 20% Sorbitantrioleat, 2,5% Bienenwachs und 5,0% destilliertes Wasser 37 bis 38°C; Mono-, Di- und Triglyceride von Säuren mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen einschließlich gesättigten und ungesättigten Säuren wie Palmitin-, Stearin-, Olein-, Linol-, Linolen- und Archidon-säure; Glyceride von Fettsäuren mit einem Schmelzpunkt von mindestens 32°C wie Monoglyceride, Diglyceride und Triglyceride von pflanzlichen Fettsäuren mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, die erhalten worden sind aus Kokosnußöl, Olivenöl und ähnlichem; partiell hydriertes Leinsamenöl 35 bis 39°C; gehärtete Fettalkohole und Fette 33 bis 36°C; Hexadienol und wasserhaltiges Lanolintriethanolamin-glycerylmonostearat 38°C; eutektische Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden 35 bis 39°C, Whitepsol® H15, Triglycerid von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren mit Monoglyceriden 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® H32 frei von Hydroxylgruppen 31 bis 33°C; Witepsol® W25 mit einem Verseifungswert von 225 bis 240 und einem Schmelzpunkt von 33,5 bis 35,5°C; Witepsol® E75 mit einem Verseifungswert von 220 bis 230 und einem Schmelzpunkt von 37 bis 39°C; ein Polyalkylenglykol wie Polyethylenglykol 1000; ein lineares Polymer von Ethylenoxid 38 bis 41°C; Polyethylenglykol 1500, Schmelzpunkt bei 38 bis 41°C; Polyethylenglykolmonostearat 39 bis 42,5°C; 33% Polyethylenglykol 1500, 47% Polyethylenglykol 6000 und 20% destilliertes Wasser 39 bis 41°C; 30% Polyethylenglykol 1500, 40% Polyethylenglykol 4000 und 30% Polyethylenglykol 400, 33 bis 38°C; Gemische von Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen 33 bis 35°C; Blockcopolymer aus 1,2-Butylenoxid und Ethylenoxid; Blockcopolymer aus Propylenoxid und Ethylenoxid; Blockcopolymer aus Polyoxyalkylen und Propylenglykol; inerte für Nahrungsmittel geeignete Masse aus verschiedenen Wachsen (multiwax composition), die bei 25°C weich ist und wenn die Temperaturen über 25°C bis 45°C steigen, kontinuierlich weicher wird und als Reaktion auf einen hydrostatischen Druck von 0,55 bis 0,83 bar (8 bis 12 psi) und ähnlichem abgegeben werden kann. Die auf Temperatur ansprechende Masse ist ein Mittel zur Lagerung eines Wirkstoffs vorzugsweise als feste Masse bei einer Temperatur bis zu 25°C und bei der Abwendung zur Aufrechterhaltung einer nicht mischbaren Grenzfläche an der Grenzfläche zwischen der auf Temperatur ansprechenden und der osmotischen Masse, die während der Abgabe des Mittels in einer freisetzbaren Masse bei Temperaturen über 25°C und vorzugsweise im Bereich von 30 bis 45°C gebildet wird. Die auf Temperatur ansprechende Masse wird, wenn sie in eine biologische Umgebung abgegeben wird, leicht ausgeschieden, metabolisiert, assimiliert oder ähnliches zur wirksamen Anwendung des Wirkstoffs.
Materialien, die geeignet sind zur Bildung des inneren Wand- Teils sind solche, wie sie zur Herstellung einer Kapsel verwendet werden. Das Kapselwand-Teil umfaßt allgemein eine aus einem oder aus zwei Stücken bestehende Konstruktion und ist vorzugsweise rohrförmig und besitzt eine Öffnung an einem Ende und ist an dem davon entfernten Ende halbkugelförmig oder kuppelförmig geschlossen. Das Kapselteil dient als Hohlkörper mit einer Wand, die eine innere Kammer umgibt und bildet und besitzt eine Öffnung, die eine Verbindung mit dem Äußeren der Kapsel herstellt sowie zum Füllen der Kapsel dient. Bei einer Ausführungsform wird eine Kapsel hergestellt durch Eintauchen eines Dorns, wie eines Dorns aus korrosionsbeständigem Stahl, in ein Bad, das eine Lösung aus einem die Kapselwand bildenden Material enthält, wobei der Dorn mit dem Material überzogen wird. Dann wird der Dorn herausgezogen und in einem Luftstrom gekühlt und getrocknet. Die Kapsel wird von dem Dorn abgestreift und zurechtgeschnitten, um eine Kapsel mit einem inneren Hohlraum zu erhalten. Materialien, die zur Kapselherstellung geeignet sind, sind handelsübliche Materialien wie Gelatine; Gelatine mit einer Viskosität von 1,5 bis 3 mPa·s (15-30 mP) und einer Bloomfestigkeit von bis zu 150g; Gelatine mit einem Bloomwert von 160 bis 250; eine Masse umfassend Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid; eine Masse umfassend Gelatine, Glycerin, Sorbit, Kaliumsorbat und Titatdioxid; eine Masse umfassend Gelatine, Gummi Arabicum, Glycerin und Wasser; wasserlösliche Polymere, die den Durchgang von Wasser ermöglichen und zu Kapseln geformt werden können und ähnliches.
