CN101166518A - 可湿性增强的混合有药学可接受增塑剂的纤维素薄膜 - Google Patents

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Abstract

一种用于固体药物载体或底物的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣包含纤维素聚合材料以及选自脂溶性维生素的水溶性制品的增塑剂，所述纤维素聚合材料选自下述物质：羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸丙酸纤维素，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素琥珀酸丁酸酯，醋酸纤维素琥珀酸丙酸酯，羧甲基纤维素钠，丁酸纤维素，及其混合物。优选的增塑剂是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。

Description

可湿性增强的混合有药学可接受增塑剂的纤维素薄膜
背景技术
本发明涉及药物递送，更具体地说，涉及一种用于药物口服给药的药物剂型的肠溶包衣。更具体而言，该肠溶包衣包含在其中已混合有生育酚衍生物作为增塑剂的纤维素酯。
纤维素酯在本领域中为大家所熟知，例如纤维素酯的制备方法，参见Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，第4版，第5卷，496-529页，通过参考将其公开内容并入本文。纤维素酯被广泛地用于各种商业用途。例如，美国专利6,828,089公开了纤维素酯在摄影底片中的应用；美国专利6,828,006公开了纤维素酯在液晶显示屏中的应用；美国专利6,821,602公开了纤维素酯在磁记录介质中的应用。
在制药领域，给药学可接受活性剂包被肠溶包衣并不新鲜。所述肠溶包衣能够使活性剂可控释放，以此方式使得所述药物在比该药物没有胞衣时被释放的地点更低的肠道内一个可预测位置完成释放。该肠溶包衣还会防止活性剂及任何赋形剂或载体与口腔、咽、食管和胃的上皮和粘膜组织以及该组织相关的酶接触。因此肠溶包衣能有助于在药物释放之前、在到达期望地点的运送过程中保护活性剂及患者的体内组织，避免副作用。已经表明有多种肠溶包衣可以用于在较低的胃肠道内的各种区域靶向释放活性剂。
通常肠溶包衣是聚合材料。此外，肠溶包衣通常含有增塑剂以防止生成孔和裂痕，这种孔和裂痕会让胃液浸入。例如，于2002年10月22日授予Chen等人的美国专利6,468,559就披露了肠溶包衣胶囊，内含治疗有效量的活性剂，该活性剂选自二磷酸及其药理学可接受的盐、水合物和衍生物，存在于药学可接受的液体或半固体载体中。该肠溶包衣选自纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和羧甲基纤维素钠；丙烯酸聚合物和共聚物，优选由丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸铵，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯形成；乙烯基聚合物和共聚物，例如聚乙烯基吡咯烷酮，聚醋酸乙烯酯，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，乙烯基乙酸酯巴豆酸共聚物，和乙烯-醋酸乙烯共聚物；以及虫胶。该专利公开了适宜的增塑剂，包括柠檬酸三乙酯，三乙酸甘油酯，乙酰基柠檬酸三乙酯，聚乙二醇400，邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三丁酯，乙酰化甘油一酸酯，甘油，脂肪酸酯，丙二醇，以及邻苯二甲酸二丁酯。
