CN101939023B - 可经口给药的固体药物组合物及其方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及即席而发明的药物组合物，该药物组合物允许经由蛋白质/肽或它们的缀合物和/或阳离子?胰岛素缀合复合物的经口递送的摄取，在狗和人的糖尿病效能模型中显示所希望的药代动力学曲线和效力。优选的制剂包含0.01％?20％w/w的胰岛素、胰岛素化合物缀合物和/或阳离子胰岛素缀合物，10％?60％w/w的一种或多种选自饱和或不饱和的C4?C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐的脂肪酸组分，以及另外包含最佳量的其它药学适当的聚合物赋形剂，所述赋形剂允许实现水溶性差的组合物的改善的溶解度、溶出速率和有效生物利用度以及在生产期间放大时的一致性的体内释放曲线。本发明的另一方面的特征在于制备上述制剂的方法。

Description

可经口给药的固体药物组合物及其方法
技术领域
本发明涉及即席发明的药物组合物，该药物组合物允许经由蛋白质/肽或它们的缀合物、和/或阳离子-胰岛素缀合复合物(conjugatecomplex)的经口递送的摄取，在狗和人的糖尿病效能模型中显示所希望的药代动力学特性和效力。优选的制剂包含0.01％-20％w/w的胰岛素、胰岛素化合物缀合物和/或阳离子胰岛素缀合物，10％-60％w/w的一种或多种选自饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐的脂肪酸组分，以及另外包含最佳量的其它药学适当的聚合物赋形剂，所述赋形剂允许实现水溶性差的组合物的改善的溶解度、溶出速率和有效生物利用度以及在生产期间放大(scalability)时的一致的体内释放曲线。本发明另一方面特征在于制备上述制剂的方法。
背景技术
正越来越多地研究常规的胰岛素皮下途径给药被不会改变其生理学临床活性的经口药物递送机制所替代。在这一技术领域中在设计用于生物大分子的有效的经口药物递送系统中所面临的问题主要由于其对酶促降解的敏感性以及低的上皮渗透性。另外，胰岛素的结构和构型在暴露于配制和工艺条件下时容易改变，导致生物活性丧失。应对这些限制的一些手段包括使用胰岛素类似物，给予诸如胰淀素(amylin)、胰高血糖素样肽、C-肽类，吸入形式，鼻内形式，但这些不能令人满意地单独解决生物利用度的限制。
本领域仍需要具有增加的生物利用度或其它的相对于现有缀合物的改善的药物属性的包含衍生化胰岛素缀合物的药学可接受的复合物。另外，这些改善的缀合物需要以稳定的和临时制备的、容易使蛋白质经口递送的利益最大化的制剂的形式被递送。本发明采用了具有 增加的生物利用度的改善的胰岛素缀合物与改善的制剂相联合的手段来解决胰岛素递送的限制。
胰岛素化合物的实例包括人胰岛素、赖脯胰岛素、des30胰岛素、天然胰岛素原、人造胰岛素原等等。所述阳离子组分可为，例如，选自以下的二价金属阳离子：Zn++，Mn++，Ca++，Fe++，Ni++，Cu++，Co++和Mg++。阳离子-胰岛素化合物缀合复合物还包括结合(例如共价结合或离子结合)至胰岛素化合物以提供胰岛素化合物缀合物的修饰部分。另外，所述修饰部分经过选择以使所述胰岛素化合物缀合物的可溶性等于或大于相应的未结合型胰岛素化合物的水溶性，并且所述胰岛素化合物缀合物的水溶性通过加入锌而降低。所述修饰部分经过选择以使所述胰岛素化合物缀合物的可溶性等于或大于相应的未结合型胰岛素化合物的水溶性，所述胰岛素化合物缀合物的水溶性通过加入锌而降低；并且所述复合物的水溶性大于胰岛素化合物的水溶性。
可用于制备组合物的适当的修饰部分和胰岛素缀合物的实例可参见美国专利号7,060675，6,303,569，6,214,330，6,113906，5,985,263，5,900,402，5,681,811，5,637,749，5,612,640，5,567,422，5,405,877，5,359,030，其各自的全部公开作为参考被并入本文。这种阳离子-胰岛素化合物缀合复合物的另外的实例在美国专利申请US2003/083232、US 2006/0019873和US2006/0019874中提供。
与现有技术相对比，本发明的化合物显示降低的促有丝分裂潜力，降低到的促有丝分裂潜力的四分之一。
胰岛素以亚纳摩尔(sub-nanomolar)亲合力结合并激活其关联物胰岛素受体(IR)。胰岛素还结合结构相关的胰岛素生长因子受体(IGFR)，但是与胰岛素生长因子受体的亲合力降低到与胰岛素受体的 亲合力的约一千分之一。因此，在生理学胰岛素浓度下，IGFR在介导胰岛素的效果中不起任何作用。然而，在非常高的胰岛素浓度(接受胰岛素的糖尿病患者)下，其通过IGFR发挥促有丝分裂效果，所述IGFR比胰岛素受体更有效地传递生长刺激(Lammers R等人，EMBO 1989)。
早先被鉴定的在天冬氨酸B10残基处具有修饰的胰岛素类似物之一的目的在于提供快速起效的胰岛素效果，然而，所述修饰又导致该类似物的促有丝分裂性的显著增加[Drejer，K.，The bioactivityof insulin analogues from in vitro receptor bindingto in vivoglucose uptake.Diabetes Metab Rev，1992.8(3)：p.259-85]。进行了若干胰岛素类似物与胰岛素生长因子-1(IGF-1)受体和胰岛素受体的结合的研究。测量了结合常数并与所研究的胰岛素类似物的代谢和促有丝分裂效力相关联[Kurtzhals，P.等人，Correlations ofreceptor binding and metabolic and mitogenic potenciesofinsulin analogs designed for clinical use.Diabetes，2000.49(6)：p.999-1005.]。根据所进行的研究，与普通胰岛素相比，赖脯胰岛素、门冬胰岛素(insulin aspart)和甘精胰岛素(insulin glargine)在结合于胰岛素受体方面具有最小的改变，而地特胰岛素(insulindetemir)则显著降低。这些类似物各自具有相似的或增加的从IGF受体解离的离解速率，这与它们的促有丝分裂行为相关。
蛋白质/肽及它们的缀合物、阳离子-肽缀合复合物、阳离子-胰岛素缀合复合物的促有丝分裂效力被首要关注的原因是增加的促有丝分裂性和人乳房上皮细胞生长的风险。已有研究证明门冬胰岛素的IGF-1结合类似于天然人胰岛素。赖脯胰岛素和甘精胰岛素在与IGF-1受体的结合亲合力中分别增加到1.5到6.5倍，暗示了甘精胰岛素具有显著更大的促有丝分裂反应。
胰岛素类似物、它们的缀合物、阳离子-肽缀合复合物、阳离子-胰岛素缀合复合物的促有丝分裂性质的长期效果依旧是被考虑的一个重要因素。关于胰岛素类似物的潜在致癌性的非临床评价的文件 CPMP/SWP/372/01中要考虑的要点阐述了：“天然人胰岛素除了其代谢作用之外还具有弱的促有丝分裂效果。这一效果对于胰岛素类似物的安全性而言变得重要，因为胰岛素分子的结构修饰可以增加促有丝分裂效力，可能导致预先存在的赘生物的生长刺激。”“尽管已经暗示了通过胰岛素受体实现的增强的胰岛素样生长因子1(IGF-1)受体激活和/或异常信号转导，但是负责胰岛素类似物的促有丝分裂活性的一种或多种机制仍有待阐明。”
因为IGF-1促进结肠癌、乳腺癌、前列腺癌和肺癌生长的证据正在积累，需要开发在细胞增殖试验中经评价具有最小的促有丝分裂风险并且对于长期治疗而言被认为是安全的蛋白质/肽及它们的缀合物、阳离子-肽缀合复合物、阳离子-胰岛素缀合复合物。
本发明涉及显示促有丝分裂性质比Insugen降低到四分之一的蛋白质/肽、它们的缀合物和/或阳离子-多肽缀合复合物。本发明的另一方面涉及以下内容，即在药物产品中的赋形剂在统计学上不影响所述药物物质的促有丝分裂效力特征。
本发明的另一方面涉及无制备而发明的药物组合物，该药物组合物允许蛋白质/肽或它们的缀合物和/或阳离子-胰岛素缀合复合物的经由经口递送的摄取，在狗和人的糖尿病效能模型中显示所希望的药代动力学特性和效力。
WO00/50012公开了包含药物和增强剂的固体经口剂型，其中所述增强剂是具有约6-20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸的盐。US2006/0018874公开了被配制用于经口摄入给药的固体药物组合物，具有0.1到75％w/w的脂肪酸组分和治疗剂，其中所述脂肪酸组分包括饱和或不饱和的脂肪酸和/或盐。
尽管有上面的描述，但仍存在对生产可行的经口胰岛素制剂的需要，所述制剂可以克服与在生产期间生物活性丧失有关的问题并同时对摄取后的体内酶促降解显示增强的抗性。本发明解决了这两个需要。因此，本发明解决了本领域中设计高度有效的经口胰岛素-肽缀合物药 物递送机制方面的问题。
本发明在剂量给药和便利的给药方法方面显示多个优点。本发明赋予优于现有技术组合物的又一个优点是本发明人提出了要求保护的经合理设计的IN-105的经口制剂，其具有其它赋形剂的可测量组分。以及生产该可经口给药片剂的方法可容易地放大。另外，由于这一经合理设计的经口制剂及其生产方法，所以放大系数不影响体内药物性能或其体内释放特性。
现有的经口胰岛素制剂显示低的稳定性水平，排除了这种治疗剂的经口给药的可能性。本发明的最显著方面之一特征在于这样的事实，即本发明的速释经口胰岛素制剂在一定的温度范围内是稳定的，没有会不利地影响片剂稳定性的多种参数，诸如硬度、崩解时间、高分子量杂质累积和溶出速率。如此生产的片剂即使在40℃/75％相对湿度的加速稳定性条件下也显示优异的稳定性。所述分子和生产方法的固有的稳定特征归结于所述制剂的稳定性。
本发明的另一个方面涉及通过可放大的喷雾干燥方法制备的改善的阳离子-胰岛素缀合复合物的药物组合物，所述方法包括制备阳离子-胰岛素缀合复合物与至少一种脂肪酸组分以及任选的一种或多种药学可接受的赋形剂的水性混悬液的步骤。
在使用喷雾干燥方法用于细粒子的典型方法中，将诸如意欲形成大部分粒子的成分的材料溶于适当的溶剂以形成溶液。作为替代，可将意欲经喷雾干燥的材料悬浮或乳化在非溶剂中以形成混悬液或乳液。其它组分，诸如药物、药学可接受的赋形剂或成孔剂在这一阶段任选被加入。然后将溶液雾化以形成小滴的细雾。使小滴立即进入干燥室，在干燥室内所述小滴与干燥气体接触。溶剂从小滴蒸发进入干燥气体以使小滴固化，从而形成粒子。然后将这些粒子与干燥气体分离并收集这些粒子。
在按比例放大这种喷雾干燥方法中，例如，从实验室规模或试验厂规模放大到工业设备规模时，可能遭遇一些问题。如果干燥速率和干燥能力未经充分优化，则可面临不希望的问题，诸如溶剂粒子干燥 不当，产品收率下降，纯度等问题。另一方面，增加被不适当放大的干燥速率可导致一些产品粒子、诸如具有决定性定义的性能规格的那些产品粒子的不适合的粒子形态和/或粒径分布。更重要的是，其还可改变其中形成固体的材料在溶剂蒸发时发生沉淀的方式，从而改变粒子的结构(例如多孔性)，从而脱离规格标准，使得所述粒子不能适当地包含和递送诊断剂或治疗剂。
因此，在本领域中存在对改善的喷雾干燥方法的需要，所述喷雾干燥方法导致生成高纯度的、具有改善的流动特征、改善的内容物一致性和改善的收集效率的、均匀的固体非晶态分散体。
本发明的目的之一是提供阳离子-胰岛素缀合复合物的喷雾干燥组合物，涉及提供改善的粒子干燥而不会不利地影响产品纯度、收率和稳定性的干燥方法。本发明的方法获得了与其它必需的赋形剂经过进一步配制以提供阳离子-胰岛素缀合复合物的经口药物组合物的目标治疗剂的均匀的喷雾干燥固体粒子。
本发明的其它目的和优点根据以下的公开和权利要求书而对于本领域普通技术人员是显而易见的。
发明目的：
本发明的首要目的是开发阳离子-胰岛素缀合复合物的可经口给药的固体药物组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，稀释剂，润滑剂，增塑剂，渗透增强剂和增溶剂。
本发明的另一个目的是开发可经口给药的固体药物组合物，其中所述经口剂型是片剂、胶囊、粒剂、粉剂或小药囊(sachet)或干混悬剂的形式。
本发明的又一个目的是开发生产IN-105的可经口给药的固体药物组合物的方法。
本发明的又一个目的是开发IN-105的片剂组合物。
本发明的又一个方面是开发可经口给药的固体药物组合物的实现在糖尿病患者中在给药后5-60分钟内对餐后血糖浓度的最大控制的剂量。
本发明的又一个目的是开发阳离子-胰岛素缀合复合物的稳定的可经口给药的药物组合物。
本发明的又一个目的是开发制备阳离子-胰岛素化合物缀合物的非晶态喷雾干燥粒子的方法。
本发明的又一个目的是开发IN-105的喷雾干燥组合物。
本发明的又一个目的是开发包含阳离子-肽缀合复合物的药物组合物，其中所述赋形剂不影响所述缀合物的促有丝分裂效力。
发明描述：
