JP5868594B2 - 経口投与可能な固形医薬組成物及びそのプロセス - Google Patents
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Description
a.好適な飽和若しくは不飽和のC4〜C12脂肪酸及び/又はかかる脂肪酸の塩を粉砕する工程と、
b.工程(a)から得られた脂肪酸を有機溶媒を用いて造粒する工程と、
c.工程(b)から得られた顆粒を風乾させる工程と、
d.メッシュを通して乾燥顆粒を削り、所望の粒度の顆粒を得る、削る工程と、
e.脂肪酸顆粒に対して、カチオン−インスリンコンジュゲート複合体を他の賦形剤と共に配合する工程と、
f.配合した混合物を圧縮して、錠剤を形成する、圧縮する工程と、
を含む、プロセスに関する。
a)好適な飽和若しくは不飽和のC4〜C12脂肪酸及び/又はかかる脂肪酸の塩並びに結合剤を粉砕する工程と、
b)カチオン−インスリンコンジュゲート複合体を結合剤を用いて有機溶媒中に懸濁させて、湿塊を形成する、懸濁させる工程と、
c)工程(b)から得られた構成成分を前記結合剤を用いて造粒する工程と、
d)工程(c)の乾燥顆粒を削る工程と、
e)顆粒に他の賦形剤を配合する工程と、
f)配合した混合物を圧縮して、錠剤を形成する、圧縮する工程と、
を含む、プロセスに関する。
(a)約2℃〜40℃の温度範囲
(b)少なくとも6ヶ月の期間にわたる25℃±2℃/60%±5%相対湿度(RH)、30℃±2℃/65%±5%相対湿度、40℃±2℃/75%±5%相対湿度
を含む群から選択される条件への曝露に対して安定を保つことを特徴とする、固形医薬組成物に関する。
(a)約2℃〜8℃又は25℃〜40℃の温度範囲
(b)少なくとも6ヶ月の期間にわたる25℃±2℃/60%±5%相対湿度(RH)、30℃±2℃/65%±5%相対湿度、40℃±2℃/75%±5%相対湿度
を含む群から選択される条件への曝露に対して分解されずに残存する。
a.約2℃〜8℃又は25℃〜40℃の温度範囲
b.少なくとも6ヶ月の期間にわたる25℃±2℃/60%±5%相対湿度(RH)、30℃±2℃/65%±5%相対湿度、40℃±2℃/75%±5%相対湿度
を含む群から選択される条件への曝露に対して分解されずに残存する。
a.溶媒中にカチオン−インスリン化合物コンジュゲート及び脂肪酸構成成分を含む溶液又は懸濁液を調製する工程と、
b.溶媒の相当量を除去することができる条件下で、溶液をチャンバ内に噴霧する工程と、
c.カチオン−インスリン化合物コンジュゲートの噴霧乾燥粒子を得る工程と、
を含む、方法に関する。
1.好適な飽和若しくは不飽和のC4〜C12脂肪酸及び/又はかかる脂肪酸の塩を粉砕する工程と、
2.工程(1)から得られた脂肪酸を有機溶媒を用いて造粒する工程と、
3.工程(2)から得られた顆粒を風乾させる工程と、
4.メッシュを通して乾燥顆粒を削り、約250μmの所望の大きさの顆粒を得る、削る工程と、
5.脂肪酸顆粒に対して、カチオン−インスリン化合物コンジュゲートを他の賦形剤と共に配合する工程と、
6.配合した混合物を圧縮して、錠剤を形成する、圧縮する工程と、
を含む、プロセス。
本発明を説明し、特許請求するに際しては、本明細書中に提示する定義に従って、以下の専門用語を使用する。
a.コンタミネーション又はポリューション
b.不変性又は均質性の欠如;粗悪化
c.他のものを不純にするもの;粗悪な構成成分又は添加剤
1.用量応答関係は、標準調製品及び試料調製品に関して線形である。
2.用量応答曲線には有意な勾配がある。
3.標準調製品及び試料調製品の用量応答曲線は平行である。
1.線形の用量応答相関の仮定だけではなく、証明も行い、
2.用量非依存的な相対能を得る。
Insugen(登録商標)及び本発明の例示化合物、例えば、IN105及びHIM2を、Zn不含且つ賦形剤不含の原薬の調製に使用する。バイアルを氷酢酸(pH約3.4)を用いて清澄化する。清澄化溶液をC8シリカ逆相カラムにローディングし、250mM酢酸及び100%エタノールによる勾配溶出を用いて分離する。溶出時に分画物を回収し、99%以上の純度を基準としてプールする。この溶出プールを、1KDカットオフ膜を用いて10mM Tris(pH8.0)に対して15時間透析する。最後に、pH8.0で得られる、透析したZn不含且つ賦形剤不含のインスリンを分析用RP−HPLCによって分析する。