生育酚衍生物是本领域公知的。例如，美国专利2,680,749公开了脂溶性维生素的水溶性制品，通过参考将其全部公开文本并入本文。通常水溶性的生育酚衍生物是通过以聚乙二醇酯化生育酚酸酯的方法制备。脂溶性维生素的优选水溶性制剂是维生素E琥珀酸酯聚乙二醇1000，得自Eastman Chemical Company，商品名为Vitamin E 1000TPGSTM。生育酚衍生物已被用作：增溶乳化剂，例如于2002年7月9日授予Zeligs等人的美国专利6,416,793，或于2002年11月28日公开的美国专利申请20020176894中所披露的；或增溶表面活性剂，例如于2003年5月27日授予Patel等人的美国专利6,569,463中所披露的，通过参考将它们的所有公开文本并入本文。
以前已知的肠溶聚合包衣增塑剂的问题是在释放的时候，增塑剂可能会防碍活性剂的崩解或吸收。因此，需要一种肠溶包衣，在释放时其含有的增塑剂不会防碍活性剂的崩解或吸收。
发明概述
简言之，本发明是一种用于药剂或活性剂的口服给药的肠溶包衣。该肠溶包衣含有纤维素聚合材料以及选自脂溶性维生素的水溶性制剂的增塑剂。
本发明的目的是提供纤维素肠溶包衣或封囊包衣，在释放时其含有的增塑剂不会防碍活性剂的崩解或吸收。
参考下列说明，本发明的这些及其他目的和优点对本领域技术人员而言更加显而易见。应当理解，本发明构思并非局限于本说明书公开的内容，而是由所附的权利要求限定。
发明详述
根据本发明，由具有活性剂的固体药剂形成的底物(substrate)被包被肠溶包衣。本发明中使用的底物可以是粉末或多微粒(multiparticulate)，例如颗粒(granule)，球粒(pellet)，圆珠，小球体，小珠，微囊，微球，纳米胶囊，纳米球，微球，薄片(platelet)，小片(minitablet)，片剂或胶囊。粉末构成精细粉碎(磨碎的，微粉化的，纳米化的，沉淀的)形式的活性成分或添加剂、多种组分的分子聚集体或化合物聚集体、或活性成分和/或添加剂的物理混合物的聚集体。尽管所述底物通常为固体，但是需要强调的是，该底物不一定必须是固体材料。
所述底物通常含有药物活性剂，载体，还可能含有一种或多种能促进生成固相药剂的添加剂。适用于本发明的药物活性剂并没有具体限制。所述活性成分可以是亲水性的，亲脂性的，两亲的或疏水性的，可以是溶解的，分散的，或部分溶解并分散在适当药物载体或赋形剂中的。这类活性成分可以是在施用给动物，尤其是哺乳动物的时候，具有治疗或其它价值的化合物的任何化合物或混合物，例如药物，养分，美容物(cosmeceuticals)，诊断试剂，营养剂等等。应当理解，活性成分作为亲水性的或疏水性的分类可能会变化，这取决于所用的具体的盐、异构体、类似物以及衍生物。
出于本发明的目的，疏水性的活性成分是几乎或没有水溶性的化合物。疏水性的活性成分的固有水溶性(Intrinsic water solubility)(即，非电离形式的水溶性)小于1％重量份，优选小于0.1％，更优选小于0.01％重量份。
在另一具体实施方式中，所述活性成分可以是亲水性的。两亲的化合物也包括在亲水性的活性成分类别内。亲水性的活性成分的表观水溶性大于0.1％重量份，优选大于1％重量份。本领域技术人员将会理解，所述疏水性活性成分以及亲水性活性成分并不限于任何治疗性种类，其包括但不限于：止痛剂，抗炎剂，驱虫剂，抗心律不齐剂，抗菌剂，抗病毒剂，抗凝剂，抗抑郁剂，抗糖尿病剂，抗癫痫剂，抗真菌剂，抗痛风剂，抗高血压剂，抗疟疾剂，抗偏头痛剂，抗毒蕈碱试剂，抗肿瘤剂，勃起机能障碍改进试剂，免疫抑制剂，抗原生动物试剂，抗甲状腺试剂，抗焦虑试剂，镇静剂，催眠剂，安定剂，β-阻断剂，强心收缩剂，皮质甾类，利尿剂，抗帕金森病试剂，胃肠试剂，组胺受体拮抗剂，角质层分离剂，脂类调节剂，抗心绞痛试剂，cox-2抑制剂，白细胞三烯抑制剂，大环内酯，肌肉松弛药，营养剂，阿片样止痛剂，蛋白酶抑制剂，性激素，兴奋剂，肌肉松弛药，抗骨质疏松症试剂，抗肥胖试剂，认知增强剂，抗尿失禁试剂，营养油，抗良性前列腺肥大试剂，必需脂肪酸，非必需脂肪酸，及其混合物。除以上之外，亲水性的活性成分还可以是细胞因子，肽模拟物(peptidomimetic)，肽，蛋白质，类毒素，血清，抗体，疫苗，核苷，核苷酸，遗传物质的一部分，核酸，及其混合物。