因此，本发明提供了阳离子-胰岛素缀合复合物的可经口给药的固体药物组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，稀释剂，润滑剂，增塑剂，渗透增强剂和增溶剂；可经口给药的固体药物组合物，其中所述经口剂型是片剂、胶囊、粒剂、粉剂或小药囊或干混悬剂的形式；生产阳离子-胰岛素缀合复合物的可经口给药的固体药物组合物的方法，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂 的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，稀释剂，润滑剂，增塑剂，渗透增强剂和增溶剂；生产阳离子-胰岛素缀合复合物的可经口给药的固体药物组合物的方法，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，稀释剂，润滑剂，增塑剂，增溶剂和渗透增强剂，所述方法包括以下步骤：a)研磨适当的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐，b)用有机溶剂将得自步骤(a)的脂肪酸造粒，c)将得自步骤(b)的颗粒进行空气干燥，d)使经干燥的颗粒过筛以获得具有所需粒子大小的颗粒，e)将脂肪酸颗粒与阳离子-胰岛素缀合复合物以及其它赋形剂掺混，f)压缩经掺混的混合物用于制片；生产阳离子-胰岛素缀合复合物的可经口给药的固体药物组合物的方法，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂，所述方法包括以下步骤：a)研磨适当的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐和粘合剂，b)使用粘合剂将阳离子-胰岛素缀合复合物悬浮在有机溶剂中以形成湿物质，c)使用粘合剂将得自步骤(e)的组分造粒，d)使得自步骤(d)的经干燥的颗粒过筛，e)将颗粒与其它赋形剂掺混，f)压缩经掺混的混合物用于制片；其中使用的有机溶剂选自异丙醇、丙酮、甲醇、甲基异丁基酮、氯仿、1-丙醇、异丙醇、乙腈、1-丁醇、2-丁醇、乙醇、环己烷、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二氯乙烷、己烷、异辛烷、二氯甲烷、叔丁醇、甲苯、四氯化碳或其组合的方法；阳离子-胰岛素缀合复合物的5-500mg片剂组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂；阳离子-胰岛素缀合复合物的50mg片剂组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂；阳离子-胰岛素缀合复合物的100mg片剂组合物，所述组合物包含饱 和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂；阳离子-胰岛素缀合复合物的150mg片剂组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂；阳离子-胰岛素缀合复合物的200mg片剂组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂；阳离子-胰岛素缀合复合物的250mg片剂组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂；可经口给药的固体药物组合物的实现在糖尿病患者中在给药后5-60分钟内对餐后血糖浓度的最大控制的剂量；阳离子-胰岛素缀合复合物的稳定的可经口给药的药物组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，稀释剂，润滑剂，增塑剂，渗透增强剂和增溶剂，特征在于所述组合物在暴露于选自以下的条件下时保持稳定：(a)约2-40℃的温度范围，(b)25℃±2℃/60％±5％相对湿度(RH)，30℃±2℃/65％±5％相对湿度，40℃±2℃/75％±5％相对湿度，历时至少6个月；制备阳离子-胰岛素化合物缀合物的非晶态喷雾干燥粒子的方法，所述方法包括以下步骤：a)制备包含阳离子-胰岛素化合物缀合物和脂肪酸组分在溶剂中的溶液或混悬液，b)将溶液喷雾到在允许除去大部分溶剂的条件下的室内，c)得到阳离子-胰岛素化合物缀合物的喷雾干燥粒子；IN-105的喷雾干燥组合物；IN-105的喷雾干燥组合物，其中所述药物实质上是非晶态的和均匀的；具有至少95％的纯度的IN-105的喷雾干燥组合物；具有至少98％纯度的IN-105的喷雾干燥组合物；具有至少99％的纯度的IN-105的喷雾干燥组合物；和IN-105的非晶态形式；促胰岛素释放的阳离子-肽缀合复合物，特 征在于所述缀合物与其天然对应物(counterpart)相比显示促有丝分裂性降低到四分之一，以及包含药学可接受的赋形剂的包含阳离子-缀合复合物的药物组合物，所述组合物特征在于所述赋形剂不影响所述缀合物的促有丝分裂效力。
附图说明：
图1：平均血浆胰岛素曲线-IN-105制剂片剂(FDT-3)
图2：在FDT-3给药中的归一化葡萄糖曲线
图3：平均血浆胰岛素曲线-IN-105制剂片剂(FDT-19)
图4：在FDT-19给药中的归一化葡萄糖曲线
图5：平均血浆胰岛素曲线-IN-105制剂片剂(FDT-20)
图6：在FDT-20给药之后的葡萄糖曲线
图7：血浆胰岛素曲线
图8：葡萄糖输注速率曲线
图9：血浆葡萄糖曲线
图10：通过PLA软件测定的不同浓度的Insugen(R)和IN105的生物检验的平行性和线性。数据表示一式三份实验值的平均数±SEM。
图11：使用在线性范围内的4点PLA分析得出的与IN-105和HIM-2相比较的Insugen的促有丝分裂效力。
图12：通过PLA软件测定的不同浓度的Insugen(R)与IN105(A)相比的以及Insugen与HIM-2(B)相比的生物检验的平行性和线性。数据表示一式三份实验值的平均数±SEM。
图13：使用在线性范围内的4点PLA分析得出的与IN-105粉末相比较进行分析的IN-105的促有丝分裂活性。
图14：Insugen(R)、IN105和HIM-2之间的代谢效力的比较。
图15：通过PLA软件测定的不同浓度的Insugen(R)与IN105(A)相比的以及Insugen与HIM-2(B)相比的生物检验的平行性和线性。数据表示一式三份实验值的平均数±SEM。
图16：(A)Insugen(R)、(B)IN105和(C)HIM-2各自的单一位 点竞争曲线。所述曲线通过Graph Pad version-4软件来测定。数据表示一式三份实验值的平均数。
发明详述：
本发明涉及阳离子-胰岛素缀合复合物的可经口给药的固体药物组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，稀释剂，润滑剂，增塑剂，渗透增强剂和增溶剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述阳离子-胰岛素缀合复合物是IN-105。
在本发明的又一个实施方案中，所述脂肪酸组分是癸酸和/或月桂酸或其盐。
在本发明的另一个实施方案中，所述脂肪酸是癸酸钠。
在本发明的另一个实施方案中，所述粘合剂选自包括聚乙烯吡咯烷酮、羧甲纤维素、甲基纤维素、淀粉、明胶、糖、天然和合成的树胶或其组合的组。
在本发明的另一个实施方案中，所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
在本发明的另一个实施方案中，所述稀释剂选自包括钙盐、纤维素或纤维素衍生物、帕拉金糖、有机酸、糖和糖醇、果胶酸盐类(pactatesalts)或其组合的组。
在本发明的另一个实施方案中，所述稀释剂是甘露醇。
在本发明的另一个实施方案中，所述崩解剂选自包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲纤维素、甲基纤维素、阳离子交换树脂、藻酸、瓜尔豆胶或其组合的组。
在本发明的另一个实施方案中，所述润滑剂选自包括硬脂酸镁、硬脂酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、富马酸、聚乙二醇、丙氨酸和甘氨酸的组。
在本发明的另一个实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。
在本发明的另一个实施方案中，所述渗透增强剂选自包括十二烷基硫酸钠、月桂酸钠、棕榈酰肉碱、磷脂酰胆碱、环糊精及其衍生物、肉毒碱及其衍生物、粘膜粘附性聚合物、小带闭合毒素(zonulaoccludins toxin)、胆汁盐、脂肪酸或其组合的组。
在本发明的另一个实施方案中，所述渗透增强剂是十二烷基硫酸钠。
在本发明的另一个实施方案中，所述渗透增强剂是β-环糊精。
在本发明的另一个实施方案中，所述增塑剂选自包括聚乙二醇，丙二醇，乙酰柠檬酸酯，三醋汀，乙酰单酸甘油乙酯(acetylatedmonoglyceride)，菜籽油，橄榄油，芝麻油，乙酰柠檬酸三乙酯，甘油山梨醇，草酸二乙酯，苹果酸二乙酯，富马酸二乙酯，琥珀酸二丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二辛酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，甘油三丁酸酯，三乙酸甘油酯，或其混合物的组。
在本发明的另一个实施方案中，所述增塑剂是聚乙二醇。
本发明还涉及可经口给药的药物组合物，其中所述经口剂型是片剂、胶囊、粒子、粉剂或小药囊或干混悬剂的形式。
本发明还涉及生产阳离子-胰岛素缀合复合物的可经口给药的固体药物组合物的方法，所述固体药物组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，稀释剂，润滑剂，增塑剂，渗透增强剂和增溶剂。
本发明还涉及权利要求18的生产阳离子-胰岛素缀合复合物的可经口给药的固体药物组合物的方法，所述固体药物组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，稀释剂，润滑剂，增塑剂，增溶剂和渗透增强剂，所述方法包括以下步骤：
a.研磨适当的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐。
b.用有机溶剂将得自步骤(a)的脂肪酸造粒。
c.将得自步骤(b)的颗粒空气干燥。
d.使经干燥的颗粒过筛以获得具有所需粒子大小的颗粒。
e.将脂肪酸颗粒与阳离子-胰岛素缀合复合物以及其它赋形剂掺混。
f.压缩经掺混的混合物用于制片。
本发明还涉及权利要求18的生产阳离子-胰岛素缀合复合物的可经口给药的固体药物组合物的方法，所述固体药物组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂，所述方法包括以下步骤：
a)研磨适当的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的 盐以及粘合剂。
b)使用粘合剂将阳离子-胰岛素缀合复合物悬浮在有机溶剂中以形成湿物质。
c)使用粘合剂将得自步骤(b)的组分造粒。
d)使步骤(c)的经干燥的颗粒过筛。
e)将颗粒与其它赋形剂掺混。
f)压缩经掺混的混合物用于制片。
在本发明的另一个实施方案中，使用的有机溶剂选自异丙醇，丙酮，甲醇，甲基异丁基酮，氯仿，1-丙醇，2-丙醇，乙腈，1-丁醇，2-丁醇，乙醇，环己烷，二氧杂环己烷，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二氯乙烷，己烷，异辛烷，二氯甲烷，叔丁醇，甲苯，四氯化碳，或其组合。
本发明还涉及阳离子-胰岛素缀合复合物的5-500mg片剂组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂。
本发明还涉及阳离子-胰岛素缀合复合物的50mg片剂组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂。
本发明还涉及阳离子-胰岛素缀合复合物的100mg片剂组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂。
本发明还涉及阳离子-胰岛素缀合复合物的150mg片剂组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂。
本发明还涉及阳离子-胰岛素缀合复合物的200mg片剂组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂。
本发明还涉及阳离子-胰岛素缀合复合物的250mg片剂组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，润滑剂，增塑剂和渗透增强剂。
本发明还涉及可经口给药的固体药物组合物的实现在糖尿病患者中在给药后5-60分钟内对餐后血糖浓度的最大控制的剂量。
在本发明的另一个实施方案中，根据前述权利要求中任一项的可经口给药的固体药物组合物，其在人类患者中在经口给药后120分钟内产生血清葡萄糖下降至少5％。
本发明还涉及阳离子-胰岛素缀合复合物的稳定的可经口给药的药物组合物，所述组合物包含饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐以及选自包括以下的药学可接受的赋形剂的组的至少三种：粘合剂，崩解剂，稀释剂，润滑剂，增塑剂，渗透增强剂和增溶剂，特征在于所述组合物在暴露于选自以下的条件下时保持稳定：
(a)约2-40℃的温度范围，
(b)25℃±2℃/60％±5％相对湿度(RH)，30℃±2℃/65％±5％相对 湿度，40℃±2℃/75％±5％相对湿度，历时至少6个月。
在本发明的另一个实施方案中，所述杂质与生产时的杂质含量相比增加不超过5％。
在本发明的另一个实施方案中，所述杂质与生产时的杂质含量相比增加不超过10％。
在本发明的另一个实施方案中，分析显示在所述组合物中的所述化合物减少不超过10％。
在本发明的另一个实施方案中，所述溶出曲线在任何所述时间间隔处为至少75％。
在本发明的另一个实施方案中，所述时间间隔的范围为2年。
在本发明的另一个实施方案中，当与生产时的硬度曲线相比时所述硬度曲线之间的差异为至多1kg/cm2。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物的至少95％±2％在暴露于选自以下的条件下时保持未降解：
(a)约2-8℃或25℃-40℃的温度范围
(b)25℃±2℃/60％±5％相对湿度(RH)，30℃±2℃/65％±5％相对湿度，40℃±2℃/75％±5％相对湿度，历时至少6个月。
在本发明的另一个实施方案中，所述组合物的至少90％±2％在暴露于选自以下的条件下时保持未降解：
(a)约2-8℃或25℃-40℃的温度范围
(b)25℃±2℃/60％±5％相对湿度(RH)，30℃±2℃/65％±5％相 对湿度，40℃±2℃/75％±5％相对湿度，历时至少6个月。
本发明还涉及制备阳离子-胰岛素化合物缀合物的非晶态喷雾干燥粒子的方法，所述方法包括以下步骤：
a.制备包含阳离子-胰岛素化合物缀合物和脂肪酸在溶剂中的溶液或混悬液。
b.将溶液喷雾到在允许除去大部分溶剂的条件下的室内。
c.获得阳离子-胰岛素化合物缀合物的喷雾干燥粒子。
在本发明的另一个实施方案中，所述脂肪酸组分选自包括C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐的组。
在本发明的另一个实施方案中，所述脂肪酸组分是癸酸钠。
在本发明的另一个实施方案中，所述阳离子-胰岛素化合物缀合物是IN-105。