Der Ausdruck "Wirkstoff" wie er hier verwendet wird bezeichnet irgendeinen Wirkstoff oder eine Verbindung, der (die) von der Vorrichtung 10 abgegeben werden kann, um ein günstiges oder nützliches Ergebnis zu erzielen. Der Wirkstoff kann in dem wärmeempfindlichen Träger 15 von unlöslich bis zu sehr gut löslich sein. Der Ausdruck "Wirkstoff" umfaßt Biozide, Parasitizide, Flukizide (Mittel gegen Saugwürmer), Fungizide, Arzneimittel, Larvizide, Nährstoffe, Vitamine, Wachstumsbeschleuniger, das Wachstum ermöglichende Mittel, Leistungsfaktoren, Nahrungsmittelzusätze, Mineralstoffe, Anthelmintika, Impfstoffe und andere Mittel, die eine günstige Wirkung auf die Anwendungsumgebung ausüben.
In der Beschreibung und den Ansprüchen umfaßt der Ausdruck "Wirkstoff" irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung bei Tieren einschließlich warmblütigen Säugetieren, Menschen und Primaten, Haustieren, Sporttieren, landwirtschaftlichen Tieren und Zootieren hervorruft. Der Ausdruck "physiologisch" wie er hier verwendet wird, bezeichnet die Verabreichung eines Arzneimittels zur Erzeugung normaler Gehalte und Funktionen. Der Ausdruck "pharmakologisch" bezeichnet Veränderungen als Reaktion auf eine Menge des an den Wirt verabreichten Arzneimittels (Stedman's Medical Dictionary, 1966, herausgegeben von Williams und Wilkins, Baltimore, Maryland). Die wirksamen Arzneimittel 17, die von der Vorrichtung 10 abgegeben werden, können umfassen: anorganische und organische Arzneimittel wie solche, die auf das zentrale Nervensystem einwirken, dämpfende Mittel, Schlafmittel (Hypnotika), Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelaxantien, Antiparkinsonmittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Anästhetika, muskelzusammenziehende Mittel, Antimikrobenmittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel, Kontrazeptiva, Diuretika, Sympathomimetika, Antiparasitenmittel, Neoplastika (Antitumormittel), Hypoglykämika, Opthalmika, Elektrolyte, cardiovaskuläre Mittel und ähnliches.
Beispielhafte Arzneimittel, die von der erfindungsgemäßen Vorrichtung abgegeben werden können, sind Proclorperazin-edisylal, Eisen-II-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin- hydrochlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetamin-sulfat, Benzphetamin-hydrochlorid, Isoporterenol-sulfat, Methamphetamin- hydrochlorid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanecholchlorid, Methacholin-chlorid, Pilocarpin-hydrochlorid, Atropinsulfat, Methascopolamin-bromid, Isopropamid-iodid, Tridihexethylchlorid, Phenformin-hydrochlorid, Methylphenidat-hydrochlorid, Oxprenolol-hydrochlorid, Metroprolol-tartrat, Cimetidin-hydrochlorid, Diphenidol, Meclizin-hydrochlorid, Proclorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, Thiethylperazin-maleat, Anisindon, Diphenadion, Erythrit-tetranitrat, Dizoxin, Isofurophat, Reserpin, Acetazolamid, Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinon-acetat, Phenaglycodol, Allopurinol, Aluminium-aspirin, Methotrexat, Acetyl-sulfioxazol, Erythromycin, Progestine, österogene Steroide, progestatine Steriode, Corticosteroide, Hydrocortison, 17-β-östradiol, Ethenyl-östradiol, Ethinyl-östradiol-3-methyl-ester, Prednisolon, Hydrocorticosteron-acetat, Triamcinolon, Methyltesteron, 17-α-Hydroxyprogesteron-acetat, 19-Nor-progesteron, Norgestrel, Norethindron, Norethideron, Progesteron, Norgesteron, Norethynodrel u. ä..
Beispiele für andere Wirkstoffe, die mit Hilfe der Vorrichtung abgegeben werden können, sind Aspirin, Indomethacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac, Diclofenac, Indoprofen, Nitroglycerin, Propanolol, Valproat, Timolol, Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa, Chlorpromazin, Reserpin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Pivaloxyloxyethylester von α-Methyldopa-hydrochlorid, Theophyllin, Calcium-gluconat, Eisen-II-lactat, Vincamin, Diazepam, Phenoxybenzamin, Blocker u. ä.. Die Wirkstoffe sind bekannt aus "Pharmaceutical Sciences" von Remington, 14. Aufl., 1979, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; "The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook", 1974-1976, von Falconer et al, Saunder Co., Philadelphia, Pennsylvania, und "Medical Chemistry", 3. Aufl., Bd. 1 und 2, von Burger, Wiley-Interscience, New York.