所述制剂视情况可以进一步包含额外的药学可接受载体或赋形剂，例如增稠剂，调味剂，稀释剂，乳化剂，分散助剂，载体物质，润滑剂或结合剂。本文所用术语“药物载体”或“赋形剂”可互换使用，是指在所述药物制剂中的药学可接受溶剂，悬浮剂或任何其他药理学惰性的载体，用于递送一种或多种活性剂。所述赋形剂可以是液体或固体，根据期望的给药方式进行选择，当与给定药物组合物的活性剂和任何其它组分组合时，可以提供想要的体积，粘稠度，以及运送效果。典型的药物载体包括，但不限于：粘合剂(例如，预糊化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素等等)；填充剂(例如，乳糖及其他糖，微晶纤维素，果胶，明胶，硫酸钙，乙基纤维素，聚丙烯酸酯或磷酸氢钙等等)；润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石粉，硅石，胶体二氧化硅，硬脂酸，硬脂酸金属盐，氢化植物油，玉米淀粉，聚乙二醇，苯甲酸钠，乙酸钠等等)；崩解剂(例如，淀粉，和淀粉羟基乙酸钠)；湿润剂；稀释剂；着色剂；乳化剂；pH缓冲剂；防腐剂；及其混合物。
所述底物可进一步包含表面活性剂。所述表面活性剂可以是亲水性的或亲脂性的。所述术语“亲水性的”及“亲脂性的”或“疏水性的”是相对术语。要想起表面活性剂的作用，化合物必须包含极性的或带电荷的亲水性部分和非极性的亲脂性(疏水性的)部分；也就是说，表面活性剂必须是两亲的。通常用于表征非离子的两亲化合物的相对亲水性及疏水性的经验参数是亲水亲脂平衡值或“HLB”值。表面活性剂的HLB值越低，其亲脂性或疏水性就越强，并且在油中的溶解度也越高，而表面活性剂的HLB值越高，其亲水性就越强，并且在水溶液中的溶解度也越高。亲水性的表面活性剂通常被认为是HLB值大于10的那些化合物，以及阴离子、阳离子的或通常并不适用于HLB度量的化合物。类似地，疏水性的表面活性剂是HLB值小于10的化合物。应该理解，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于工业、药物及化妆品乳剂的配制过程的大致指南。另外，商品化的表面活性剂制品通常都不是纯化合物，而是化合物的多元混合物，具体化合物报道的HLB值可能更加精确地体现以该化合物为主要成分的所述商品的特点。具有相同主要表面活性剂组分的不同商品可能且通常具有不同的HLB值。另外，即使对于单一商品表面活性剂制品而言，也可能发生一定量的批次之间不一致。紧记这些固有的困难，并利用HLB值作为参考，本领域技术人员可以容易地鉴定出用于制备适用于本发明肠溶包衣的底物的具有合适亲水性或疏水性的表面活性剂。
所述底物之中存在的具体添加剂的类型及数量通常取决于制备所述固体载体，包囊包衣中涉及的方法或药物剂型。这些方法包括团聚，空气悬浮冷冻，空气悬浮干燥，成球，凝聚，粉碎，压缩，制粒，冷冻制粒，挤出，颗粒化，均质化，包涵络合，冻干，纳米包囊化，熔解，混合，塑型，锅包衣，溶剂脱水，超声处理，球化，冷冻喷涂，喷雾冷凝，喷雾干燥，或本领域已知的其它方法。此外还设想在与活性剂混合之前对添加剂进行预包衣或包囊。
压制片可以通过在适当的机器中挤压以自由流动的形式存在的活性成分如粉末或颗粒而制备得到，可任选地与其它材料混合，例如结合剂(例如胶，如tragecanth，阿拉伯胶，角叉菜胶)，润滑剂(如硬脂酸盐，诸如硬脂酸镁)，助流剂(如滑石粉，胶态硅石二氧化物)，惰性稀释剂，防腐剂，和/或表面活性剂或分散剂。优选结合剂/崩解剂包括EMDEX(dextrate)，PRECIROL(甘油三脂)，PEG和AVICEL(纤维素)。这些小片可任选地被包衣或刻画，并可进行配制以便使其中的活性成分得以缓慢或控制释放。
口服给药剂型包括粉末，颗粒，混悬液，含水和非水溶液，胶囊，小袋，锭剂，片剂，及弹性软胶囊或“囊片”。底物组合物可以通过常规方式利用已知的技术配制。因此，这种底物组合物随后可以利用已知技术转化为常规单位剂型制品，例如片剂，包衣片剂，药丸，颗粒，胶囊，乳剂，混悬液及溶液。例如，模制片可以这样获得：使活性成分均匀且紧密地与液体载体或精细粉碎的固体载体或二者结合，然后必要时，在适当的机器中成型。
治疗性活性剂可以以总混合物0.5％到95％重量份的浓度存在，不过通常配制为活性剂的含量为治疗有效量。本文所用术语“治疗有效量”是指活性剂的量能够有效获得预定的目的，同时避免不希望的副作用或者将其降到最低(例如毒性，刺激或过敏反应)。通常，要求提供有效量活性剂的剂量将取决于接受者的年龄，健康，身体状态，体重，接受者疾病或病症的类型及程度，治疗的频率，同期治疗的性质(如果有的话)以及预期效果的性质以及范围。