在本发明的另一个实施方案中，所述溶剂是水。
在本发明的另一个实施方案中，所述包含阳离子-胰岛素缀合物和脂肪酸组分在溶剂中的溶液或混悬液进一步包含稀释剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述稀释剂是甘露醇。
在本发明的另一个实施方案中，所述喷雾干燥粒子的大小为约1-100微米。
在本发明的另一个实施方案中，所述包含阳离子-胰岛素缀合物的溶液或混悬液在80℃-150℃的温度下喷雾干燥。
在本发明的另一个实施方案中，用于喷雾干燥的雾化压力为0.5kg/cm2到1.5kg/cm2。
在本发明的另一个实施方案中，所述的阳离子-胰岛素化合物缀合物的喷雾干燥组合物的纯度为至少95％。
在本发明的另一个实施方案中，所述的阳离子-胰岛素化合物缀合物的喷雾干燥组合物的纯度为至少98％。
在本发明的另一个实施方案中，所述的阳离子-胰岛素化合物缀合物的喷雾干燥组合物的纯度为至少99％。
本发明涉及IN-105的喷雾干燥组合物。
本发明还涉及IN-105的喷雾干燥组合物，其中所述药物实质上是非晶态的和均匀的。
本发明还涉及具有至少95％的纯度的IN-105的喷雾干燥组合物。
本发明还涉及具有至少98％的纯度的IN-105的喷雾干燥组合物。
本发明还涉及具有至少99％的纯度的IN-105的喷雾干燥组合物。
本发明还涉及IN-105的非晶态形式。
本发明还涉及促胰岛素释放的阳离子-肽缀合复合物，特征在于所述缀合物显示促有丝分裂性与其天然对应物相比降低到四分之一。
在本发明的另一个实施方案中，所述缀合物使体外和/或体内细胞增殖降低到其天然对应物的至少20％±5％。
在本发明的另一个实施方案中，所述缀合物使体外和/或体内细胞增殖降低到其天然对应物的至少2％±0.5％。
在本发明的另一个实施方案中，所述缀合物显示与其天然对应物相似的代谢效率。
本发明还涉及包含阳离子-肽缀合复合物的药物组合物，所述组合物包含药学可接受的赋形剂，所述组合物特征在于所述赋形剂不影响所述缀合物的促有丝分裂效力。
本发明的首要目的是提供包含蛋白质/肽、它们的缀合物和/或阳离子-多肽缀合复合物的立即释放制剂，在经口递送时在人类糖尿病效能模型中显示所需的药代动力学特性和效力。本领域目前的状态承认未经修饰的胰岛素在胃肠道内的不稳定性并且已通过开发经合理设计用于立即释放的制剂来努力绕过这些问题。
所述的本发明的阳离子-肽缀合复合物、阳离子-胰岛素缀合复合物特征在于显示降低的促有丝分裂效力。本发明所述的缀合物的有利之处在于这样的事实，即，即使在长期使用后具有相对更低的或不具有诱导促有丝分裂反应的风险，因此可被安全地用于糖尿病的长期治疗和处置。所述的本发明的治疗化合物特征在于当与Insugen(R)相比时显示促有丝分裂效力降低到四分之一。
根据本发明的一个重要方面，在所述药物产品中的所述赋形剂不影响所述药物物质的促有丝分裂特征，从而所述制剂或组合物与目前上市的胰岛素疗法相比具有相对降低的促有丝分裂效力。
本发明的另一个目的是提供包含蛋白质/肽、它们的缀合物和/或阳离子-多肽缀合复合物的立即释放制剂，其显示在一定范围的温度下 的稳定性历时长达12个月的时间间隔。由本发明所开发的制剂在室温下是稳定的并且在高温下也显示稳定性。
根据本发明的一个方面，如此生产的所述药物组合物在不同的温度试验条件下并历时长达12个月的时间间隔进行评价。
本发明的优选实施方案涉及可经口递送的制剂，其包含0.01％-20％w/w的胰岛素、胰岛素化合物缀合物和/或阳离子胰岛素缀合物，10％-60％w/w的一种或多种选自饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐的脂肪酸组分，10％-60％w/w的稀释剂，1％-20％的崩解剂，0.01％-5％的粘合剂和0.01％-5％的吸附剂，包括但不限于其它适当的药学可接受的载体。
因此，本发明的一个方面涉及包含至少一种选自以下的生物学活性化合物的制剂：衍生化胰岛素缀合物，胰岛素类似物，胰岛素复合物，包括但不限于其它的具有胰岛素样活性的治疗剂。
在又一个方面，本发明提供了在最佳操作条件下使用增强所述治疗活性剂对降解的抗性的适当的赋形剂生产上述的可经口递送的制剂的方法。
在又一个优选的方面，所述的生产具有对酶促降解的抗性的可经口递送的片剂的方法包括以下步骤，其中所述片剂含有至少一种选自以下的生物学活性化合物：蛋白质/肽、它们的缀合物和/或阳离子-多肽缀合复合物：
1.研磨适当的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐。
2.用有机溶剂将得自步骤(1)的脂肪酸造粒。
3.将得自步骤(2)的颗粒空气干燥。
4.使经干燥的颗粒过筛以获得具有约250微米的粒子大小的颗粒。
5.将脂肪酸颗粒、阳离子-胰岛素化合物缀合物与其它赋形剂掺混。
6.压缩经掺混的混合物用于制片。
根据上述的目的和其它，本发明部分地涉及经口固体剂型，其包含实现在糖尿病患者中在给药后20-30分钟内对餐后血糖浓度的最大控制的剂量的经修饰的胰岛素。
本领域技术人员可容易地理解，该剂量水平可以因具体化合物、所述症状的严重性以及受试者对副作用的敏感性的不同而异。给定化合物的优选剂量可由本领域技术人员通过多种手段容易地确定。优选的手段是测量给定化合物的生理学效力。所述剂量单位形式可为液体或固体，诸如片剂、胶囊或粒剂，包括粉剂或小药囊。
本发明还涉及即席而发明的喷雾干燥方法，导致生产含有所述治疗药物与至少一种药学可接受的赋形剂的1-100微米的喷雾干燥粒子。
所述方法包括(a)制备包含治疗药物和任选的浓度为0.001％到20％w/w的稀释剂、任选的10％到60％w/w的一种或多种选自饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐的脂肪酸组分，(b)将生成的浆料喷雾干燥以形成喷雾干燥粉末。
本发明的随后的方面涉及将其它药物赋形剂与所述喷雾干燥粉末组合，其被压缩成片剂形式。
本发明的方法可以提供，例如，生产具有治疗剂的均匀固体粒子的能力给出了有助于提供蒸发效率相对于所提供的热输入有所增加的条件。本发明所述的制备这种粉状粒子的方法可以包括，例如，制备生物活性材料的水性混悬液或溶液，形成所述溶液或混悬液的混合物，通过降低所述混合物的压力喷雾超细的小滴，并通过将喷雾气体与干燥气体交换，例如，通过喷雾到喷雾干燥设备的干燥室内，将所述小滴干燥成粉状粒子。
本发明的其它目的和优点根据以下的公开和权利要求书而对于本领域普通技术人员是显而易见的。
本发明进一步提供了在动物中、优选在人中治疗糖尿病、葡萄糖耐量异常、早期糖尿病和晚期糖尿病的方法，以及实现葡萄糖体内平衡的方法，包括给药一个或多个单位剂量的所述的包含蛋白质/肽、它们的缀合物和/或阳离子-多肽缀合复合物与适当的增强所述治疗活性剂对降解的抗性的赋形剂的立即释放制剂的剂型。
定义：
在描述和要求保护本发明的过程中，根据本文所述的定义采用以下的术语。
“阳离子-胰岛素化合物缀合物”包括任何的胰岛素化合物组分。所述胰岛素化合物可为，例如，哺乳动物胰岛素化合物，诸如人胰岛素，或胰岛素化合物衍生物或类似物。所述治疗剂特别地涉及分子IN-105。IN-105是在胰岛素B链的B29位的ε-氨基酸赖氨酸处结合有结构式为CH3O-(C4H2O)3-CH2-CH2-COOH的两性低聚物的胰岛素分子。所述分子可为在A1、B1和B29位单结合的，在A1、B1和B29位的不同组合处二结合的，或在A1、B1和B29位的不同组合处三结合的。
“治疗有效量”是指被包含在本发明的剂型内的胰岛素的量，其足够在空腹状态或进食状态的人糖尿病患者中在剂量给药间隔期间有效实现血糖浓度的临床相关控制。
本文使用的“稀释剂”/“填充剂”/“增量剂”是被加入以增加制剂的体积从而制备具有可用于压缩的实用大小的片剂的惰性物质。在本发明应用中被考虑的常用稀释剂包括糖醇，有机酸，galen IQ，帕拉金糖，纤维素和纤维素衍生物，磷酸钙，硫酸钙，乳糖，高岭土，甘露醇，氯化钠，干淀粉，糖粉，二氧化硅等等。
本文使用的“粘合剂”是用于赋予所述粉末材料以粘合性的试剂。粘合剂或有时被称作“造粒剂”，赋予片剂制剂以粘合性，这确保所述片剂在压缩后完好，以及通过配制具有所需硬度和大小的颗粒来改善自由流动性。常用作粘合剂的材料包括羧甲纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉；明胶；糖，诸如蔗糖，葡萄糖，右旋糖，糖蜜，和乳糖；天然的和合成的树胶，诸如阿拉伯胶，海藻酸钠，角叉菜的提取物，潘瓦尔胶，印度树胶，isapolhusks的胶浆，维格姆胶(Veegum)，微晶纤维素，微晶葡萄糖，直链淀粉，和落叶松阿拉伯半乳聚糖等等。在本发明的背景中使用聚乙烯吡咯烷酮。
本文使用的“崩解剂”是促进片剂给药后的破裂或促进崩解的物质。用作崩解剂的材料在化学上被分类为淀粉、粘土、纤维素、藻胶(algins)或树胶。其它的崩解剂包括维格姆HV、甲基纤维素、琼脂、皂土、纤维素和木制品，天然海绵，阳离子交换树脂，藻酸，瓜尔豆胶，柑桔渣，交联的聚乙烯吡咯烷酮，羧甲纤维素等等。
“润滑剂”可选自：硬脂酸镁，硬脂酸钠，苯甲酸钠，乙酸钠，富马酸，分子量高于4000的聚乙二醇(PEG)，丙氨酸和甘氨酸。在本发明背景下的优选的润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酸钠。
“硬脂酸镁”是指镁与得自脂肪的固体有机酸混合物的化合物，并且主要由不同比例的硬脂酸镁和棕榈酸镁组成。其在生产压缩片剂中作为药学必须物质(润滑剂)被使用。
“渗透增强剂”是指任何的增加膜渗透性和促进药物转运穿过所述生物膜从而改善被递送的治疗剂的生物利用度的化合物。适当的膜渗透增强剂包括表面活性剂诸如十二烷基硫酸钠，月桂酸钠，棕榈酰 肉碱，聚氧乙烯十二烷基醚-9(laureth-9)，磷脂酰胆碱，环糊精及其衍生物，胆汁盐诸如甘胆酸钠，脱氧胆酸钠，牛磺胆酸钠和夫西地酸钠，螯合剂，包括EDTA，柠檬酸和水杨酸盐，和脂肪酸(例如，油酸，月桂酸，酰肉碱，甘油一酯和二酯)，L-肉毒碱和衍生物，粘膜粘附性聚合物，ZOT(小带闭合毒素(zonula occludans toxin))或其组合。
“增塑剂”选自：乙酰柠檬酸酯，三醋汀，乙酰单酸甘油乙酯，菜籽油，橄榄油，芝麻油，乙酰柠檬酸三乙酯，甘油山梨醇，草酸二乙酯，苹果酸二乙酯，富马酸二乙酯，琥珀酸二丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二辛酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，甘油三丁酸酯，三乙酸甘油酯，聚乙二醇，丙二醇，及其混合物。所述增塑剂最优选是聚乙二醇。所述增塑剂可基于成膜聚合物的最多40％w/w的量存在。在本发明的背景下使用的典型的增塑剂是PEG(聚乙二醇)。
“聚烷撑二醇或“PAG”是指被取代或未被取代的、直链或支链的聚烷撑二醇聚合物，诸如，聚乙二醇(PEG)，聚丙二醇(PPG)，和聚丁二醇(PBG)，及其组合(例如，直链或支化的聚合物，包括两种或更多种不同的PAG亚单元诸如两种或更多种不同的选自PEG、PPG、PPG和PBG亚单元的PAG单元的组合)，并包括聚烷撑二醇的单烷基醚。术语PAG亚单元是指单一的PAG单元，例如“PEG亚单元”是指单一聚乙二醇的单元，例如，-(CH2CH2O)-，“PPG亚单元”是指单一的聚丙二醇单元，例如，-(CH2CH2CH2O)-，和“PBG亚单元”是指单一的聚丁二醇单元，例如，-(CH2CH2CH2CH2O)-。PAG和/或PAG亚单元还包括被取代的PAG或PAG亚单元，例如，包括烷基侧链诸如甲基、乙基或丙基侧链或羰基侧链的PAG，以及包括一个或多个支链PAG亚单元诸如异PPG或异PBG的PAG。
“增溶剂”可以是任何增强药物的水溶性的物质。
本文使用的“药学可接受的载体”包括一种或几种选自以下的试剂：碳水化合物和经修饰的碳水化合物及其衍生物，聚乙二醇和/或聚丙二醇及其衍生物，无机填充剂或润滑剂，脂肪酸及其酯和盐，防腐剂和包衣剂。
在本说明书中使用的“有效量”是指一定量的任何试剂，其无毒但是足够提供所需的局部或全身效应并且在合理的利益/风险比下参与任何的医药学处理。例如，有效量的润滑剂是指为了制片目的足够发挥润滑所述组合物的作用而不提供任何不利影响的量。
在本发明的背景下的“有机溶剂”是指任何的非水性来源的溶剂，包括液体聚合物及其混合物。适用于本发明的有机溶剂包括：丙酮，甲醇，甲基异丁基酮，氯仿，1-丙醇，异丙醇，2-丙醇，乙腈，1-丁醇，2-丁醇，乙醇，环己烷，二氧杂环己烷，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二氯乙烷，己烷，异辛烷，二氯甲烷，叔丁醇，甲苯，四氯化碳，或其组合。
“试验”可以是发现和测量特定物质的量的实验室试验。
“杂质”可被定义为不是所述原本制剂的一部分、会引起所述组合物的质量或状况不纯的组分，基本上由任何以下特征之一或组合所致：
a.污染或玷污。
b.缺乏一致性或均匀性；掺假。
c.使别的东西不纯的东西；劣等的组分或添加剂。
提供了所述“溶出试验”以测定与在单独的用于片剂或胶囊剂型的专著中所述的溶出要求的相符性。片剂溶出是用于测量药物从剂型释放的速率的标准化方法。所述溶出试验的基本作用可被总结为具有 诸如以下的属性：a)在药物开发和稳定性评价期间的疗效的最佳化，b)生产质量的常规评价以确保在产品批次之间的一致性，c)评价“生物等效性”，即从得自同一或不同厂商的个别批次的产品中获得相同的生物活性。
溶出可通过将片剂溶解在最佳体积的约37.0±0.5℃的介质中并采用约50rpm的转速来进行。从15分钟开始的多个时间间隔处测量溶出。可用于进行所述溶出试验的多种介质包括水、缓冲液和pH为1-9、更优选pH为2-7的酸性介质。
“硬度”一般被测量为在直径压缩试验中使片剂断裂的所需的力量。所述试验包括将所述片剂置于两个测砧之间直到该片剂断裂为止。记录使所述片剂断裂的抗碎强度。“硬度”有时被称作片剂抗碎强度。适用于测量片剂硬度的几个设备包括Stokes(Monsanto)试验机，Strong-Cobb试验机，Pfizer试验机，Erweka试验机，Heberlein试验机(或Schleuniger)试验机，key试验机和van der Kamp试验机。硬度测量的单位是Kg/cm2。