Representative Arzneimittel, die an warmblütige Tiere, beispielsweise Wiederkäuer, mit Hilfe des erfindungsgemäßen Abgabesystems verabreicht werden können, sind u. a. Anthelmintica, wie Mebendazol, Levamisol, Albendazol, Cambendazol, Fenbendazol, Parbendazol, Oxfendazol, Oxybendazol, Thiabendazol, Tichlorfon, Praziquantel, Morantel und Pirantel, u. ä.; Antiparasiten-Mittel, wie Avermectine und Ivermectin, wie in den US-PS 41 99 569 und 43 89 397 (Merck) und in "Science", Bd. 221, S. 823-828, 1983 angegeben, wo diese Ivermectin-Antiparasiten- Mittel als geeignet zur Unterstützung bei der Bekämpfung von üblicherweise bei Säugetieren auftretenden Würmern, wie Rundwürmern (Spulwürmern), Lungenwürmern u. ä., angegeben sind, und auch daß das Ivermectin geeignet ist zur Behandlung von Insekteninfektionen, wie Maden, Läusen, Milbenräude u. ä.; antimikrobielle Mittel, wie Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Tetracyclin, Gentamicin, Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Bacitracine, Erthromycin, Ampicilline, Penicilline, Cephalosporine u. ä.; Schwefel enthaltende Arzneimittel (sufa drugs), wie Sulfamethazin, Sulfathiazol u. ä.; Wachstumsstimulantien, wie Monesin®-natrium und Elfazepam®; Anti-Flohmittel (defleaing agents), wie Dexamethazon und Flumethazon; die Verdauung im Pansen beeinflussende Mittel und Ionophore, wie Lasalocid, Virginamycin, Salinomycin und Ronnel; Mineralstoffe, wie Kupferoxid, Cobaltsulfat, Kaliumiodat, Zinkoxid, Mangansulfat, Zinksulfat, Selen, Natriumselenit, günstige Mineralsalze u. ä.; Antiblähmittel, wie organische Polysiloxane; hormonelle Wachstumszusätze, wie Stilböstrol; Vitamine, wie Vitamine A und D; mit 500 000 : 100 000 IU/f, Vitamin E mit 500 000 IU/f u. ä.; Antienteritismittel, wie Furazolidon; Wachstumsfaktoren, Nährstoffzusätze, wie Lysinmonohydrochlorid, Methionin, Magnesiumcarbonat u. ä.; β-Agonisten, Elenbuterol u. ä., und chemische Markierungsstoffe, wie Chromoxid, und Salze von Ytterbium und Erbium.
Der Wirkstoff oder das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie als nichtgeladene Moleküle, Molekülkomplexe, pharmakologisch annehmbare Salze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat, Salicylat u. ä.. Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen, z. B. quaternäre Ammoniumsalze, verwendet werden. Derivate von Wirkstoffen oder Arzneimitteln, wie Ester, Ether, Amide u. ä. können ebenfalls verwendet werden. Ein Wirkstoff oder Arzneimittel, der (das) in Lipiden unlöslich ist, kann rein oder in Form eines lipid-löslichen Derivats davon verwendet werden, und bei der Freisetzung aus der Vorrichtung kann er durch den Körper selbst in biologisch aktive Formen umgewandelt werden. Wirkstoffe und Arzneimittel, die in Wasser unlöslich sind, können in einer Form angewandt werden, die durch Enzyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers oder anderer metabolischer Prozesse hydrolysiert wird zu der ursprünglichen biologisch aktiven Form. Die in der Vorrichtung zu Beginn vorhandene Wirkstoffmenge ist bei einer bevorzugten Ausführungsform größer als die Menge, die in der wärmeempfindlichen Zubereitung gelöst werden kann. Im allgemeinen kann die Vorrichtung 0,05 ng bis 5 g oder mehr enthalten, wobei einzelne Vorrichtungen, beispielsweise 25 ng, 1 mg, 5 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,5 g, 5 g, 10 g, 25 g, 50 g u. ä. enthalten können. Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann 10 mg bis 1500 mg/Tag oder mehr über einen längeren Zeitraum an die Anwendungsumgebung abgeben.
Bei den Ausführungsformen, wenn ein Wirkstoff einschließlich einem Arzneimittel in dem thermixotropen Träger unlöslich ist, wird bei einer bevorzugten Ausführungsform ein grenzflächenaktives Mittel vorteilhafterweise zu der thermixotropen wirkstoffhaltigen Masse zugesetzt, um die Stabilität und die Freisetzbarkeit der Masse zu erhöhen. Das grenzflächenaktive Mittel muß gegenüber dem Wirkstoff, sowie biologisch inert sein und folglich sind nicht ionische grenzflächenaktive Mittel bevorzugt. Beispiele für nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel sind Sorbitanmonostearat, Polysorbat 80 USP [Polyoxyethylen (20)-sorbitanmonooleat] und Polyoxyethylen-4-stearat. Verschiedene Kombinationen aus Wirkstoffen und grenzflächenaktivem Mittel haben sich als besonders wirksam erwiesen. Z. B. hat sich Sorbitanmonostearat als wirksam erwiesen, um Suspensionen von Tetracyclin zu stabilisieren, während Polyoxyethylensorbitanmonooleat sich ebenso geeignet erwiesen hat zur Verwendung mit Chloramphenicol. Ein bevorzugter Bereich, in dem das grenzflächenaktive Mittel angewandt wird, liegt typischerweise zwischen etwa 0,1 und 5 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Gemisch.