HepG2細胞を、5% CO2雰囲気中37℃の加湿条件下で、10% FBS及び1×ペニシリン−ストレプトマイシン溶液を添加した10mM HEPES緩衝DMEM中に維持する。アッセイのために、HepG2細胞をトリプシン処理し、24ウェルプレートの1ウェル当たり400000個の細胞密度で播種した。3日間インキュベートした後、細胞を用いて放射性リガンド結合アッセイを実施する(1、2)。
使用したインスリンの様々な濃度でのカウント/分(CPM値)を正規化するために、結合%は、以下の等式を用いて算出した;
結合%=(CPM試料−CPMブランク)/(CPMコントロール−CPMブランク)×100
(式中、CPMコントロールは、非放射性インスリンを全く加えず、放射標識インスリンを加えた細胞を含有したウェルの平均CPMであり、CPMブランクは、非放射性インスリンだけでなく放射標識インスリンも含有しなかったウェルの平均CPMであり、CPM試料は、種々の濃度の非放射性インスリンだけでなく、放射標識インスリンも含有したウェルの平均CPMであった)。
競合結合実験では、様々な濃度の非標識リガンドの存在下で単一濃度の標識リガンドの結合が測定される。競合結合実験は、標識及び非標識リガンドと同一の化合物を用いることによって受容体数及び親和性を求めるために使用する。
1.好適な飽和若しくは不飽和のC4〜C12脂肪酸及び/又はかかる脂肪酸の塩を粉砕する工程と、
2.工程(1)から得られた脂肪酸を有機溶媒を用いて造粒する工程と、
3.工程(2)から得られた顆粒を風乾させる工程と、
4.メッシュを通して乾燥顆粒を削り、所望の粒度の顆粒を得る、削る工程と、
5.脂肪酸顆粒に対して、カチオン−インスリン化合物コンジュゲート、崩壊剤、結合剤及び他の賦形剤を配合する工程と、
6.錠剤を圧縮、研磨及び包装する工程と、
を含む、プロセス。
1.好適な飽和若しくは不飽和のC4〜C12脂肪酸及び/又はかかる脂肪酸の塩、例えば、カプリン酸ナトリウム、PVP−K−30を粉砕する工程と、
2.結合剤としてのPVPK−30を用いて、IN−105を有機溶媒中に懸濁させて、湿塊を形成する、懸濁させる工程と、
3.結合剤としてPVP−K30を用いて、得られた構成成分を造粒する工程と、
4.45#(355μm)を通して乾燥カプリン酸ナトリウム顆粒を削る工程と、
5.カプリン酸ナトリウム顆粒に他の賦形剤を配合する工程と、
6.錠剤を圧縮、研磨及び包装する工程と、
を含む、プロセス。
(a)約2℃〜8℃又は25℃〜40℃の温度範囲、
(b)少なくとも6ヶ月の期間にわたる25℃/60%相対湿度(RH)、30℃/65%相対湿度、40℃/75%相対湿度、
を含む群から選択される条件への曝露に対して分解されずに残存することを特徴とする。
(a)約2℃〜8℃又は25℃〜40℃の温度範囲、
(b)少なくとも6ヶ月の期間にわたる25℃/60%相対湿度(RH)、30℃/65%相対湿度、40℃/75%相対湿度、
を含む群から選択される条件への曝露に対して分解されずに残存することを特徴とする。
本発明に係る薬物製剤を製造及び試験した。よって、必要量の粉砕したカプリン酸ナトリウムをプラネタリーミキサ(遊星ミキサ)内に精秤し、イソプロピルアルコール700mlを用いて造粒した。粉末混合物を顆粒形態に変換するために加えるイソプロピルアルコールの量を算出した。混合物が遊星ミキサの壁に付着しないように、湿塊は5分毎に解砕した。湿塊を、湿式造粒機内で18#ふるいに通し、フード下で一晩風乾させた。
ミルにかけられたカプリン酸ナトリウムを精秤し、遊星ミキサに入れ、2分間混合した。秤量した必要量のIN−105を、0.35%(w/w)のポリビニルピロリドンを含むイソプロパノールに加えて懸濁液を形成し、マグネティックスターラを用いて30分間十分に撹拌した。適量のイソプロパノールを造粒時に加えた。
精秤量のIN−105+カプリン酸ナトリウム+PVP K−30顆粒、Pearlitol及びKollidon CLを45#ふるいに通し、オクタゴナルブレンダ内で混合した。均質混合後、この配合物を、Aerosil及びステアリン酸マグネシウムで滑沢させ、十分に混合し、錠剤に圧縮した。
精秤量のIN−105、カプリン酸ナトリウム+β−シクロデキストリン複合体、重炭酸ナトリウム及びKollidon CLを45#ふるいに通し、ポリエチレン袋内で混合した。均質混合後、この配合物を、Aerosil及びステアリン酸マグネシウムで滑沢させ、十分に混合し、錠剤に圧縮した。