根据本发明，底物被包被有肠溶包衣。尽管不是必须的，但这种肠溶包衣通常是聚合材料。肠溶包衣的材料可以掺入剂型中，或者可以是基本上覆盖整个片剂、胶囊或锭表面的包衣。优选的肠溶包衣材料包括生物可降解的或生物可腐蚀的、可逐步水解的聚合物。“包衣量”，或者每个胶囊的包衣材料的相对用量，通常决定着摄取和药物释放(即，缓释)之间的时间间隔。本文所用术语“缓释”指使活性剂递送至较低肠道内的某个通常可预测位置，以便与没有缓释改变的情况相比，该活性剂能够在更加远端的位置释放。任何涂布于底物上的包衣都应该有足够的厚度，以便整个包衣在pH 5以下不会溶于胃肠液，而是在pH 5及更高时才会溶解。优选的聚合物是选自下述物质的纤维素聚合物：羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，苯二甲酸醋酸纤维素，醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸-丙酸纤维素，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素琥珀酸酯丁酸盐，醋酸纤维素琥珀酸酯丙酸盐，羧甲基纤维素钠，丁酸纤维素，及其混合物。优选地，该纤维素聚合物选自醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯及其混合物。
肠溶纤维素包衣还包括增塑剂，其能够赋予材料柔韧的弹性，例如在片剂固化或老化的过程中防止破裂。根据本发明，该增塑剂是生育酚衍生物，优选是脂溶性维生素的水溶性制剂，例如在美国专利2,680,749中所公开的。通常可用于本发明的水溶性生育酚衍生物是通过用聚乙二醇酯化任何生育酚酸酯的方法制备。聚氧乙二醇部分具有200到20,000范围内的分子量，优选400到10,000，更优选400到1000，最优选的脂溶性维生素的水溶性制剂是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯，得自Eastman Chemical Company，商品名为维生素E 1000 TPGSTM。掺入到肠溶包衣内的水溶性生育酚衍生物的量为5％重量份到80％重量份，优选为10到60％重量份，更优选15到50％重量份，最优选25％重量份到50％重量份，其中上述质量百分数是基于聚合纤维素材料及增塑剂总重量。
溶剂溶解法可以用于制备肠溶包衣。通常，基于溶剂的包衣是指本发明组分被溶解和/或分散在溶剂中的情况；优选使用水溶性生育酚衍生物及纤维素材料的常用溶剂。优选溶点低于水而汽化值较高的溶剂。该材料可以单独地溶解以形成分离的溶液，然后再混合，或者溶解于相同的容器中，形成最终溶液。剧烈地搅拌或者加热都能够促进组分的溶解。如果有必要的话可以使用着色剂和防粘剂。可以使用传统方法进行密封，例如锅包衣，空气悬浮以及流化床技术。一些配制因子，例如给气量，温度，喷雾速度，喷雾系统，粉末进料及磨损都决定着终产品的质量，本领域技术人员可以视需要而容易地调整这些参数。
通过下面具体实施例可以更加详细地说明本发明。应当理解，这些实施例是示例性的具体实施方式，并不能将其视为对本发明的限制，而在所附权利要求的范围及内容中作广义理解。除非另有说明，实施例中的所有部分及百分比均是基于重量。
研究中试验的聚合物类型为醋酸纤维素(得自Eastman Chemical，商品名醋酸纤维素398-10NF)，粘稠度57泊，29.5％乙酰基及置换度2.0的醋酸丁酸纤维素(得自Eastman Chemical，商品名CAB 171-15PG)，以及粘稠度76泊，13.5％乙酰基及置换度1.0的醋酸丁酸纤维素(得自Eastman Chemical，商品名CAB 381-20)。各聚合物制剂溶液中含有15％总重量的固相。薄膜制剂溶液中所用的聚合物：增塑剂重量百分比为100∶0，90∶10，80∶20及70∶30％水平。制备薄膜溶液，除去空气，采用Gardner Knife浇铸玻璃板上，在室温及50％相对湿度下干燥至可触(dried to touch)。在丙酮/水溶剂系统中，丙酮与水的重量比为96∶4。每种组合物至少浇铸10个薄膜。