Die thermixotrope wirkstoffhaltige Masse kann gegebenenfalls ein Antioxidans enthalten, um einen Abbau während längerer Lagerungszeiten, die jetzt möglich sind, zu verhindern, üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis etwa 2 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff. Irgendeines, der für Nahrungsmittel anerkannten Antioxidantien kann hierfür angewandt werden, wobei im folgenden lediglich Beispiele hierfür angegeben sind: tert.-Butyl-4- methoxyphenol (Gemisch aus 2- und 3-Isomeren) 2,6-Ditert.-butyl- p-cresol, Propylgallat, 6-Ethoxy-1,2-dihydro-2,2,4-trimethyl- chinolin (Ethoxyquin) und Nordihydroguaiarinsäure (NDGA).
Die Wand einschließlich der semipermeablen, der mikroporösen und der laminierten Wand kann hergestellt werden durch Formen, Aufsprühen oder Aufbürsten der wandbildenden Masse oder durch Eintauchen in die Masse. Andere bevorzugte Verfahren, die zum Aufbringen der die Wand bildenden Materialien angewandt werden können, sind das Luftverwirbelungsverfahren und das Kesselbeschichtungsverfahren. Das Luftverwirbelungsverfahren besteht darin, daß die die Kammer (den Kammerinhalt) bildenden Materialien in einem Strom aus Luft und der wandbildenden Masse verwirbelt und gestürzt werden, bis die Wand die Materialien umgibt und überzieht. Das Verfahren kann mit unterschiedlichen wandbildenden Massen wiederholt werden, um eine laminierte Wand zu erhalten. Das Luftverwirbelungsverfahren ist beschrieben in der US-PS 27 99 241; in "J.Am.Pharm.Assoc.", Bd. 48, S. 451-459, 1979; und a.a.O., Bd. 49, S. 82-84, 1960. Andere Standardherstellungsverfahren sind beschrieben in "Modern Plastics Encyclopedia", Bd. 46, S. 62-70, 1969; und in "Pharmaceutical Sciences", von Remington, 14. Aufl., S. 1626-2678, 1970, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Beispielhafte Lösungsmittel, die geeignet sind zur Herstellung der Wände, umfassen anorganische und organische Lösungsmittel, die die Materialien, die Wand, den Wirkstoff, die auf Temperatur ansprechende Masse, das expandierbare Teil und die erhaltene Abgabevorrichtung (Wirkstoffspender) nicht nachteilig beeinflussen. Die Lösungsmittel umfassen allgemein Substanzen, ausgewählt aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Gemischen. Typische Lösungsmittel sind u. a. Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykol-monoethylether, Ethylenglykol-monoethylacetat, Methylen-dichlorid, Ethylen- dichlorid, Propylen-dichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphta, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylenglykol-dimethylether (Diglym), Wasser und deren Gemische, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylen-dichlorid und Methanol und Ethylen-dichlorid und Methanol. Allgemein kann für die erfindungsgemäßen Zwecke die Wand bei einer Temperatur aufgebracht werden, die einige Grad unter dem Schmelzpunkt der auf Temperatur ansprechenden Masse liegt. Oder die thermoplastische Masse kann in die Abgabevorrichtung eingebracht werden nach dem Aufbringen der Wand.
Der Ausdruck "Mittel zur Freisetzung eines Wirkstoffs", wie er hier verwendet wird, umfaßt mindestens einen vorgeformten Durchgang oder mindestens einen Durchgang, der bei der Anwendung der Vorrichtung entsteht. Bei jeder der Ausführungsformen geht der Durchgang durch die Wand hindurch und stellt eine Verbindung mit der Kammer her zur Freisetzung des Wirkstoffs aus der Vorrichtung. Der Ausdruck "Mittel zur Freisetzung eines Wirkstoffs" umfaßt einen Durchgang in Form einer Öffnung, einer Bohrung, eines Lochs, einer Pore, eines porösen Elements, durch das der Wirkstoff hindurchgehen kann, einer Hohlfaser, eines Kapilarröhrchens oder ähnlichem. Das Mittel umfaßt ein Material, das während der Anwendung aus der Wand entfernt wird, z. B. durch Abbau in der Anwendungsumgebung unter Bildung mindestens eines Durchgangs in der Vorrichtung. Representative Materialien, die zur Bildung eines Durchgangs geeignet sind, umfassen abbaubare Polyglykolsäure, Polymilchsäure in der Wand, Gelatinefasern, Polyvinylalkohol u. ä.. Der Durchgang kann hergestellt werden durch Auslaugen eines Materials, wie Sorbit, aus der Wand. Der Durchgang kann irgendeine beliebige Form (Querschnitt) besitzen, wie rund, dreieckig, viereckig, elliptisch, unregelmäßig u. ä.. Die Vorrichtung kann mehr als einen Durchgang besitzen, besonders zur Abgabe von Wirkstoff über einen größeren Flächenbereich. Bei einer bevorzugten Ausführungsform, wenn die Vorrichtung mit mehr als einem Durchgang hergestellt wird, kann sie so ausgebildet sein, daß sie ein funktionelles Äquivalent zu einer Vorrichtung mit einem Durchgang darstellt. Der Durchgang kann auch