“崩解”被定义为是这样的状态，在该状态中保留在试验设备的屏上的所述单位的任何残余物，不包括不溶性包衣或胶囊壳的碎片，是不具有任何明显的坚固核心的软物质。
术语“喷雾干燥”用于常规地和广义地表示在喷雾干燥设备中将液体混合物分离成小滴(雾化)并从混合物中迅速除去溶剂的方法，在所述喷雾干燥设备中存在用于将溶剂从所述小滴蒸发的强驱动力。喷雾干燥方法和喷雾干燥设备一般被描述于Perry′sChemicalEngineers′Handbook，第20-54到20-57页(Sixth Edition 1984)。关于喷雾干燥方法和设备的更详细描述参见Marshall的综述：“Atomization and Spray-Drying，”50Chem.Eng.Prog.Monogram.Series 2(1954)和Masters，Spray Drying Handbook(第四版1985)。
本文使用的术语“干燥”与从所述小滴或粒子除去溶剂后所形成的小滴或粒子有关。
本文使用的术语“粒子”包括微米粒子、亚微米粒子和大粒子。一般，所述粒子的直径尺寸或最长尺寸为约100纳米到5毫米。所述粒子可以是球体、囊状物、不规则的形状、晶体、粉末、团块或聚集物。
本发明考虑了包衣剂的使用，其可包括无功能性的包衣(insta-coat，kollicoatIR)或肠溶包衣剂诸如基于纤维素的聚合物，薄膜包衣剂或聚丙烯酸甲酯和其它的本领域普通技术人员已知的包衣剂。
本发明在一个广泛的组合方面涉及包含共价结合的治疗剂复合物的制剂，其中所述治疗剂共价结合至聚合物的一个或多个分子，所述聚合物中并入作为所述聚合物的不可分割的部分的亲水性部分例如聚烷撑二醇部分以及亲脂性部分诸如脂肪酸部分。在一个优选的方面，所述治疗剂通过共价键合于直链聚烷撑二醇聚合物的一个或多个分子而被共价结合，所述直链聚烷撑二醇聚合物中被并入作为该聚合物的不可分割的部分的亲脂性部分例如脂肪酸部分。
本发明使用的经修饰的胰岛素缀合物是通过附着两性的包含亲水的聚乙二醇部分而烷基链是亲脂性的低分子量聚合物或低聚物而这样加以被开发。所述附着改变了所述药物分子的溶解度并使蛋白质或肽相对于胃肠道中的酶促降解变得稳定。所述缀合物药物比其天然状态的药物更有效地被吸收穿过GI壁。在穿越达到血流时，在亲水链和疏水链之间的键发生水解，留下高活性的胰岛素-PEG化合物在血液中循环，从而有利地改变所述药物的药代动力学。
本发明特别涉及分子IN-105。IN-105是在胰岛素B链的B29位的ε-氨基酸赖氨酸处结合有结构式为CH3O-(C4H2O)3-CH2-CH2-COOH的两性低聚物的胰岛素分子。
根据本发明的最重要的方面之一，所述的本发明的阳离子-肽缀合复合物、阳离子-胰岛素缀合复合物特征在于显示降低的促有丝分裂效力。本发明所述的缀合物的有利之处在于这样的事实，即，即使在长期使用后具有相对更低的或不具有诱导促有丝分裂反应的风险，因此可被安全地用于糖尿病的长期治疗和处置。所述的本发明的治疗化合物特征在于当与Insugen(R)相比时显示促有丝分裂效力降低到四分之一。
根据本发明的一个重要方面，在所述药物产品中的所述赋形剂不影响所述药物物质的促有丝分裂特征，从而所述制剂或组合物与目前上市的胰岛素疗法相比具有降低的促有丝分裂效力。
“天然对应物”是指未经修饰的肽/蛋白质，其显示与经修饰的对应物相似的基本的体外或体内生物活性，即，所述分子是在经历任何类型的修饰之前的肽/多肽。
根据标准术语，术语“促有丝分裂”定义了这样的物质，即所述物质刺激细胞的分裂，所述细胞否则具有极有限分裂(即，在没有所述物质的影响下)。
本发明所提供的物质的发明点在这样的事实中被揭示，即根据特定的经验和实验，专业人员相信胰岛素本身被认为是促有丝分裂的物质[DeMeyts P；The structuralbasis of Insulin and Insulin-likegrowth factor-1 receptor binding andnegative cooperativity andits relevance to Mitogenic versus metabolicsignaling.Diabetologia 37：S135-S148，1994]，Ish-Shalom D，Christoffersen CT，Vorwerk P，Sacerdoti-Sierra N，Shymko RM，Naor D和De Meyts P；Mitogenicproperties of Insulin and Insulinanalogues mediated by the insulin receptor。Diabetologia 40：S25-S31以及本发明的蛋白质/肽、它们的缀合物和/或阳离子-多肽缀合复合物通过体外诱导Balb 3T3-A31细胞的可测量的增殖测定显示的促有丝分裂效力降低到四分之一。
根据本发明的一个方面，如果根据由细胞吸附的阿尔玛蓝染料进 行测量，本发明的示例性的化合物可检测地诱导更低水平的细胞增殖的话，本发明的示例性的化合物应该说比Insugen(R)显示“降低的促有丝分裂性”。本领域技术人员会认识到可使用的其它适当的方法并且本发明决不限于特定的增殖试验。
根据本发明的一个方面，如果根据由细胞吸附的阿尔玛蓝染料进行测量，本发明的示例性的化合物不可检测地诱导更低水平的细胞增殖的话，本发明的示例性的化合物应该说相比于Insugen(R)显示基本上“非促有丝分裂性”。本领域技术人员会认识到可使用的其它适当的方法并且本发明决不限于特定的增殖试验。
采用比色体外生物试验来定量表示促有丝分裂活性[Okajima T.，Nakamura K.，Zhang H.，Ling N.，Tanabe T.，Yasuda T.，andRosenfeld R.G.Sensitive ColorimetricBioassays forInsulin-like Growth Factor(IGF)Stimulation of CellProliferationand Glucose Consumption：Use in Studies of IGFAnalogs.End6Crinology，1992，Vol.120：2201-2210.]
生物试验经常在平行测线法的帮助下进行分析。将所述剂量的对数值绘制到水平轴上，而将相应的应答表示在所述垂直轴上。对于每次处理的单独的应答，用蓝色三角形表示标准制剂，用绿色正方形表示样品制剂。
在平行侧线法的帮助下，检验了以下假设的统计真实性：
1.对于标准制剂和样品制剂而言剂量反应关系是线性的。
2.剂量-应答曲线具有明显的斜率。
3.标准制剂和样品制剂的剂量反应曲线是平行的。
平行侧线法与常规的单点试验相比具有几个优点。由于上述假设的检查，
1.线性剂量-应答相关不仅被假设而且经过证实
2.获得了剂量非依赖性相对效力。
所述促有丝分裂效力的可重现性通过采用4参数逻辑曲线拟合，在由至少四个相邻点组成的曲线的线性部分上进行分析。结果显示了 IN105比Insugen(R)显示降低到四分之一的统计学更低的促有丝分裂效力。
根据本发明的一个重要方面，粉未状和渗析溶液形式的IN-105分子的促有丝分裂效力相同。IN-105的促有丝分裂降低到Insugen(R)的四分之一。
根据本发明的又一个重要的方面，HIM2分子的促有丝分裂效力降低到Insugen(R)的三十一分之一。
非限制性地，本发明的示例性的衍生物例如IN-105使体外细胞增殖降低到其天然对应物的至少20％、或至少25％、或至少30％、至少35％、至少40％。更优选降低到其天然对应物的至少30％的水平。
非限制性地，本发明的示例性的衍生物例如HIM-2使体外细胞增殖降低到其天然对应物的至少2％、或至少2.5％、或至少3％、至少3.5％。更优选降低到至少3.8％的水平，最优选降低到至少4％的水平。
根据本发明的又一个方面，进行了结合于其关联物受体的胰岛素的评价以比较所述药物形式Insugen(R)、IN-105和HIM-2的相对结合亲合力。本发明的最重要的方面涉及这样的事实，即本发明的示例性化合物的代谢活动保持不受影响和不受损害，尽管促有丝分裂效力比其天然对应物显著降低。
胰岛素对细胞的影响与代谢作用一样依赖于胰岛素结合胰岛素受体的能力并且在本发明中所举例说明的代谢试验帮助测定了胰岛素对由分化的脂肪细胞所进行的葡萄糖吸收的影响，从而提供了用于评价和比较本发明的示例性的药物物质的代谢效率的数据。
从药物产品中提取药物物质：
Insugen(R)和本发明的示例性化合物例如IN105和HIM2被用于制备不含Zn和不含赋形剂的药物物质。使用冰醋酸(pH～3.4)净化小瓶。将澄清溶液装载到C8二氧化硅反相柱上并使用含250mM乙酸和100％乙醇的梯度洗脱进行分离。在洗脱期间收集级分，并根据大于或等于99％纯度合并级分。将合并的洗脱液相对于10mM Tris，pH 8.0进行渗析历时15小时，使用1KD截止膜。最后，通过分析性RP-HPLC 来分析在pH 8.0所获得的经透析的不含锌和不含赋形剂的胰岛素。
HepG2细胞得自ATCC。Dulbecco氏改性Eagle培养基(DMEM)、热失活的胎牛血清(FBS)、100X青霉素-链霉素溶液和100X HEPES盐溶液购自Invitrogen。牛血清清蛋白、氢氧化钠、Triton-X100和碳酸氢钠得自Sigma Aldrich。
放射性标记的重组人胰岛素购自Immunotech(Beckman Coulter)，具有2200Ci/mmole的比放射性(Catalog No.A36474)。
方法：
在含5％CO2的气氛中，在37℃的加湿条件下，将HepG2细胞保持在补充有10％FBS和1X青霉素-链霉素溶液的用10mM HEPES缓冲的DMEM中。为了试验，将HepG2细胞进行胰蛋白酶处理并以400,000个细胞/孔的密度接种在24孔板中。在温育3天后，使用所述细胞进行放射配体结合试验(1，2)。
在进行所述试验之前，除去所述培养基并用结合缓冲剂(DMEM，2.2mg/ml碳酸氢钠，1mg/ml牛血清清蛋白和50mM HEPES)将所述细胞洗涤两次以除去任何存在于所述培养基中的痕量的生长因子。使用固定量的放射性配体(0.325nM)和不同浓度的冷的胰岛素药物物质(从10-13M到10-5M)，一式两份开始进行竞争性结合实验。使最后的反应体积达1ml。然后将所述板在15℃在设为60rpm的振荡器存在下温育(2)。第二天，丢弃来自孔的全部的培养基并用冰冷却的结合缓冲剂将每个孔洗涤两次。
每个孔接受1ml的增溶剂(0.5M氢氧化钠，0.5％Triton-X100)。将经过增溶的细胞小球转移到放射免疫测定管中并在γ粒子计数管(Stratec BioMedical Systems，Germany)中读取结合放射性。所述设备经过校准并发现具有80％的效率。
结合亲合力计算：对于在所用的不同浓度的胰岛素下的每分钟计数(CPM值)的归一化，使用以下方程式计算结合百分数：
结合％＝(CPM样品-CPM空白)/(CPM对照-CPM空白)×100。
其中CPM对照是含有具有放射性标记的胰岛素但未加入任何冷胰 岛素的细胞的孔的平均CPM，CPM空白是不含放射性标记的胰岛素以及不含冷的胰岛素的孔的平均CPM，以及CPM样品是含有放射性标记的胰岛素以及含有不同浓度的冷的胰岛素的孔的平均CPM。
竞争性结合曲线的分析：
竞争性结合实验测量了在不同浓度的未标记配体的存在下单一浓度的被标记配体的结合。竞争性结合实验通过采用与被标记的配体和未标记的配体相同的化合物来测定受体数和亲合力。
采用单一浓度的放射配体进行实验。进行温育直到达到平衡为止，一般，不同浓度的未标记的化合物跨越约六个数量级。
曲线的上部是与在竞争性未标记药物缺乏下的放射配体结合相等的值处的平台。这是总结合。曲线的下部是与非特异性结合(NS)相等的平台。在顶部平台和下部平台之间的差异是特异性结合。
Y轴可表示为cpm或被转化为更有用的单位如fmol结合/mg蛋白或结合位点数/细胞。有可能将数据归一化为从100％(无竞争剂)到0％(在最大浓度的竞争剂下的非特异性结合)。
产生在顶部和下部平台之间一半的放射配体结合的未标记药物的浓度被称作IC50(50％抑制浓度)，也称EC50(50％有效浓度)。IC50是阻断一半特异性结合的未标记药物的浓度。
如果标记配体和未标记配体竞争单一结合位点，则竞争性结合曲线的陡峭性通过质量作用法则来确定。
非线性回归用于拟合竞争性结合曲线以测定log(IC50)。通常，使用Graph padPrism软件并使用单位点竞争模型方程，测定Log(IC50)。
为了测定IC50(阻断放射配体的特异性结合的50％的未标记药物的浓度)的最佳拟合值，非线性回归问题必须能够测定100％(总结合)平台和0％(非特异性结合)平台。使用在宽浓度范围的未标记药物中所收集的数据，所述曲线已清楚地定义了底部平台和顶部平台，并且所述程序将毫无问题地拟合所有三个值(两个平台和IC50)。
经合理配制的组合物当立即释放时可被生物利用。在上述类型的 联合型(associatively)的结合治疗剂中，聚合物组分可经过适当地构造、修饰或适当地官能化，以赋予联合型的缀合物以选择方式的能力。
在一个方面，本发明提供了具有一种或多种饱和或不饱和的C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐的脂肪酸组成。优选的脂肪酸是辛酸，癸酸，肉豆蔻酸和月桂酸。优选的脂肪酸盐是辛酸、癸酸、肉豆蔻酸和月桂酸的钠盐。
所述修饰部分可包括其它的亲水性聚合物。实例包括聚(乙氧基化多元醇)诸如聚(乙氧基化甘油)，聚(乙氧基化山梨醇)和聚(乙氧基化葡萄糖)；聚乙烯醇(″PVA″)；右旋糖酐；基于碳水化合物的聚合物等等。所述聚合物可以是均聚物或无规共聚物或嵌段共聚物和基于上述聚合物的单体的三元共聚物，为线性的或分支的。
要使用的阳离子-胰岛素化合物缀合物的总量可由本领域技术人员来确定。所述治疗剂的量是有效实现所述特定活性剂的目的的量。在组合物中的所述量是治疗有效剂量，即，药理学或生物学有效量。然而，当所述组合物以剂量单位形式诸如胶囊、片剂或液体使用时，所述量可小于药理学或生物学有效量，因为所述剂量单位形式可包含多种递送剂/生物学或化学活性剂组成或可包含分离的药理学或生物学有效量。然后，所述总有效量可在渐增的单位中被给予，所述单位包含全部的药理学或生物学或化学活性量的生物学或药理学活性剂。