精秤量のIN−105、ラウリル硫酸ナトリウム、Kollidon CL及びPearlitolを45#ふるいに通し、オクタゴナルブレンダ内で混合した。均質混合後、この配合物を、Aerosil及びステアリン酸マグネシウムで滑沢させ、十分に混合し、錠剤に圧縮した。
造粒時に結合剤としてPVP K−30(2%(W/W))及び可塑剤としてPEG 6000(1%(W/W))及びIN−105を加えた、カプリン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及びPEARLITOL顆粒の製造
精秤量の粉砕したカプリン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及びPearlitolを遊星ミキサに入れ、5分間乾式混合した。一方、PVP K 30をIPAに溶解させ、IN−105を懸濁させた。PEG 6000を水に溶解させた(5%(v/v))。この溶液を、マグネティックスターラを用いて十分に撹拌した。造粒剤としてPVPK及びPEG溶液を用いて、カプリン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム及びPearlitolを造粒した。このプロセスを20分間実行した。形成した湿塊は、湿式造粒機内で18#ふるいに通し、LAF内で乾燥させた。
100ml=IN−105+PVP k、6ml=PEG水溶液、遊星ミキサの速度=2〜4(20分間)
湿式造粒機の速度−200rpm
顆粒の含水量
試料の重量−0.525gm
含水量%−1.99%
1.663gmのIN−105及び50gのカプリン酸ナトリウムを、10%水酸化ナトリウムを用いてpHを8.28に調整することによって水に溶解させた。溶液を噴霧乾燥用に取った。この溶液を並流式で80℃で噴霧乾燥した。使用した霧化圧は1.5kg/cm2であり、噴霧乾燥機への供給流速は2ml/分であった。噴霧乾燥試料の純度は約98%であり、予想される合計の52gmから、合計で16gmの顆粒及び1.5gmの微粉末を回収した。
濃度が35g/lであるIN105の供給スラリを用いて噴霧乾燥試料を得た。賦形剤には、マンニトール及びカプリン酸ナトリウムを使用した。カプリン酸ナトリウム1050mg及びマンニトール1015mgの混合物に、供給スラリ1mlを含有する溶液20mlを加え、完全に混合した。この溶液を並流式で80℃で噴霧乾燥した。使用した霧化圧は1.5kg/cm2であり、噴霧乾燥機への供給流速は2ml/分であった。試料に対する回収率は60%前後であり、その噴霧乾燥試料の純度は約98%であった。
濃度が35g/lであるIN105の供給スラリを用いて噴霧乾燥試料を得た。賦形剤には、マンニトール及びカプリン酸ナトリウムを使用した。カプリン酸ナトリウム1050mg及びマンニトール945mgの混合物に、供給スラリ3mlを含有する溶液20mlを加え、完全に混合した。溶液を並流式で80℃で噴霧乾燥した。使用した霧化圧は1.2kg/cm2であり、噴霧乾燥機への供給流速は2ml/分であった。試料に対する回収率は60%前後であり、その純度は後に98.6%であることが判明した。
濃度が35g/lであるIN105の供給スラリを用いて噴霧乾燥試料を得た。賦形剤には、マンニトール及びカプリン酸ナトリウムを使用した。カプリン酸ナトリウム1050mg及びマンニトール1015mgの混合物に、供給スラリ1mlを含有する溶液20mlを加え、完全に混合した。この溶液を並流式で120℃で噴霧乾燥した。使用した霧化圧は1.5kg/cm2であり、噴霧乾燥機への供給流速は2ml/分であった。試料に対する回収率は60%前後であり、その純度は後に99.5%であることが判明した。
濃度が35g/lであるIN105の供給スラリを用いて噴霧乾燥試料を得た。賦形剤には、マンニトール及びカプリン酸ナトリウムを使用した。カプリン酸ナトリウム1050mg及びマンニトール945mgの混合物に、供給スラリ3mlを含有する溶液20mlを加え、完全に混合した。この溶液を並流式で120℃で噴霧乾燥した。使用した霧化圧は1.2kg/cm2であり、噴霧乾燥機への供給流速は2ml/分であった。試料に対する回収率は60%前後であり、その純度は後に98.3%であることが判明した。
濃度が11.5g/lであるIN105供給スラリを用いて、噴霧乾燥試料を得た。賦形剤には、マンニトール及びカプリン酸ナトリウムを使用した。カプリン酸ナトリウム3000mg及びマンニトール2885mgの混合物に、供給スラリ10mlを含有する溶液50mlを加え、完全に混合した。溶液を向流式で150℃で噴霧乾燥した。使用した霧化圧は0.86kg/cm2であり、噴霧乾燥機への供給流速は4ml/分であった。試料純度は94.71%であることが判明した。