durch mechanisches Bohren oder Laserbohren durch die Wand erzeugt werden. Eine Beschreibung von Mitteln zur Freisetzung eines Wirkstoffs ist z. B. angegeben in den US-PS 38 45 770 und 39 16 899. Verfahren zur Herstellung mindestens eines Durchgangs und zur Erzeugung vielporiger Durchgänge gesteuerter Porosität durch Auslaugen eines Porenbildner aus einer Cellulosewand sind beschrieben in den US-PS 42 00 098; 42 35 236; 43 09 996 und 43 20 759. Das Auslaugen oder Lösen eines Porenbildners aus einem wandbildenden Material ist angegeben in den US-PS 42 56 108: 42 65 874 und 43 44 929. Laserbohren-Vorrichtungen mit Photodetektoren zur Orientierung einer Vorrichtung zur Auswahl der Oberfläche, in die ein Durchgang gebohrt wird, der mit einem vorgewählten Bereich im Inneren der Vorrichtung in Verbindung steht, sind bekannt aus den US-PS 40 63 064 und 40 88 864.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zunächst wurden 1000 mg Tetracyclin-hydrochlorid, 650 mg Polyethylenglykol 600, 335 mg Polyethylenglykol 1000, 1,2 mg Sorbitan-monostearat und 0,02 mg 2,6-Ditertbutyl-pcresol bei 39°C 20 min unter konstantem Rühren homogen vermischt. Dann wurde das erwärmte Gemisch in das offene Ende einer Kapsel gegossen und auf Raumtemperatur gekühlt. Anschließend wurde eine osmotische Tablette aus Natriumchlorid in das offene Ende der Kapsel eingeführt bis das osmotische Mittel mit der thermixotropen Masse in Berührung kam, wobei das Laminat der Fig. 7 entstand. Die Tablette besaß eine Form, die der Form des Inneren der Kapsel entsprach.
Anschließend wurde die Kapsel in einem Kesselbeschichter mit einer Wand überzogen aus 1,8 g 90% Celluloseacetat-butyrat und 9% Polyethylenglykol 400. Die Wand wurde auf die Kapsel aus einer Lösung enthaltend 5 Gew.-% in Methylenchlorid: Methanol 90 : 10 (Vol./Vol.) aufgebracht. Der mit der Wand überzogene Wirkstoffspender wurde bei 24°C in einem Strom trockener Luft 72 h getrocknet. Anschließend wurde ein 0,5 mm (20 mil) Ausgang durch die Außenwand mit Hilfe eines mechanischen Bohrers mit hoher Geschwindigkeit gebohrt, um das Äußere des Wirkstoffspenders mit der wärmeempfindlichen Arzneimittelzubereitung zu verbinden. In einer flüssigen warmen Umgebung setzt der Wirkstoffspender Arzneimittel über die Zeit an die Umgebung frei.
Beispiel 2
Zunächst wurden 6000 mg Chloramphenicol, 5000 mg Kakaobutter und 44 mg Polyoxyethylen-sorbitan-monooleat bei 39°C homogen vermischt und dann auf Raumtemperatur von 25°C gekühlt. Das Gemisch wurde anschließend 2 mal in einer Astra-Mühle vermahlen, erneut erwärmt und in eine einer Tablette entsprechende Form gegossen. Anschließend wurden 5000 mg Natriumchlorid, 1000 mg Weinsäure und 10 mg Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel homogen vermischt und anschließend in eine Tablettenpresse gegeben und unter einem Druck von 1,5 t vepreßt. Die beiden Tabletten wurden dann in laminarer Anordnung zusammengefügt und durch Eintauchen mit einer äußeren Wand aus Cellulose acetat mit einem Acetylgehalt von 32% überzogen. Eine 5%ige Polymerlösung in Methylenchlorid : Methanol, 90 : 10 (Gew./Gew.) wurde angewandt, um die äußere Wand zu bilden. Mit Hilfe eines Laserstrahls wurde ein Durchgang mit einem Durchmesser von 0,4 mm (15 mil) durch die Wand gebohrt, um das Arzneimittel aus dem Wirkstoffspender freizusetzen.
Beispiel 3
Zunächst wurden 240 mg Levamisol-hydrochlorid, 440 mg Kupferoxid 1,2 mg Cobaltsulfat, 0,5 mg Natriumselenit, 2,1 mg Kaliumiodat, 77,2 mg Zinkoxid, 16,5 mg Vitamine A und D (500 000 : 100 000 IU/g), 16,5 mg Vitamin E (500 000 IU/g), 1,5 mg Magnesiumsulfat und 5,0 mg Zinksulfat, 10 000 mg Kakobutter und 100 mg Sorbitan-monostearat in der Wärme unter Rühren heiß zu einer homogenen Masse vermischt. Die erwärmte Masse wurde in eine Form gegossen und abgekühlt. Anschließend wurde eine Schicht aus einer Masse, umfassend Natriumchlorid und Harnstoff in Berührung mit der ersten Masse in die Form eingebracht und zu einem die Kammer bildenden Teil verpreßt. Anschließend wurde die laminierte Anordnung durch schnelles Eintauchen in eine eine mikroporöse Wand bildende Masse, bestehend im wesentlichen aus 45 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 45 Gew.-% Sorbit und 10 Gew.-% Polyethylenglykol 400, überzogen. Anschließend wurde eine semipermeable Wand auf einen Teil der mikroporösen Wand aufgebracht, mit Ausnahme einer nicht überzogenen wirkstoffreisetzenden Oberfläche, die in unmittelbarem Kontakt stand mit der thermixotropen Masse in der Kammer. Die semipermeable Wand bestand aus 50 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 50 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%.