进行下列薄膜特性试验：伸张度％的机械性能，抗张强度，热稳定性，可湿性及薄膜渗透性。
根据ASTM D882进行抗张强度及伸张度百分比测试。
使用Rheometrics RSA II固体分析器(得自Rheometrics，Inc.Piscataway，NJ)测量热-机械性能，采用所有者手册，出版物编号902-00013A，1991中描述的方法。
使用2950型热重分析仪及带有Thermal Advantage Version 1.1A和Universal V3.8B分析软件的TA Instruments Thermal Analyst 2200测量热稳定性及氧化稳定性。通常，该方法记录一段时期内在可控加热速率的加热环境下物质的重量。当加热样品时，无论在恒温下，还是设定0.1到100℃/分钟加热速率的情况下，在55cc/分钟的空气或氮气在吹洗速率的环境下，重量变化都会被自动记录。每次试验需要6到25毫克的材料样品。
使用VCA2500 XE视频接触角系统和VCA Optima XE计算机软件(二者都来自AST Products，Inc.Billerica MA 01821)测量可湿性和接触角。通常，使用置于固体表面上的液滴来测定角度。液滴轮廓照片被用来计算接触角，即，在固相/液相接触面上由接触点的切线形成的平衡角。使用来自该液滴的5个数据点确定接触角。各样品使用5cm×7cm或更小的薄膜。
根据ASTM E96测定各样品的薄膜渗透性。
实施例1-3
这些实施例说明：在丙酮溶剂体系中利用TPGS作为增塑剂改进了聚合物薄膜的伸张度％。利用TPGS作为增塑剂强烈地影响醋酸丁酸纤维素薄膜。利用TPGS作为增塑剂，尤其在20到30wt％范围内，可以增强伸张度。当使用TPGS作为辅增塑剂时，该薄膜也显示出改良。测试的醋酸丁酸纤维素聚合物膜表明其伸张度％高于醋酸纤维素聚合物膜。结果列于以下表I-III。
表I
  CA 398-10NF％伸张度
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     8.5     8.98     10.04     23.88
  PEG/TPGS     丙酮     8.5     6.04     10.14     27.26
  TPGS     丙酮     8.5     4.88     5.26     26.52
  PEG1000     丙酮/水     6.5     2.50     2.90     20.10
  PEG/TPGS     丙酮/水     6.5     2.40     2.84     3.64
  TPGS     丙酮/水     6.5     2.10     2.77     3.66
表II
  CAB 171-15PG％伸张度
  增塑剂     溶剂系统   增塑剂重量％
  0   10     20   30
  PEG1000     丙酮   2.68   4.72     21.74   32.64
  PEG/TPGS     丙酮   2.68   4.26     12.62   38.96
  TPGS     丙酮   2.68   1.84     10.74   19.08
  PEG1000     丙酮/水   6.30   1.80     2.46   2.90
  PEG/TPGS     丙酮/水   6.30   4.42     2.68   3.96
  TPGS     丙酮/水   6.30   1.43     0.60   0.92
表III
  CAB 381-20％伸张度
  增塑剂     溶剂系统   增塑剂重量％
  0     10     20     30
  PEG1000     丙酮   2.56     2.50     1.49     1.83
  PEG/TPGS     丙酮   2.56     2.24     26.54     29.50