在某些优选实施方案中，包含在一种或多种剂型中的所述药物组合物包含约5mg到约800mg的递送剂，优选约10mg到约600mg、更优选约10mg到约400mg、更优选约25mg到约200mg、最优选约75mg、100mg或150mg。所述组合物更优选在进食糖尿病患者经口给药后约15分钟到约60分钟内提供峰血浆胰岛素浓度，更优选在进食糖尿病患者经口给药后约10-20分钟之内提供峰血浆胰岛素浓度。
为了本发明的目的，本发明的包含治疗有效量的胰岛素的剂型可包括一种或多种单位剂量(例如片剂，胶囊，粉剂，半固体，经口喷雾 剂，舌下片剂(例如凝胶锭或薄膜剂))以实现所述治疗效果。进一步为了本发明的目的，所述剂型的优选实施方案是经口剂型。
在一些情况中，所述复合化的胰岛素化合物缀合物相对于在技术上可接受的对照诸如相应的未复合型胰岛素化合物缀合物而言表现出延长的或以其它方式改变的pK曲线。pK曲线可以采用标准体内实验例如在小鼠、大鼠、狗或人中进行评价。本文所述的用于评价阳离子-胰岛素化合物缀合复合物的所述属性的试验是本发明的一个方面。
在优选的方面，生产可经口递送的片剂的方法包括以下步骤，所述可经口递送的片剂包含至少一种选自蛋白质/肽、它们的缀合物和/或阳离子-多肽缀合复合物(具有对酶促降解的抗性)的生物学活性化合物：
1.研磨适当的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐。
2.用有机溶剂将得自步骤(1)的脂肪酸造粒。
3.将得自步骤(2)的颗粒空气干燥。
4.使经干燥的颗粒过筛以获得具有所需粒子大小的颗粒。
5.将脂肪酸颗粒、阳离子-胰岛素化合物缀合物、崩解剂、粘合剂和其它其它赋形剂掺混。
6.片剂压缩、抛光和包装。
在又一个优选的方面，所述的生产可经口递送的片剂的方法包括以下步骤，其中所述片剂含有至少一种选自以下的活性化合物：蛋白质/肽、它们的缀合物和/或阳离子-多肽缀合复合物(对酶促降解具有抗性)：
1.研磨适当的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐诸如癸酸钠、PVP-K-30。
2.使用PVPK-30作为粘合剂将IN-105悬浮在有机溶剂中以形成湿物质。
3.使用PVP-K30作为粘合剂将生成的组分造粒。
4.使经干燥的癸酸钠颗粒过45#(355微米)筛。
5.将癸酸钠颗粒与其它赋形剂掺混。
6.片剂压缩、抛光和包装。
根据本发明的最重要的方面，术语“稳定的”当应用于本发明的组合物时，对于本发明的目的而言，是指所述制剂即使在将所述制剂暴露于选自以下的储藏条件下之后仍保持未降解或不降解达到不能接受的程度：(i)约2-8℃、25℃、30℃和40℃的温度范围，(ii)25℃/60％相对湿度(RH)，30℃/65％相对湿度，40℃/75％相对湿度，历时至少一年，或者所述条件的任意组合。在本发明的背景下，未降解或不降解达到不能接受的程度是指所述剂量组分在试验期间在可应用的稳定极限内保持完好。
根据本发明的一个方面，稳定性试验进行1-12个月，优选1个月，优选2个月，优选3个月，优选4个月，优选5个月，优选6个月，优选7个月，优选9个月，优选11个月，和最优选12个月。本发明考虑了所述剂型的稳定性属性从而保持相容历时长达约2年的时段。
在不同的温度试验条件下评价本发明的药物组合物的稳定性属性，诸如，在2-8℃的较低温度条件下，25℃-30℃的周围室温条件下和40℃的稍高温度条件下。本领域技术人员显然可理解，所述温度条件以及在所述温度条件中建立的稳定性可能不严格局限于本文所试验的温度条件。本发明考虑到要在更低温度和更高温度的较宽范围内建立的试验条件期间显示的所述稳定性属性的扩展。所述组合物及其稳定性属性不受在2-40℃温度下的许多变化的影响。
在不同的相对湿度试验条件下评价本发明的药物组合物的稳定性属性，诸如，RH条件25℃/60％相对湿度(RH)，30℃/65％相对湿度，40℃/75％相对湿度，或本文所示条件的组合。本领域技术人员显然可理解，所述相对湿度条件以及在所述相对湿度条件中建立的稳定性可能不严 格局限于本文所试验的相对湿度条件。本发明考虑到要在本文并未明确公开的较宽的相对湿度范围内建立的试验条件期间显示的所述稳定性属性的扩展。所述组合物及其稳定性属性不受在25℃/60％-40℃/75％的相对湿度下的许多变化的影响。
根据本发明的一个方面，本发明的组合物特征在于所述组合物的至少95％±2％在暴露于选自以下的条件下时保持未降解：
(a)约2-8℃或25℃-40℃的温度范围，
(b)25℃/60％相对湿度(RH)，30℃/65％相对湿度，40℃/75％相对湿度，历时至少6个月。
根据本发明的一个方面，本发明的组合物特征在于所述组合物的至少95％±2％在暴露于选自以下的条件下时保持未降解：
(a)约2-8℃或25℃-40℃的温度范围，
(b)25℃/60％相对湿度(RH)，30℃/65％相对湿度，40℃/75％相对湿度，历时至少6个月。
根据本发明的又一个方面，所述片剂组合物的经测试的不同的稳定性属性包括但不限于硬度，崩解时间，溶出曲线和色谱纯度。
因此，本发明的多种实施方案在剂量给药和方便的给药方法方面显示多个优点。本发明赋予优于现有技术组合物的又一个优点是本发明人提出了要求保护的经合理设计的具有其它赋形剂的可测量组分的IN-105的经口制剂以及该可经口给药的片剂的生产过程可容易放大，而不影响所述的体外或体内释放曲线。另外，由于这一经合理设计的经口制剂及其生产方法，放大系数不影响体内药物性能或其体内释放特性。
本发明的重要方面之一涉及喷雾干燥所述组合物以获得所述阳离 子-胰岛素缀合复合物的均匀的、非晶态混合物。
可最优化多种参数以调节所述小滴的平均大小。小滴大小可受到例如以下的影响：调节接近超临界流体的压力或高压气体压力；调节混悬或溶解压力，调节混悬液或溶液的流速，选择喷嘴管内径，调节干燥气体的温度，调整粒子形成容器内部的压力，改变混悬液或溶液组分的浓度，等等。例如，可将混悬液或溶液以约0.5ml/min到约40ml/min供给到混合室，以从100微米内径的喷嘴口被喷雾；较低速率形成较小小滴，较快速率形成较大小滴。在所述方法中，优选小滴形成在约1微米到约200微米的质量中位直径的范围内。
在本发明中，有效进行喷雾干燥的温度一般介于约80℃到约300℃之间，优选介于约100℃到约180℃之间。温度控制对于维持由高热敏性物质形成或包含高热敏性物质的产品粒子的稳定性可能特别重要。
使用本发明的某些实施方案所获得的药物组合物可被给药至任何可以经历本发明的所述化合物的有益效果的动物。这种动物中最重要的是人，尽管本发明不意欲受此限制。
本发明所述的制备粉状制剂粒子的方法可以包括，例如，制备生物活性材料和多元醇以及任选的一种或多种其它相容的药物赋形剂的水性混悬液或溶液，采用加压气体形成所述溶液或混悬液的混合物，通过降低所述混合物的压力喷雾超细的小滴，并通过喷雾气体与干燥气体交换，例如，通过喷雾到喷雾干燥设备的干燥室内，将所述小滴干燥成粉状粒子。
术语“溶剂”是指其中溶解、混旋或乳化有形成大部分喷雾干燥粒子的材料、用于递送至喷雾干燥器的喷雾器并被蒸发进入干燥气体的液体，无论该液体是否是用于所述材料的溶剂或非溶剂。溶剂的选择根据整批材料(bulk material)以及被供给到喷雾器的材料的形式而定，例如，所述材料是否将被溶解、混旋或乳化在所述溶剂中。在本发明背景中最优选的溶剂是水。
当采用喷雾干燥方法时，将包含至少一种选自阳离子-胰岛素化合 物缀合物的活性成分与稀释剂的组合的溶液形式的原料喷雾干燥以生成粒子。
药物溶液的粒子的大小是由用于喷雾所述聚合物溶液的喷雾器、雾化压力、流速、使用的成分、它们的浓度、溶剂的种类、粘度、喷雾温度(入口温度和出口温度)、治疗剂的分子量来决定的。通常，假设浓度相同时，分子量越高，则粒子大小越大。
本发明的一个方面涉及通过直接压缩方法和喷雾干燥法制备的阳离子-胰岛素化合物缀合物经口组合物的两种实验性制剂的比较性狗钳夹研究(dog clamp study)。
进行以下的测量：葡萄糖输注速率，血浆胰岛素浓度，和血浆葡萄糖水平(以允许评估内源性胰岛素化合物释放)。维持血糖正常所需的葡萄糖输注速率提供了胰岛素化合物作用的指标。对葡萄糖输注速率和血浆胰岛素水平进行了评价和比较。
通过喷雾干燥方法制备的实验性制剂显示了药物吸收和生成的葡萄糖输注速率的一致性水平，无稳定性或生物活性的损失。
所述实验性制剂I(制剂862)具有以下的组成
成分 量(mg)/片
IN-105 6
癸酸钠 150
甘露醇 150
Explotab(交联羧甲纤维素钠) 25
本发明进一步在以下的实施例中进行详细说明。很清楚，这些实施例，尽管表示了本发明的优选实施方案，但是仅仅以举例说明的方式被给出。本领域技术人员从上述讨论和这些实施例可以确定本发明的必要特征，而不脱离本发明的主旨和范围，可对本发明进行多种变化和修改以使其适应各种应用和条件。
将从以下的实施例对本发明进行更好的理解。然而，本领域普通技术人员可容易地理解，这些实施例仅仅是本发明的举例说明，本发 明的范围由权利要求书所限定。
以下实施例代表本发明的优选实施方案。
实施例I：
制备和试验了本发明的药物制剂。因此，将所需量的经研磨的癸酸钠精确称重到行星混合器中并用700ml异丙醇造粒。计算被加入以使粉末混合物转化成颗粒形式的异丙醇的量。每5分钟刮一次湿物质，这样使得所述混合物不粘附到所述行星混合器的壁上。使湿物质通过在湿法造粒机中的18#筛并在避光条件下空气干燥过夜。
颗粒的含水率：样品重量＝0.662g；含水率％＝2.27％
称重适当量的IN-105、癸酸钠颗粒、Kollidon CL和pearlitol并使其通过60#筛，并在双锥鼓混合器中以12r.p.m的速度混合20分钟。在均匀混合20分钟后，使用气雾剂和硬脂酸镁以88-90r.p.m的速度将所述掺混物润滑3分钟。
表：I
成分 每片(mg) 对于1000g
IN-105* 5.8207 17.27
癸酸钠颗粒 150.000 445.10
Kollidon CL 33.700 100.00
Pearlitol SD 200 144.1093 427.62
Aerosil 200 Pharma 1.685 5.00
硬脂酸镁 1.685 5.00
合计-337mg 合计-1000g
将根据实施例I制备的片剂在空腹的六只健康雄性beagle狗中试验26小时。每片用20ml的水给予。收集血样用于测量血糖水平和血浆胰岛素水平。如图1和图2所示的，所述片剂导致血浆胰岛素水平迅速增加，显示出约100mU/ml的Cmax，从给药时起20分钟的Tmax，导致血浆葡萄糖浓度相应降低约35％。
如此生产的片剂根据ICH指南进行稳定性研究。在2-8℃和25℃下进行长期研究，在30℃/65％RH和40℃/75％RH下进行加速稳定性研究。
5mg IN-105片剂在2-8℃下的稳定性
试验间 隔 硬度 崩解时间 HMWP 色谱纯度 试验 试验％ 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) (w.r.t Label Claim) NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102％ 99.1％
1 1.58 1.50 0.052 94.8 5.07 101％ 92.6％
3 1.51 1.50 0.059 94.5 5.07 101％ 104.9％
6 1.42 1.44 0.065 94.5 5.14 103％ 103.7％
9 1.38 1.41 0.056 94.7 5.1 102％ 99.3％
12 1.40 1.45 0.060 94.4 5.08 102％ 95.6％
5mg IN-105片剂在25℃60％RH下的稳定性
试验间 隔 硬度 崩解时 间 HMWP 色谱 纯度 试验 试验％ 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) (w.r.t Label Claim) NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 99.1
1 1.70 1.40 0.13 94.8 5.06 101.0 77.2
2 1.63 1.38 0.26 94.0 5.04 101.0 85.6
3 1.66 1.36 0.23 94.5 5.09 102.0 95.9
6 1.84 1.34 0.19 94.7 4.71 94.0 84.7
9 1.59 1.33 0.19 94.0 4.69 94.0 85.2
12 1.74 1.38 0.25 94.3 4.85 97.0 85.6
5mg IN-105片剂在30℃65％RH下的稳定性
试验间 隔 硬度 崩解 时间 HMWP 色谱 纯度 试验 试验％ 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) (w.r.t Label Claim) NLT 75.0％， 在15分 钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 99.1
1 1.69 1.48 0.06 95.2 5.10 102.0 84.1
2 1.55 1.50 0.059 94.8 5.12 102.0 82.6
3 1.55 1.50 0.070 94.6 5.13 102.0 100.4
6 1.63 1.44 0.130 94.3 4.92 98.0 94.3
5mg IN-105片剂在40℃70％RH下的稳定性
试验 间隔 硬度 崩解 时间 HMWP 色谱 纯度 试验 试验％ 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) (w.r.t Label Claim) NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 99.1
1 1.58 1.43 0.110 94.2 4.84 97.0 86.0
2 1.54 1.45 0.130 93.8 4.79 96.0 90.0
3 1.51 1.48 0.150 93.9 4.64 93.0 79.0
6 1.42 1.53 0.200 93.3 4.75 96.0 78.0
实施例2：
将经研磨的癸酸钠精确称重并置于行星混合器中并混合2分钟。将经过称重的所需量的IN-105与0.35％w/w的聚乙烯吡咯烷酮加入到异丙醇中以形成混悬液并使用磁性搅拌器充分搅拌30分钟。在造粒期 间加入适当量的异丙醇。