Beispiel 4
Ein Wirkstoffspender in Form einer oralen Abgabevorrichtung zur gesteuerten Freisetzung von Indomethacin wurde folgendermaßen hergestellt:
Zunächst wurden 300 mg handelsübliches Butronic® L-1 Polyol, ein Blockpolymer, das erhalten worden war durch Polymerisation von 1,2-Butylenoxid, zu dem Ethylenoxid zugegeben worden war, wie in "Cosmetics and Toiletries", Bd. 97, S. 61-66, 1982 angegeben und das einen Gießpunkt von 39°C besaßt, bei 55°C geschmolzen und dann 200 mg Indomethacin unter Verwendung eines Ultraschallmischers mit hoher Scherkraft zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einen Vakuumofen von 55°C unter einem auf weniger als 13 mbar (10 mm Hg) verminderten Druck gegeben. Die Masse wurde etwa 10 Minuten unter Vakuum gehalten, um eingeschlossene Luft zu entfernen. Anschließend wurden 400 mg der erhaltenen wärmeempfindlichen thermoplastischen Arzneimittelzubereitung in eine offene 14 g (1/2 oz) Gelatinekapsel gegeben. Dann wurde eine dünne Folie aus Polyamid 66 mit einer Form entsprechend dem Inneren der Kapsel in Berührung mit der wirkstoffhaltigen Masse in die Kapsel eingeführt. Anschlißend wurde eine ein osmotisches Mittel enthaltende Masse aus 300 mg getrocknetem Natriumchlorid, das unter einem Druck von 3,5 t zu einer Tablette verpreßt worden war, in Kontakt mit dem Polyamidfilm in die Kapsel eingebracht. Anschließend wurde die Kapsel in einem Kessel mit einer geschwindigkeitsbestimmenden Wand überzogen, umfassend 1,8 g 91% Cellulose-acetat-butyrat und 9% Polyethylenglykol 400. Die Wand wurde aus einer 5%igen Lösung in Methylenchlorid : Methanol, 90 : 10 (Vol./Vol.) aufgebracht. Die mit der Wand überzogenen Abgabesysteme für den Wirkstoff wurden 24 h in einem trockenen Luftstrom bei 35°C getrocknet. Anschließend wurde ein 0,64 mm (25 mil) großer Durchgang durch die Wand gebohrt, um eine Verbindung zu der Arzneimittelzubereitung herzustellen. Der Durchgang stellte eine Verbindung zu der auf Wärme ansprechenden Arzneimittelzubereitung dar, zur Freisetzung dieser Zubereitung aus dem Abgabesystem über die Zeit an den Gastrointestinal-trakt eines warmblütigen Tieres.
Beispiel 5
Ein Abgabesystem in Form eines Wirkstoffspenders zur gesteuerten Abgabe von Ivermectin wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 193 g Butronic® L-1 Polyol, ein Blockpolymer, das hergestellt worden war durch Polymerisation von 1,2-Butylenoxid, zu dem Ethylenoxid zugesetzt worden war, wie in "Cosmetics and Toiletries", B. 97, S. 61-66, 1982 angegeben, das bei einem Gießpunkt von 39°C fließfähig war, bei 55°C geschmolzen und dann 13,98 g Ivermectin zugegeben unter Anwendung eines Ultraschallmischers mit hoher Scherkraft. Das erhaltene Gemisch wurde in einen Vakuumofen von 55°C gegeben und der Druck auf weniger als 13 mbar (10 mm Hg) verringert. Die Masse aus Ivermectin und Butronic® wurde etwa 10 min im Vakuum belassen, um eingeschlossene Luft zu entfernen. Anschließend wurden 4 g der entstandenen thermoplastischen Arzneimittelzubereitung in eine Gelatinekapsel gegossen, in die vorher ein dichtes Teil aus 33 g korrosionsbeständigem Stahl mit einer durchgehenden Bohrung eingeführt worden war. Dann wurde ein eine Lösung bildendes Teil mit einer Form entsprechend dem Inneren der Kapsel in diese eingeführt in Kontakt mit der thermoplastischen Ivermectin-Zubereitung. Das lösungbildende Teil umfaßte das osmotisch wirksame Mittel Natriumchlorid, das zu einem in die Kapsel einführbaren Kern verpreßt war. Anschließend wurde die Kapsel in einer Kesselbeschichtungsvorrichtung mit einer geschwindigkeitsbestimmenden Wand aus 1,8 g 91% Cellulose-acetat-butyrat und 9% Polyethylenglykol 400 überzogen. Die Wand wurde aus einer 5 gew.-%igen Lösung in Methylenchlorid : Methanol 90 : 10 (Vol./Vol.) aufgebracht. Die mit der Wand überzogenen Systeme wurden dann 24 Stunden bei 20°C in einem Luftstrom getrocknet. Anschließend wurde ein 0,76 mm (30 mil) großer Durchgang durch die semipermeable Wand gebohrt mit Hilfe eines mechanischen Bohrers mit hoher Geschwindigkeit, so daß der Durchgang mit der Bohrung übereinstimmte. Die Bohrung und die Ausgangsöffnung stellten eine Verbindung zwischen der auf Wärme ansprechenden Arzneimittelzubereitung und dem Äußeren der Vorrichtung dar zur Freisetzung dieser Zubereitung aus dem Abgabesystem. Die nach diesem Beispiel hergestellte Vorrichtung ergab eine mittlere Freisetzungsgeschwindigkeit von 0,6 mg/h über einen Zeitraum von 480 Stunden.