Insugen(登録商標)及びIN105の10mM Tris(pH8)溶液として製剤化した一晩透析したDSのHPLC定量によって求めた濃度を示した。
Insugen(登録商標)及びIN105の10mM Tris(pH8)溶液として製剤化した一晩透析したDSのHPLC定量によって求めた濃度を表XIIIに示す。
様々なインスリンバイアルを、氷酢酸(pH約3.4)を用いて清澄化した。次いで、清澄化溶液を、C8シリカ逆相カラムにローディングし、250mM酢酸及び100%エタノールによる勾配溶出を用いて分離した。溶出時に分画物を回収し、99%以上の純度を基準としてプールした。この溶出プールを、1KDカットオフ膜を用いて10mM Tris(pH8.0)に対して15時間透析した。最後に、pH8.0で得た、透析したZn不含且つ賦形剤不含のインスリンを分析用RP−HPLCによって分析した。Insugen(登録商標)、IN105及びHIM−2の10mM Tris(pH8)溶液として製剤化した一晩透析した亜鉛不含DSのHPLC定量によって求めた濃度を表XVに示す。
使用したインスリンの様々な濃度でのカウント/分(CPM値)を正規化するために、結合%を以下の等式を用いて算出した;
結合%=(CPM試料−CPMブランク)/(CPMコントロール−CPMブランク)×100
(式中、CPMコントロールは、非放射性インスリンを全く加えず、放射標識インスリンを加えた細胞を含有したウェルの平均CPMであり、CPMブランクは、非放射性インスリンだけでなく放射標識インスリンも含有しなかったウェルの平均CPMであり、CPM試料は、種々の濃度の非放射性インスリンだけでなく、放射標識インスリンも含有したウェルの平均CPMであった)。
Claims (35)
- 0.01%(w/w)〜20%(w/w)のIN−105インスリン化合物コンジュゲートと、10%(w/w)〜60%(w/w)の飽和若しくは不飽和のC4〜C12脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの塩と、10%(w/w)〜60%(w/w)の希釈剤と、10%(w/w)の崩壊剤と、0.5%(w/w)の滑沢剤と、任意選択で結合剤、可塑剤、透過促進剤及び可溶化剤から成る群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、
前記IN−105は、インスリンB鎖のB29位のε−アミノ酸リジンで構造式CH3O−(C4H2O)3−CH2−CH2−COOHの両親媒性オリゴマーとコンジュゲートしたインスリン分子である、
IN−105の経口投与可能な固形医薬組成物。 - 前記脂肪酸の構成成分が、カプリン酸及び/又はラウリン酸又はそれらの塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記脂肪酸がカプリン酸ナトリウムである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記結合剤が、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、デンプン、ゼラチン、糖、天然ガム、合成ガム、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤が、カルシウム塩、セルロース、セルロース誘導体、パラチノース、有機酸、糖、糖アルコール、ペクチン酸塩、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記希釈剤がマンニトールである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記崩壊剤が、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グァーガム、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記透過促進剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、パルミトイルカルニチン、ホスファチジルコリン、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、カルニチン、カルニチン誘導体、粘膜付着性ポリマー、閉鎖帯毒素(zonula