将颗粒在行星混合器中混合15分钟并使其通过14#筛，在30℃的热风炉中干燥2小时。
表2：
成分 量(每片) 量(g)
癸酸钠 150mg 192.67
IN-105 5.7078mg 7.33
PVP-K 30 5.45mg 7.00
行星混合器的速度＝4，历时15min。IPA的加入体积＝200ml
将0.7g(0.35％)PVP+7.33g IN-105悬浮在80ml的IPA中。将剩余的6.3g的PVP悬浮在40ml IPA中。加入剩余量的IPA以形成硬的湿物质。
掺混过程：
将精确称重的量的IN-105+癸酸钠+PVP K-30颗粒，Pearlitol和Kollidon CL过45#筛并在八角形混合器中混合。在均匀混合后，用Aerosil和硬脂酸镁润滑所述掺混物，充分搅拌并压缩成片。
表3：
成分 每片(mg) 对于50g(g)
IN-105 5.7078 0.92
癸酸钠颗粒 150.00 24.19
PVP K-30 5.45 0.88
Pearlitol 114.742 18.51
Kollidon CL 31 5.00
Aerosil 200 Pharma 1.55 0.25
硬脂酸镁 1.55 0.25
合计-310mg 合计-50g
将根据实施例2制备的片剂在空腹的六只健康雄性beagle狗中试验26小时。每片用20ml的水给予。收集血样用于测量血糖水平和血浆胰岛素水平。如图3和图4所示的，所述片剂导致血浆胰岛素水平迅速增加，显示出约75mU/ml的Cmax，从给药起20分钟的Tmax。这导致血浆葡萄糖浓度从基线相应降低约35％。
如此生产的片剂根据ICH指南进行稳定性研究。在2-8℃和25℃下进行长期研究，在30℃/65％RH和40℃/75％RH下进行加速稳定性研究。
5mg IN-105片剂在2-8℃下的稳定性
试验间 隔 硬度 崩解时 间 HMWP 色谱纯度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) (w.r.t Label Claim NLT 75.0％， 在15分 钟
0 1.88 2.10 0.13 95.3 5.34 107.0 94.0％
1 1.58 1.50 0.052 94.8 5.07 102.0 90.0％
3 1.51 1.50 0.059 94.5 5.07 102.0 102.0％
6 1.42 1.44 0.065 94.5 5.14 103.0 86.0
9 1.38 1.41 0.056 94.7 5.21 104.0 95.0
12 1.40 1.45 0.060 94.4 5.18 104.0 89.0
5mg IN-105片剂在25℃60％RH下的稳定性
试验间 隔 硬度 崩解时 间 HMWP 色谱纯 度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.88 2.1 0.13 95.3 5.34 107.0 94.0％
1 1.60 1.40 0.13 94.8 5.26 105.0 89.0
2 1.60 1.38 0.26 94.0 5.22 105.0 91.0
3 1.52 1.36 0.23 94.5 5.29 106.0 94.0
6 1.48 1.34 0.19 94.7 5.17 103.0 90.0
9 1.45 1.33 0.19 94.0 5.13 103.0 103.0
12 1.48 1.38 0.25 94.3 5.20 104.0 87.0
5mg IN-105片剂在30℃65％RH下的稳定性
试验间 隔 硬度 崩解时间 HMWP 色谱纯度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.88 2.1 0.13 95.3 5.34 107.0 94.0％
1 1.61 1.48 0.06 95.2 4.97 99.0 90.0％
2 1.58 1.50 0.059 94.8 4.92 98.0 102.0％
3 1.51 1.50 0.070 94.6 4.88 98.0 86.0％
6 1.42 1.44 0.130 94.3 4.79 96.0 79.0％
5mg IN-105片剂在40℃75％RH下的稳定性
试验间 隔 硬度 崩解时 间 HMWP 色谱纯度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 90％ (mg) w.r.t Label Claim NLT 75.0％， 在15分钟
0 1.88 2.1 0.13 95.3 5.34 107.0 94.0％
1 1.58 2.0 0.17 94.2 5.09 102.0 96.0％
2 1.54 2.3 0.19 93.7 5.06 101.0 84.0％
3 1.51 2.2 0.16 93.9 5.01 100.0 89.0％
6 1.42 1.9 0.29 93.3 4.91 98.0 92.0％
实施例3：
将精确称重的量的IN-105、癸酸钠+β-环糊精复合物、碳酸氢钠和Kollidon CL过45#筛并在聚乙烯袋中混合。在均匀混合后，用Aerosil和硬脂酸镁润滑所述掺混物，充分混合并压缩成片。
表4：
成分 每片(mg) 对于50g(g)
IN-105 5.7078 1.30
β-环糊精 40.38 9.18
癸酸钠颗粒 75.00 17.05
碳酸氢钠 74.71 16.98
Kollidon CL 22 5.00
Aerosil 200 Pharma 1.1 0.25
硬脂酸镁 1.1 0.25
合计-220mg 合计-50g
5mg IN-105片剂在2-8℃下的稳定性
试验间 隔 硬度 崩解 时间 HMWP 色谱纯 度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t. Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 4.99 99.0 95.0％
1 1.58 1.50 0.052 94.8 4.99 99.0 91.0％
3 1.51 1.50 0.059 94.5 5.01 100.0 85.0％
6 1.42 1.44 0.065 94.5 4.96 99.0 101.0％
9 1.38 1.41 0.056 94.7 4.93 99.0 92.0％
12 1.40 1.45 0.060 94.4 4.97 99.0 89.0％
5mg IN-105片剂在25℃60％RH下的稳定性
试验间 隔 硬度 崩解 时间 HMWP 色谱纯度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t. Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 4.99 99.0 95.0％
1 1.60 1.40 0.13 94.8 5.06 101.0 89.0％
2 1.60 1.38 0.26 94.0 4.93 99.0 91.0
3 1.52 1.36 0.23 94.5 4.92 98.0 101.0
6 1.48 1.34 0.19 94.7 4.95 99.0 87.0
9 1.45 1.33 0.19 94.0 4.91 98.0 90.0
12 1.48 1.38 0.25 94.3 4.87 97.0 85.0
5mg IN-105片剂在30℃65％RH下的稳定性
试验 间隔 硬度 崩解时 间 HMWP 色谱纯度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t. Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 4.99 99.0 95.0％
1 1.61 1.48 0.06 95.2 5.00 100.0 94.0％
2 1.58 1.50 0.059 94.8 4.81 96.0 92.0％
3 1.51 1.50 0.070 94.6 4.83 96.0 84.0％
6 1.42 1.44 0.130 94.3 4.72 94.0 90.0％
5mg IN-105片剂在40℃75％RH下的稳定性
试验 间隔 硬度 崩解 时间 HMWP 色谱纯 度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t. Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 4.99 99.0 95.0％
1 1.58 1.50 0.110 94.2 4.88 98.0 90.0
2 1.57 1.48 0.130 93.6 4.92 94.0 81.0
3 1.51 1.50 0.150 93.9 4.77 95.0 79.0
6 1.42 1.44 0.200 93.3 4.64 92.8 76.0
实施例4：
将精确称重的量的IN-105、十二烷基硫酸钠、Kollidon CL和Pearlitol过45#筛并在八角形混合器中混合。在均匀混合后，用Aerosil和硬脂酸镁润滑所述掺混物，充分混合并压缩成片。
表5：
成分 每片(mg) 对于50g(g)
IN-10560# 5.7078 1.90
十二烷基硫酸钠 50.0 16.67
Kollidon CL 15.00 5.00
Pearlitol SD 200 77.7922 25.93
Aerosil 200 Pharma 0.75 0.25
硬脂酸镁 0.75 0.25
合计-150mg 合计-50g
将根据实施例4制备的片剂在空腹的六只健康雄性beagle狗中试验26小时。每片用20ml的水给予。收集血样用于测量血糖水平和血浆胰岛素水平。获得的结果在图5和图6中示出。如此生产的片剂根据ICH指南进行稳定性研究。在2-8℃和25℃下进行长期研究，在30℃/65％RH和40℃/75％RH下进行加速稳定性研究。
5mg IN-105片剂在2-8℃下的稳定性
试验 间隔 硬度 崩解 时间 HMWP 色谱纯度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t. Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.64 1.62 0.064 95.7 5.16 103.2 97.6％
1 1.61 1.58 0.068 95.2 5.24 104.8 98.4％
2 1.62 1.56 0.072 95.5 5.20 104.0 97.2％
3 1.59 1.49 0.070 95.3 5.01 100.0 95.0％
6 1.59 1.54 0.076 94.8 4.94 98.8 92.7％
9 1.55 1.42 0.082 94.2 5.10 102.0 88.4％
12 1.50 1.46 0.090 94.1 4.91 98..2 90.0％
5mg IN-105片剂在25℃60％RH下的稳定性
试验 间隔 硬度 崩解 时间 HMWP 色谱纯度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t. Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.64 1.62 0.064 95.7 5.16 103.2 97.6％
1 1.62 1.66 0.070 95.1 5.26 105.2 90.0％
2 1.60 1.54 0.074 95.0 5.14 102.8 94.1％
3 1.64 1.59 0.072 95.2 4.97 99.6 89.1％
6 1.57 1.56 0.081 94.6 4.82 96.4 92.0％
9 1.49 1.42 0.086 94.1 4.98 99.6 96.0％
12 1.44 1.47 0.092 93.7 4.87 97.4 98.4％
5mg IN-105片剂在30℃65％RH下的稳定性
试验 间隔 硬度 崩解时 间 HMWP 色谱纯度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t. Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.64 1.62 0.064 95.7 5.16 103.2 97.6％
1 1.62 1.62 0.072 95.3 5.10 102.0 98.6％
2 1.62 1.60 0.076 94.8 5.01 100.2 92.4％
3 1.50 1.46 0.082 94.4 4.84 96.8 94.0％
6 1.44 1.29 0.094 93.6 4.79 95.8 88.4％
5mg IN-105片剂在40℃70％RH下的稳定性
试验 间隔 硬度 崩解 时间 HMWP 色谱纯度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t. Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.64 1.62 0.064 95.7 5.16 103.2 97.6％
1 1.58 1.59 0.072 95.1 5.08 102.0 92.0％
2 1.52 1.54 0.079 94.5 4.92 98.4 94.5％
3 1.42 1.48 0.086 94.0 4.86 97.2 89.7％
6 1.38 1.46 0.102 93.2 4.64 92.8％ 90.1％
实施例5：
使用PVP K-30(2％W/W)作为粘合剂和使用PEG 6000(1％W/W)作为增塑剂以及在造粒期间加入的IN-105来制备癸酸钠、碳酸氢钠和PEARLITOL颗粒。
将精确称重的量的经研磨的癸酸钠、碳酸氢钠和Pearlitol置于行星混合器中，干混5分钟。同时将PVP K 30溶于IPA中并悬浮IN-105。将PEG 6000溶于水(5％v/v)。使用磁性搅拌器将所述溶液充分搅拌。使用PVPK和PEG溶液作为造粒剂将癸酸钠、碳酸氢钠和Pearlitol造粒。所述过程进行20分钟。使形成的湿物质在湿法造粒机中过18#筛并在LAF中干燥。
IPA的加入体积-130ml.