Beispiel 6
Ein Abgabesystem in Form eines Wirkstoffspenders zur gesteuerten Freisetzung von Ivermectin, Kupferoxid, Vitaminen A und D wurde folgendermaßen hergestellt: Zunächst wurden 193 g Butoronic® L-1 Polyrol, ein Blockcopolymer, das hergestellt worden war durch Polymerisation von 1,2-Butylenoxid, zu dem Ethylenoxid zugesetzt worden war, wie in "Cosmetics and Toiletries", Band 97, S. 61 bis 66, 1982 angegeben, das bei einem Gießpunkt von 39°C fließfähig war, bei 55°C geschmolzen und dann 13,98 g Ivermectin, 44 g Kupferoxid-Nadeln und 1,65 g Vitamine A und D mit Hilfe eines Ultraschallmischers mit hoher Scherkraft zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde in einen Vakuumofen von 55°C gegeben und der Druck auf weniger als 13 mbar (10 mm) verringert. Die Masse aus Ivermectin und Butronic® wurde 10 min unter Vakuum gehalten, um eingeschlossene Luft zu entfernen. Anschließend wurden 4 g der entstandenen thermoplastischen Arzneimittelzubereitung in eine Form gegossen und auf Raumtemperatur gekühlt. Dann wurde eine osmotisch wirksame Masse aus Natriumchlorid und Weinsäure in die Form gegeben und darauf Druck ausgeübt zur Bildung einer laminaren Anordnung aus einer thermixotropen Masse 15, die die Wirkstoffe 16 enthielt, in laminarer Zuordnung zu dem osmotisch wirksamen Mittel 17, wie aus Fig. 7 hervorgeht. Anschließend wurde das Laminat aus der Form entnommen und durch Eintauchen des Laminats in eine eine geschwindigkeitsbestimmende Wand bildende Masse aus 1,8 g 91% Cellulose-acetat-butyrat und 9% Polyethylenglykol 400 überzogen. Die Wand wurde aus einer 5 gew.-%igen Lösung Methylenchlorid : Methanol, 90 : 10 (Vol./Vol.) aufgebracht. Die mit der Wand überzogenen Abgabesysteme wurden 24 h bei 20°C in einem Luftstrom getrocknet. Anschließend wurde ein 0,76 mm großer Durchgang durch die Wand gebohrt, der die Kammer mit dem Äußeren der Vorrichtung verband zur Freisetzung des Wirkstoffs an die Anwendungsumgebung über die Zeit.
Beispiel 7
Es wurde ein Abgabesystem gebildet zur Herstellung eines Wirkstoffspenders entsprechend Beispiel 6, wobei die Bedingungen wie oben angegeben waren mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die auf Temperatur ansprechende Masse ein Wachsgemisch (Multiwachs für Nahrungszwecke) enthielt, das bei einer Temperatur von 25°C erweichte und bei steigenden Temperaturen von 25 bis 40°C zunehmend weicher wurde und aus dem Abgabesystem unter einem hydrostatischen Druck von 5,5 bis 8,2 N/cm2 (8 bis 12 psi) aus dem Abgabesystem freigesetzt werden konnte.
Beispiel 8
Es wurde ein Abgabesystem gebildet zur Herstellung eines Wirkstoffspenders entsprechend Beispiel 6, wobei die Bedingungen wie oben angegeben waren, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die auf Temperatur ansprechende Masse wie in Beispiel 7 war und der Wirkstoff ein Gemisch aus Mineralstoffen und Vitaminen in folgenden Mengen enthielt: 40% Kupferoxid, 0,2% Cobaltsulfat, 0,1% Natriumselenit, 0,4% Kaliumiodat, 14% Zinkoxid, 2% Vitamin A, 2% Vitamin D, 3% Vitamin E, 29% Mangansulfat und 10% Zinksulfat.
Beispiel 9
Ein Abgabesystem wurde entsprechend den obigen Beispielen hergestellt, umfassend Oxphendazol zur Verabreichung an ein Tier, dem ein Anthelmenticum verabreicht werden muß.