occludings toxin)、胆汁酸塩、脂肪酸、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸アセチル、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、菜種油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリン、ソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、三酪酸グリセロール、三酢酸グリセリル、及びそれらの混合物から成る群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記経口剤形が、錠剤、カプセル、粒子、粉末又はサッシェ(sachet)又は乾燥懸濁物の形態である、請求項1に記載の経口投与可能な医薬組成物。
- 0.01%(w/w)〜20%(w/w)のIN−105インスリン化合物コンジュゲートと、10%(w/w)〜60%(w/w)の飽和若しくは不飽和のC4〜C12脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの塩と、10%(w/w)〜60%(w/w)の希釈剤、10%(w/w)の崩壊剤及び0.5%(w/w)の滑沢剤から成る群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、任意選択で結合剤、可塑剤、透過促進剤及び可溶化剤から成る群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤と、を含み、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、
前記IN−105は、インスリンB鎖のB29位のε−アミノ酸リジンで構造式CH3O−(C4H2O)3−CH2−CH2−COOHの両親媒性オリゴマーとコンジュゲートしたインスリン分子である、IN−105の経口投与可能な固形医薬組成物を製造するプロセスであって、
a.好適な飽和若しくは不飽和のC4〜C12脂肪酸及び/又はかかる脂肪酸の塩を粉砕する工程と、
b.工程(a)から得られた脂肪酸を有機溶媒を用いて造粒する工程と、
c.工程(b)から得られた顆粒を風乾させる工程と、
d.メッシュを通して乾燥顆粒を削り、所望の粒度の顆粒を得る、削る工程と、
e.脂肪酸顆粒に対して、前記IN−105インスリン化合物コンジュゲートを前記希釈剤、前記崩壊剤、前記滑沢剤及び任意選択で前記少なくとも1つの賦形剤と共に配合する工程と、
f.配合した混合物を圧縮して、錠剤を形成する、圧縮する工程と、
を含む、プロセス。 - 使用する前記有機溶媒が、イソプロパノール、アセトン、メチルアルコール、メチルイソブチルケトン、クロロホルム、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトニトリル、1−ブタノール、2−ブタノール、エチルアルコール、シクロヘキサン、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジクロロエタン、ヘキサン、イソオクタン、塩化メチレン、tert−ブチルアルコール、トルエン、四塩化炭素、及びそれらの組合せから成る群から選択される、請求項12に記載のプロセス。
- 請求項1に記載のIN−105の経口投与可能な固形医薬組成物の5mg〜500mg錠剤。
- 請求項1に記載のIN−105の安定で経口投与可能な固形医薬組成物であって、
a.2℃〜40℃の温度範囲;及び
b.少なくとも6ヶ月の期間にわたる25℃±2℃/60%±5%相対湿度(RH)、30℃±2℃/65%±5%相対湿度、40℃±2℃/75%±5%相対湿度を含む群から選択される条件への曝露に対して安定を保つことを特徴とする、固形医薬組成物。 - 不純物が、製造時の不純物レベルと比較した場合に5%を超えて増加しないことを特徴とする、請求項15に記載の安定で経口投与可能な固形医薬組成物。
- 不純物が、製造時の不純物レベルと比較した場合に10%を超えて増加しないことを特徴とする、請求項15に記載の安定で経口投与可能な固形医薬組成物。
- 前記組成物中の化合物のアッセイが、10%を超えて減少しないことを特徴とする、請求項15に記載の安定で経口投与可能な医薬組成物。