100ml＝IN-105+PVP k.6ml＝在水中的PEG。行星混合器的速度＝2-4，历时20min。
湿法造粒机的速度-200rpm.
颗粒的含水率。
样品重量-0.525g。
含水率％-1.99％。
表6：
成分 量/片(mg) 对于250g 批料
IN-105 10.6952 8.60
癸酸钠 150 120.55
碳酸氢钠 90 72.33
Pearlitol 200SD 60.37 48.52
PVP k-30(2％w/w) 6.22 5
PEG 6000(1％w/w) 3.11 2.5
表7：
成分 每片(MG) 对于200g(G)
IN-105 10.6952 5.94
癸酸钠 150.00 83.33
碳酸氢钠 90.00 50.00
Pearlitol 200 SD 60.37 33.54
PVP K 30 6.22 3.46
PEG 6000 3.11 1.73
Kollidon CL 36.00 20.00
Aerosil 200 Pharma 1.8 1.00
硬脂酸镁 1.8 1.00
合计-360mg 合计-200g
将精确称重的量的IN-105+癸酸钠+碳酸氢钠+Pearlitol+PVP K30和PEG颗粒过35#筛并与Kollidon CL在双锥鼓混合器中混合。在均匀混合后，使用Aerosil和硬脂酸镁润滑所述掺混物，充分混合并压缩成片。
如此生产的片剂根据ICH指南进行稳定性研究。在2-8℃和25℃ 下进行长期研究，在30℃/65％RH和40℃/75％RH下进行加速稳定性研究。
5mg IN-105片剂在2-8℃下的稳定性
试验 间隔 硬度 崩解 时间 HMWP 色谱纯 度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 96.0％
1 1.58 1.50 0.052 94.8 5.07 102.0 92.0％
3 1.5l 1.50 0.059 94.5 5.07 102.0 86.7％
6 1.42 1.44 0.065 94.5 5.14 103.0 90.3％
9 1.38 1.41 0.056 94.7 5.1 103.0 98.0％
12 1.40 1.45 0.060 94.4 5.08 102.0 89.2％
5mg IN-105片剂在25℃60％RH下的稳定性
试验 间隔 硬度 崩解 时间 HMWP 色谱纯 度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 96.0％
1 1.60 1.40 0.13 94.8 5.06 102.0 102.0％
2 1.60 1.38 0.26 94.0 5.04 101.0 93.1％
3 1.52 1.36 0.23 94.5 5.09 102.0 91.2％
6 1.48 1.34 0.19 94.7 4.71 94.0 84.6％
9 1.45 1.33 0.19 94.0 4.69 94.0 81.9％
5mg IN-105片剂在30℃65％RH下的稳定性
试验 间隔 硬度 崩解 时间 HMWP 色谱纯度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 96.0％
1 1.61 1.48 0.06 95.2 5.10 104.0 89.2％
2 1.54 1.52 0.070 94.4 5.08 104.0 92.0％
3 1.51 1.50 0.070 94.6 5.13 104.0 89.0％
6 1.42 1.44 0.130 94.3 4.71 94.2 84.7％
5mg IN-105片剂在40℃75％RH下的稳定性
试验 间隔 硬度 崩解时 间 HMWP 色谱纯 度 试验 ％试验 溶出
月 NMT 5.0 Kg/cm2 NMT 15 min NMT 3.0％ NLT 93％ (mg) w.r.t Label Claim NLT 75.0％，在 15分钟
0 1.58 1.49 0.053 95.3 5.08 102.0 96.0％
1 1.58 1.50 0.110 94.2 4.84 97.0 98.0％
2 1.50 1.48 0.12 93.6 4.78 96.0 87.6％
3 1.51 1.50 0.150 93.9 4.64 88.0 84.7％
6 1.42 1.44 0.200 93.3 4.75 96.0 80.0％
这些是提供所需的药物释放曲线的优选的剂量成比例试剂。这些制剂提供了可被想象的IN-105的大致一致性的释放。
实施例6：通过使用10％氢氧化钠调节pH到8.28，将1.663g的IN-105和50g的癸酸钠溶于水。取溶液用于喷雾干燥。将所述溶液以目前的方式在80℃喷雾干燥。使用的雾化压力是1.5kg/cm2，并且 供给到喷雾干燥器的物料流速为2m1/min。所述喷雾干燥的样品的纯度为约98％，并从总的预期52g中回收了总共16g的颗粒和1.5g的细粉。
将该经喷雾干燥的粉末与其它制剂赋形剂如甘露醇、explotab、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合并压缩成片。然后在狗钳夹模型中试验这些片剂的药代动力学和药效应答。
实施例7：使用含有浓度为35g/l的IN105的物料浆用于获得经喷雾干燥的样品。使用的赋形剂是甘露醇和癸酸钠。向1050mg癸酸钠和1015mg甘露醇的混合物中加入20ml的含有1ml物料浆的溶液并充分混合。将所述溶液在80℃以目前的方式进行喷雾干燥。使用的雾化压力是1.5kg/cm2，供给到喷雾干燥器的物料流速是2ml/min。样品的回收率为约60％并且喷雾干燥样品的纯度为约98％。
实施例8：使用含有浓度为35g/l的IN105的物料浆用于获得经喷雾干燥的样品。使用的赋形剂是甘露醇和癸酸钠。向1050mg癸酸钠和945mg甘露醇的混合物中加入20ml的含有3ml物料浆的溶液并充分混合。将所述溶液在80℃以目前的方式进行喷雾干燥。使用的雾化压力是1.2kg/cm2，供给到喷雾干燥器的物料流速是2ml/min。样品的回收率为约60％并且其纯度为约98.6％。
实施例9：使用含有浓度为35g/l的IN105的物料浆用于获得经喷雾干燥的样品。使用的赋形剂是甘露醇和癸酸钠。向1050mg癸酸钠和1015mg甘露醇的混合物中加入20ml的含有1ml物料浆的溶液并充分混合。将所述溶液在120℃以目前的方式进行喷雾干燥。使用的雾化压力是1.5kg/cm2，供给到喷雾干燥器的物料流速是2ml/min。样品的回收率为约60％并且其纯度为约99.5％。
实施例10：使用含有浓度为35g/l的IN105的物料浆用于获得经喷雾干燥的样品。使用的赋形剂是甘露醇和癸酸钠。向1050mg癸酸钠和945mg甘露醇的混合物中加入20ml的含有3ml物料浆的溶液并充分混合。将所述溶液在120℃以目前的方式进行喷雾干燥。使用的雾化压力是1.2kg/cm2，供给到喷雾干燥器的物料流速是2 ml/min。样品的回收率为约60％并且其纯度为约98.3％。
实施例11：使用含有浓度为11.5g/l的IN105的物料浆用于获得经喷雾干燥的样品。使用的赋形剂是甘露醇和癸酸钠。向3000mg癸酸钠和2885mg甘露醇的混合物中加入50ml的含有10ml物料浆的溶液并充分混合。将所述溶液在150℃以目前的方式进行喷雾干燥。使用的雾化压力是0.86kg/cm2，供给到喷雾干燥器的物料流速是4ml/min。样品的纯度为约94.71％。
通过狗钳夹研究进行筛选的两个实验性制剂[制剂-862，通过直接压缩方法制备的片剂]和[制剂-872，通过喷雾干燥方法制备的片剂]显示出：通过喷雾干燥方法制备的制剂-872表现出药物吸收和导致的葡萄糖输注速率的相比而言的的一致性水平，无稳定性或生物活性损失，提供了制备更经济的、在商业上可行的和可放大的生产阳离子-胰岛素化合物缀合物组合物的方法。
表8：
表9：
表10：
实施例12：
提供了已经过夜渗析的作为Insugen(R)和IN105在10mM Tris，pH 8中配制的DS，通过HPLC定量测定其浓度。
表-11
表11：用于促有丝分裂试验研究的经渗析的胰岛素浓度
3T3-A31细胞得自ATCC(小鼠成纤维细胞，ATCC CCL-163)。Dulbecco氏改进的Eagle培养基(DMEM)、热失活胎牛血清(FBS)和阿尔玛蓝染料购自Invitrogen。IGF1和1MHEPES溶液得自SigmaAldrich。在含5％CO2的气氛中，在37℃的加湿条件下，将3T3-A31细胞保持在补充有10％FBS的用10mM HEPES缓冲的DMEM中。为了所述试验，将3T3-A31细胞用0.25％胰蛋白酶-EDTA胰蛋白酶化。使用锥虫蓝染色剂通过血细胞计数器计数细胞数。将10,000个细胞/孔接种在96孔板中的补充有0.5％FBS的用10mM HEPES缓冲的DMEM中。在孔中一式三份加入不同浓度的各自的胰岛素。在与不同浓度的生长因子温育20小时后，加入阿尔玛蓝染料(10％v/v)并将所述板在37℃温 育器中温育另外4小时。使用96孔板读板器测量荧光(激发波长＝530nm；发射波长＝590nm)。
表12：Insugen与IN-105与得自PLA的HIM-2相比较的促有丝分裂效力比率的比较，使用在线性范围内的4点的PLA分析
INSUGEN IN-105 HIM-2
1 0.237 0.044
1 0.256 0.021
1 0.286 0.048
平均数 0.259±0.020 0.0376±0.020
实施例13：
在表13中提供了经过夜渗析的作为Insugen(R)和IN105在10mMTris、pH 8中配制的DS，通过HPLC定量测定其浓度。
表13：用于代谢研究的经渗析的浓度
3T3-L1细胞得自ATCC。Dulbecco氏改进的Eagle培养基(DMEM)、热失活胎牛血清(FBS)、青霉素-链霉素溶液(10X)和1M HEPES溶液购自Invitrogen。地塞米松，异丁基甲基黄嘌呤，4-氨基安替比林，N-乙基N-磺丙基间甲苯胺和葡萄糖氧化酶/过氧化物酶试剂得自SigmaAldrich。
在含5％CO2的气氛中，在37℃的加湿条件下，将3T3-L1细胞保持在补充有10％FBS、100U/100μg青霉素/链霉素(维持培养基)的用10mM HEPES缓冲的DMEM中。为了进行所述代谢试验，必须将3T3-L1细胞分化成脂细胞。用0.25％胰蛋白酶-EDTA使3T3-L1细胞胰蛋白酶化。使用锥虫蓝染色剂通过血细胞计数器计数细胞数。将25,000个细胞/孔接种在96孔板中的维持培养基中。使所述细胞在接下的两天达到融 合。在第3天，将细胞替换为分化培养基(在维持培养基中的0.5mM地塞米松和0.25μM异丁基甲基黄嘌呤)历时另外四天。在第7天，将分化培养基替换回维持培养基历时3天。在第9天，用1X PBS洗涤细胞，并在15mL离心管中在低葡萄糖培养基试验缓冲剂(补充有0.5％FBS、2mM L-谷氨酰胺和1X Pen-Strep)中制备不同浓度的各自的胰岛素。在孔中一式三份加入所述稀释物。在与不同浓度的胰岛素温育22小时后，从温育器中取出96孔板用于葡萄糖评价。借助于GOPOD试剂对葡萄糖进行评价，所述GOPOD试剂将培养基中的葡萄糖转化为葡糖酸和过氧化氢。形成的过氧化氢与底物(4-氨基安替比林和N-乙基N-磺丙基间甲苯胺)反应，得到紫色产物，可在550nm波长读取该产物。代谢活性计算：对于数据表示方式，通过将“无胰岛素”的值认为是100％来测量培养基中的葡萄糖％。
该试验的结果表明了，Insugen(R)、IN105和HIM-2的代谢效力都是相似的并且所述效力位于PLA分析的可接受限值(0.8-1.2)范围内，从而确立了Insugen和IN-105是代谢等效的，如图14所示。图14显示了Insugen(R)与IN105相比较的以及Insugen(R)与HIM-2相比较的代谢效力是相同的。Insugen(R)与IN105相比较的代谢效力比为1.166，Insugen(R)与HIM-2相比较的代谢效力比是1.149。所述数据表示一式三份实验测定值的平均数±SEM。图15显示了通过PLA软件测定的在不同浓度的Insugen(R)和IN105下进行的生物试验的平行性和线性。所述数据表示一式三份实验值的平均数±SEM。
表14：Insugen与IN-105与HIM-2相比较的代谢效力比的比较，得自使用在线性范围内的4点的PLA分析。
INSUGEN IN-105 HIM-2
1 1.121 1.19
1 1.2 1.104
1 1.179 1.153
平均数 1.166±0.041 1.149±0.043
实施例14：
使用冰醋酸(pH～3.4)净化多个胰岛素小瓶。然后将澄清溶液装载到C8二氧化硅反相柱上并使用含250mM乙酸和100％乙醇的梯度洗脱进行分离。在洗脱期间收集级分，并根据大于或等于99％的纯度将级分合并。将该洗脱汇合级分渗析15小时。使用1KD截止膜相对于10mMTris，pH 8.0进行渗析。最后，通过分析性RP-HPLC分析在pH 8.0获得的经透析的不含Zn和不含赋形剂的胰岛素，在表15中提供了经过过夜渗析的作为Insugen(R)、IN105和HIM-2在10mM Tris，pH 8中配制的不含锌的DS以及通过HPLC定量测定的浓度。
表15
HepG2细胞得自ATCC(ATCC目录号No.HB-8065)。Dulbecco氏改进的Eagle培养基(DMEM)、热失活胎牛血清(FBS)、100X青霉素-链霉素溶液和100X HEPES盐溶液购自Invitrogen。牛血清清蛋白、氢氧化钠、Triton-X 100和碳酸氢钠得自Sigma Aldrich。
放射性标记的重组人胰岛素购自Perkin Elmer，具有2200Ci/mmole的比放射性(Catalog No.NEX420)。
在含5％CO2的气氛中，在37℃的加湿条件下，将HepG2细胞保持在补充有10％FBS和1X青霉素-链霉素溶液的用10mM HEPES缓冲的DMEM中。为了试验，将HepG2细胞胰蛋白酶化并以400,000个细胞/孔的密度接种在24孔板中。在温育3天后，使用所述细胞进行放射配体结合试验(1，2)。