Die Erfindung betrifft in einer Ausführungsform die Verabreichung eines Wirkstoff-Arzneimittels, Nährstoffs und ähnlichem mit gesteuerter Geschwindigkeit an ein Tier, umfassend (a) die orale Verabreichung eines Wirkstoffspenders umfassend (1) eine äußere Wand, die zumindest teilweise aus einer polymeren Masse besteht, die für den Durchgang von Flüssigkeit durchlässig ist, wobei die Wand umgibt (2) ein inneres Lumen, in dem eine Schicht aus einer Wirkstoffzubereitung enthalten ist, umfassend eine Dosiseinheit eines Arzneimittels zur Durchführung eines Behandlungsprogramms, in einem wärmeempfindlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger, der bei Körpertemperatur schmilzt und ein Mittel darstellt zum Transport des Arzneimittels aus dem Wirkstoffspender; (3) eine Schicht aus einem osmotischen Mittel zur Bildung einer Lösung in dem Lumen und (4) mindestens ein Freisetzungsmittel durch die Wand, das mit der wärmeempfindlichen Arzneimittelzubereitung in Verbindung steht; (b) Einsaugen von Flüssigkeit durch die Wand mit einer von der Durchlässigkeit der Wand und dem osmotischen Druckgradienten über die Wand bestimmten Geschwindigkeit, wobei das osmotische Mittel eine Lösung bildet und das Lumen ausfüllt; (c) Schmelzen der Arzneimittelzubereitung unter Bildung einer fließfähigen Masse und (d) Freisetzung der Wirkstoffzubereitung aus dem Lumen indem die Lösung kontinuierlich mehr Volumen einnimmt und dadurch Druck gegen die schmelzende Zubereitung ausübt, was dazu führt, daß die freizusetzende Zubereitung in einer therapeutisch wirksamen Menge durch das Freisetzungsmittel mit gesteuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum an das Tier abgegeben wird.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung bedeutet einen unerwarteten Fortschritt auf dem Gebiet der Arzneimittelabgabe und ist für viele praktische Anwendungen geeignet. Dabei wirken ein wärmeempfindliches Mittel und ein eine Lösung bildendes Mittel zusammen, um einen Wirkstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit freizusetzen. Es ist überraschend, daß diese beiden Mittel sich so physikalisch verändern können, daß ein Mittel eine abgebbare Masse bildet, die gleichzeitig durch ein eine Lösung bildendes Mittel über die Zeit aus der Vorrichtung abgegeben wird.

Claims (13)

1. Abgabevorrichtung (Wirkstoffspender) zur Freisetzung einer Wirkstoffzubereitung an eine Anwendungsumgebung, umfassend
(a) eine Wand, die eine innere Kammer umgibt und bildet bestehend zumindest teilweise aus Cellulose-ester, Cellulose-diester, Cellulose-triester, Cellulose-ether, Cellulose-esterether, Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-triacylat, Cellulose-acetat, Cellulose-acetat-butyrat, Cellulose-propionat- morpholinobutrat, und/oder Cellulose-acetat-phthalat;
(b) eine auf Temperatur ansprechende Masse, die bei einer Temperatur von 25 bis 45°C schmilzt und die einen Träger für einen Wirkstoff darstellt, in der Kammer;
(c) einen mit dem Träger vermischten Wirkstoff, der wenn er aus dem Wirkstoffspender an ein Tier verabreicht wird, bei diesem eine günstige Wirkung hervorruft;
(d) eine osmotisch wirksame Masse in der Kammer, die bei einer Lagertemperatur von 25°C im wesentlichen trocken ist und bei 30 bis 45°C Flüssigkeit in die Kammer einsaugt und eine Lösung bildet, und
(e) Mittel in der Wand, die die Anwendungsumgebung mit der Kammer verbinden zur Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Wirkstoffspender an die Anwendungsumgebung.
2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die auf Temperatur ansprechende Masse in der Kammer, die Energie absorbiert, schichtförmig mit dem Mittel das eine Lösung bildet, angeordnet ist.
3. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus einer ersten Polymermasse besteht, die den Durchgang von in der Anwendungsumgebung vorhandener Flüssigkeit erlaubt und im wesentlichen für den Durchgang eines Wirkstoffs undurchlässig ist, und einer zweiten Polymermasse, die den Durchgang von Wirkstoffzubereitung aus dem Wirkstoffspender ermöglicht.
4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in der Wand zur Freisetzung der Wirkstoffzubereitung mindestens einen Durchgang umfaßt.
5. Abgabevorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchgang bei der Anwendung gebildet wird.
6. Abgabevorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand einen Porenbildner enthält.
7. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in der Kammer, das kontinuierlich eine Lösung bildet, ein osmotisches Mittel ist, das zu Beginn, wenn der Wirkstoffspender in die biologische Umgebung eingebracht wird im, wesentlichen trocken ist.
8. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das eine Lösung bildende Mittel in der Kammer von dem auf Temperatur ansprechenden Mittel durch einen Film getrennt ist, der ein Vermischen der in situ gebildeten Lösung mit dem temperaturempfindlichen Mittel verringert.
9. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand zum Teil aus einem mikroporösen und zum Teil aus einem semipermeablen Material besteht.
10. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß in der Kammer zusätzlich ein Mittel zur Erhöhung des Gewichts des Wirkstoffspenders enthalten ist.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die auf Temperatur ansprechende Masse ausgewählt ist aus Glyceriden, Wachsen, Ölen, die zumindest teilweise hydriert sind, Blockcopolymeren aus Alkylenoxid und Ethylenoxid und Fettsäureestern.
12. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ausgewählt ist aus Mebendazol, Oxfendazol, Levamisol, Praziquantel, Morantel, Pyrantel, Avermectin, Ivermectin, Cephalosporin, Sulfamethazin, Sulfathiazol, Dexamethazon oder Flumethazone.
13. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß in der Kammer eine Schicht aus dem osmotisch wirksamen Mittel enthalten ist.
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