- 溶出プロファイルが、任意の時間間隔で少なくとも75%であることを特徴とする、請求項15に記載の安定で経口投与可能な固形医薬組成物。
- 前記時間間隔が2年を上回る期間に及ぶ、請求項19に記載の安定で経口投与可能な固形医薬組成物。
- 硬度プロファイルの差が、製造時の硬度プロファイルと比較した場合に1kg/cm2以下であることを特徴とする、請求項15に記載の安定で経口投与可能な固形医薬組成物。
- 前記組成物の少なくとも95%±2%が、
(a)2℃〜8℃又は25℃〜40℃の温度範囲
(b)少なくとも6ヶ月の期間にわたる25℃±2℃/60%±5%相対湿度(RH)、30℃±2℃/65%±5%相対湿度、40℃±2℃/75%±5%相対湿度を含む群から選択される条件への曝露に対して分解されずに残存することを特徴とする、請求項15に記載の安定で経口投与可能な固形医薬組成物。 - 前記組成物の少なくとも90%±2%が、
a.2℃〜8℃又は25℃〜40℃の温度範囲
b.少なくとも6ヶ月の期間にわたる25℃±2℃/60%±5%相対湿度(RH)、30℃±2℃/65%±5%相対湿度、40℃±2℃/75%±5%相対湿度を含む群から選択される条件への曝露に対して分解されずに残存することを特徴とする、請求項15に記載の安定で経口投与可能な固形医薬組成物。 - 0.01%(w/w)〜20%(w/w)のIN−105インスリン化合物コンジュゲートと、10%(w/w)〜60%(w/w)の飽和若しくは不飽和のC4〜C12脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの塩と、10%(w/w)〜60%(w/w)の希釈剤、10%(w/w)の崩壊剤、0.5%(w/w)の滑沢剤、及び任意選択で結合剤、可塑剤、透過促進剤及び可溶化剤から成る群から選択される少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムであり、
前記IN−105は、インスリンB鎖のB29位のε−アミノ酸リジンで構造式CH3O−(C4H2O)3−CH2−CH2−COOHの両親媒性オリゴマーとコンジュゲートしたインスリン分子である、非晶質噴霧乾燥粒子を含む請求項1に記載の固形医薬組成物を製造する方法であって、
a.溶媒中に前記IN−105インスリン化合物コンジュゲート及び前記飽和若しくは不飽和のC4〜C12脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの塩を含む溶液又は懸濁液を調製する工程と、
b.前記溶媒の相当量を除去することができる条件下で、前記溶液をチャンバ内に噴霧して、前記IN−105インスリン化合物コンジュゲートの前記非晶質噴霧乾燥粒子を得る工程と、
c.前記IN−105インスリン化合物コンジュゲートの前記非晶質噴霧乾燥粒子を前記希釈剤、前記崩壊剤、前記滑沢剤及び任意選択で前記少なくとも1つの賦形剤と混合する工程と、
d.前記固形医薬組成物を形成する工程と、
を含む、方法。 - 前記脂肪酸の構成成分が、C4〜C12脂肪酸及び/又はかかる脂肪酸の塩を含む群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記脂肪酸の構成成分がカプリン酸ナトリウムである、請求項25に記載の方法。
- 前記溶媒が水である、請求項24に記載の方法。
- 溶媒中に前記IN105及び脂肪酸構成成分を含む前記溶液又は前記懸濁液が、希釈剤をさらに含む、請求項24に記載の方法。
- 前記希釈剤がマンニトールである、請求項28に記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子の大きさが1μ〜100μである、請求項24に記載の方法。
- 前記IN105を含む前記溶液又は前記懸濁液を、80℃〜150℃の範囲の温度で噴霧乾燥させる、請求項24に記載の方法。
- 噴霧乾燥に用いる霧化圧の範囲が0.5kg/cm2〜1.5kg/cm2である、請求項24に記載の方法。
- IN105の前記噴霧乾燥組成物の純度が少なくとも95%である、請求項24乃至32のいずれか一項に記載の方法。
- IN105の前記噴霧乾燥組成物の純度が少なくとも98%である、請求項24乃至33のいずれか一項に記載の方法。
- IN105の前記噴霧乾燥組成物の純度が少なくとも99%である、請求項24乃至34のいずれか一項に記載の方法。
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