在进行所述试验之前，除去所述培养基并用结合缓冲剂(DMEM，2.2mg/ml碳酸氢钠，1mg/ml牛血清清蛋白和50mM HEPES)将所述细胞洗涤两次以除去任何存在于所述培养基中的痕量的生长因子。使用固定量的放射性配体(0.325nM)和不同浓度的冷的胰岛素药物物质(从 10-12M到10-7M)，一式两份开始进行竞争性结合实验。使最后的反应体积达1ml。然后将所述板在15℃使用设为100rpm的振荡器温育过夜(2)。第二天，弃去得自孔的全部的培养基并用冰冷却的结合缓冲剂将每个孔洗涤两次。
每个孔接受1ml的增溶剂(0.5M氢氧化钠，0.5％Triton-X100)。将经过增溶的细胞小球转移到放射免疫测定管中并在γ粒子计数管(Stratec BioMedical Systems，Germany)中读取结合放射性。所述设备经过校准被认为具有80％的效率。
结合亲合力计算：对于在所用的不同浓度的胰岛素下的每分钟计数(CPM值)的归一化，使用以下方程式计算结合百分数：
结合％＝(CPM样品-CPM空白)/(CPM对照-CPM空白)x100
其中CPM对照是含有具有放射性标记的胰岛素但未加入任何冷胰岛素的细胞的孔的平均CPM，CPM空白是不含放射性标记的胰岛素以及不含冷的胰岛素的孔的平均CPM，以及CPM样品是含有放射性标记的胰岛素以及含有不同浓度的冷的胰岛素的孔的平均CPM。
表16：用EC50值表示的结合亲合力的比较，采用它们的95％的置信区间。
EC50(M) 95％CI，EC50(M)
Insugen(R) 1.246X10-10 (1.005，1.544)X10-10
IN105 1.185X10-10 (0.863，1.626)X10-10
HIM-2 1.157X10-10 (0.896，1.495)X10-10
以上的说明和实施例仅仅为了便于理解的目的。它们不构成不必要的限制，因为阅读了本发明的本领域技术人员显然可在权利要求书的主旨内进行修改和改变。
已经提供了在提交本申请时是本申请人所知晓的上述的本发明的优选实施方案和最佳实施方式的描述并用于举例说明和描述的目的。 不意欲详尽地公开本发明或将本发明限制到所公开的精确形式，可根据上述教导进行许多的修改和改变。对所述实施方案进行选择和描述以便更好地说明本发明的原则及其实际应用并使得本领域的其它技术人员能够更好地以适于所考虑的特定应用的多种实施方案和采用多种修改的形式利用本发明。

Claims (48)

1.IN-105的可经口给药的固体药物组合物，所述组合物包括0.01％～20％w/w的IN-105，10％～60％w/w的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐，10％-60％w/w的稀释剂，1％-20％的崩解剂，0.5％w/w的润滑剂，以及任选至少一种选自以下的药学可接受的赋形剂：粘合剂、增塑剂、渗透增强剂和增溶剂，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂肪酸组分是癸酸和/或月桂酸或其盐。
3.权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂肪酸是癸酸钠。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮，羧甲纤维素，甲基纤维素，淀粉，明胶，糖，天然的树胶，合成的树胶及其组合。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
6.权利要求1所述的药物组合物，其中所述稀释剂选自钙盐，纤维素，纤维素衍生物，帕拉金糖，有机酸，糖，糖醇，果胶酸盐类，二氧化硅及其组合。
7.权利要求1所述的药物组合物，其中所述稀释剂是甘露醇。
8.权利要求1所述的药物组合物，其中所述崩解剂选自交联的聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素，甲基纤维素，阳离子交换树脂，藻酸，瓜尔豆胶及其组合。
9.权利要求1所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂选自十二烷基硫酸钠，月桂酸钠，棕榈酰肉碱，磷脂酰胆碱，环糊精，环糊精衍生物，肉毒碱，肉毒碱衍生物，粘膜粘附性聚合物，小带闭合毒素，胆汁盐，脂肪酸及其组合。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是十二烷基硫酸钠。
11.权利要求9所述的药物组合物，其中所述渗透增强剂是β-环糊精。
12.权利要求1所述的药物组合物，其中所述增塑剂选自聚乙二醇，丙二醇，乙酰柠檬酸酯，三醋汀，乙酰单酸甘油乙酯，菜籽油，橄榄油，芝麻油，乙酰柠檬酸三乙酯，甘油山梨醇，草酸二乙酯，苹果酸二乙酯，富马酸二乙酯，琥珀酸二丁酯，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二辛酯，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，甘油三丁酸酯，三乙酸甘油酯，及其混合物。
13.权利要求12所述的药物组合物，其中所述增塑剂是聚乙二醇。
14.权利要求1所述的药物组合物，其中所述经口剂型是片剂、胶囊、粒剂、粉剂或小药囊或干混悬剂的形式。
15.生产IN-105的可经口给药的固体药物组合物的方法，所述组合物包括0.01％～20％w/w的IN-105，10％～60％w/w的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐，10％-60％w/w的稀释剂，1％-20％的崩解剂，0.5％w/w的润滑剂，以及任选至少一种选自以下的药学可接受的赋形剂：粘合剂、增塑剂、渗透增强剂和增溶剂，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述方法包括以下步骤：
a.研磨适当的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐；
b.用有机溶剂将得自步骤(a)的脂肪酸造粒；
c.将得自步骤(b)的颗粒空气干燥；
d.使经干燥的颗粒过筛以获得具有所需粒子大小的颗粒；
e.脂肪酸颗粒与IN-105以及其它赋形剂掺混；和
f.压缩经掺混的混合物用于制片。
16.生产IN-105的可经口给药的固体药物组合物的方法，所述组合物包括0.01％～20％w/w的IN-105，10％～60％w/w的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐，10％-60％w/w的稀释剂，1％-20％的崩解剂，0.5％w/w的润滑剂，以及任选至少一种选自以下的药学可接受的赋形剂：粘合剂、增塑剂、渗透增强剂和增溶剂，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述方法包括以下步骤：
a研磨适当的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸和/或这种脂肪酸的盐以及粘合剂；
b使用粘合剂将IN-105悬浮在有机溶剂中以形成湿物质；
c使用粘合剂将得自步骤(b)的组分造粒；
d使步骤(c)的经干燥的颗粒过筛；
e将颗粒与其它赋形剂掺混；和
f压缩经掺混的混合物用于制片。
17.权利要求15或16所述的方法，其中使用的有机溶剂选自异丙醇，丙酮，甲醇，甲基异丁基酮，氯仿，1-丙醇，2-丙醇，乙腈，1-丁醇，2-丁醇，乙醇，环己烷，二氧杂环己烷，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二氯乙烷，己烷，异辛烷，二氯甲烷，叔丁醇，甲苯，四氯化碳，及其组合。
18.IN-105的可经口给药的固体药物组合物的5-500mg片剂，所述组合物包括0.01％～20％w/w的IN-105，10％～60％w/w的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐，10％-60％w/w的稀释剂，1％-20％的崩解剂，0.5％w/w的润滑剂，以及任选至少一种选自以下的药学可接受的赋形剂：粘合剂、增塑剂、渗透增强剂和增溶剂，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁。
19.具有权利要求1的IN-105的可经口给药的固体药物组合物的片剂，其中IN-105的量为50mg。
20.具有权利要求1的IN-105的可经口给药的固体药物组合物的片剂，其中IN-105的量为100mg。
21.具有权利要求1的IN-105的可经口给药的固体药物组合物的片剂，其中IN-105的量为150mg。
22.具有权利要求1的IN-105的可经口给药的固体药物组合物的片剂，其中IN-105的量为200mg。
23.具有权利要求1的IN-105的可经口给药的固体药物组合物的片剂，其中IN-105的量为250mg。
24.权利要求1所述的药物组合物，其呈现一定剂量，该剂量实现在糖尿病患者中在给药后5-60分钟内对餐后血糖浓度的最大控制。
25.权利要求1所述的药物组合物，其在人类患者中在经口给药后120分钟内导致血清葡萄糖下降至少5％。
26.IN-105的稳定的可经口给药的固体药物组合物，所述组合物包括0.01％～20％w/w的IN-105，10％～60％w/w的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐，10％-60％w/w的稀释剂，1％-20％的崩解剂，0.5％w/w的润滑剂，以及任选至少一种选自以下的药学可接受的赋形剂：粘合剂、增塑剂，渗透增强剂和增溶剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁，
特征在于所述组合物在暴露于选自包括以下的组的条件下时保持稳定：
a.2-40℃的温度范围；和
b.25℃±2℃/60％±5％相对湿度(RH)，30℃±2℃/65％±5％相对湿度，40℃±2℃/75％±5％相对湿度，历时至少6个月。
27.权利要求26所述的稳定的可经口给药的固体药物组合物，其特征在于所述组合物中的杂质与生产时的杂质含量相比增加不超过5％。
28.权利要求26所述的稳定的可经口给药的固体药物组合物，其特征在于所述组合物中的杂质与生产时的杂质含量相比增加不超过10％。
29.权利要求26所述的稳定的可经口给药的固体药物组合物，其特征在于IN-105在所述组合物中的浓度降低不超过10％。
30.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该固体药物组合物的溶出曲线在0-12个月的任何时间间隔处是至少75％。
31.权利要求30所述的药物组合物，其中所述时间间隔的范围是2年。
32.权利要求26所述的稳定的可经口给药的固体药物组合物，其特征在于，当与生产时的硬度曲线相比时，所述组合物的硬度曲线之间的差异为至多1kg/cm2。
33.权利要求26所述的稳定的可经口给药的固体药物组合物，其特征在于所述组合物的至少95％±2％在暴露于选自包括以下的组的条件下时保持未降解：
(a)2-8℃或25℃-40℃的温度范围，
(b)25℃±2℃/60％±5％相对湿度(RH)，30℃±2℃/65％±5％相对湿度，40℃±2℃/75％±5％相对湿度，历时至少6个月。
34.权利要求26所述的稳定的可经口给药的固体药物组合物，其特征在于所述组合物的至少90％±2％在暴露于选自包括以下的组的条件下时保持未降解：
g.2-8℃或25℃-40℃的温度范围，
h.25℃±2℃/60％±5％相对湿度(RH)，30℃±2℃/65％±5％相对湿度，40℃±2℃/75％±5％相对湿度，历时至少6个月。
35.制备非晶态喷雾干燥粒子的方法，所述粒子包括0.01％～20％w/w的IN-105，10％～60％w/w的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐，10％-60％w/w的稀释剂，1％-20％的崩解剂，0.5％w/w的润滑剂，以及任选至少一种选自以下的药学可接受的赋形剂：粘合剂、增塑剂，渗透增强剂和增溶剂，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述方法包括以下步骤：
a.制备包含IN-105和脂肪酸组分在溶剂中的溶液或混悬液；
b.将所述溶液喷雾到在允许除去大部分溶剂的条件下的室内；和
c.获得IN-105的喷雾干燥粒子。
36.权利要求35所述的方法，其中所述脂肪酸组分是癸酸钠。
37.权利要求35所述的方法，其中所述溶剂是水。
38.权利要求35所述的方法，其中所述稀释剂是甘露醇。
39.权利要求35所述的方法，其中所述喷雾干燥粒子的尺寸为1-100微米。
40.权利要求35所述的方法，其中所述的包含IN-105的溶液或混悬液在80℃-150℃的温度范围下进行喷雾干燥。
41.权利要求35所述的方法，其中用于喷雾干燥的雾化压力为0.5kg/cm2到1.5kg/cm2。
42.权利要求35-41中任一项所述的方法，其中所述的IN-105的喷雾干燥组合物的纯度为至少95％。
43.权利要求35-41中任一项所述的方法，其中所述的IN-105的喷雾干燥组合物的纯度为至少98％。
44.权利要求中35-41中任一项所述的方法，其中所述的IN-105的喷雾干燥组合物的纯度为至少99％。
45.IN-105的促胰岛素释放的药物组合物，其包括0.01％～20％w/w的IN-105，10％～60％w/w的饱和或不饱和的C4-C12脂肪酸、脂肪酸酯或其盐，10％-60％w/w的稀释剂，1％-20％的崩解剂，0.5％w/w的润滑剂，以及任选至少一种选自以下的药学可接受的赋形剂：粘合剂、增塑剂、渗透增强剂和增溶剂，其中，所述润滑剂为硬脂酸镁，其特征在于其与其天然对应物相比显示促有丝分裂性降低到三分之一。
46.权利要求45所述的促胰岛素释放的药物组合物，其特征在于其使体外和/或体内细胞增殖降低到其天然对应物的至少20％±5％。
47.权利要求45所述的促胰岛素释放的药物组合物，其特征在于其使体外和/或体内细胞增殖降低到其天然对应物的至少2％±0.5％。
48.权利要求45所述的药物组合物，所述组合物特征在于所述赋形剂不影响其促有丝分裂效力。
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