  TPGS     丙酮   2.56     2.52     14.50     47.42
  PEG1000     丙酮/水   2.16     1.54     1.16     2.08
  PEG/TPGS     丙酮/水   2.16     1.20     2.90     4.18
  TPGS     丙酮/水   2.16     1.40     2.70     1.32
实施例4-6
在实施例4-6中，当使用增塑剂时，所有的薄膜都表现出抗张强度的减少。这种抗张强度的减少与所用的增塑剂的数量有直接关系。结果列于以下表IV-VI。
表IV
  CA 398-10NF抗张强度
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     81.1     52.07     36.24     26.97
  PEG/TPGS     丙酮     81.1     68.98     32.25     30.36
  TPGS     丙酮     81.1     52.88     45.21     32.89
  PEG1000     丙酮/水     58.0     38.80     23.70     9.80
  PEG/TPGS     丙酮/水     58.0     49.49     27.99     18.66
  TPGS     丙酮/水     58.0     40.79     30.45     26.47
表V
  CAB 171-15PG抗张强度
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     50.27     47.62     30.02     16.84
  PEG/TPGS     丙酮     50.27     33.82     29.88     21.82
  TPGS     丙酮     50.27     23.68     36.99     23.17
  PEG1000     丙酮/水     44.57     25.44     22.96     11.94
  PEG/TPGS     丙酮/水     44.57     40.86     5.80     13.35
  TPGS     丙酮/水     44.57     23.93     10.41     11.04
表VI
  CAB 381-20抗张强度
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     48.4     27.3     14.83     9.08
  PEG/TPGS     丙酮     48.4     26.53     21.27     13.39
  TPGS     丙酮     48.4     26.01     22.08     19.7
  PEG1000     丙酮/水     28.08     15.06     10.36     9.66
  PEG/TPGS     丙酮/水     28.08     14.5     15.45     9.41
  TPGS     丙酮/水     28.08     17.54     21.91     10.07
实施例7-9
实施例7-9表明了薄膜在氮气中的稳定性。使用热重度量分析(thermogravitmetric analysis)检验薄膜的稳定性，该分析是指能够使各薄膜样品减少其10％重量的温度。可以看出：在醋酸纤维素聚合物(CA398-10NF)中，在丙酮/水溶剂系统下，在所有浓度水平TPGS表现均优于PEG 1000，基本上等于PEG 1000在丙酮溶剂系统中的表现。结果存在于以下表VII-IX。
表VII
  CA 398-10NFT10(氮气)稳定性/柔性
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     334.23     334.90     335.80     336.90
  PEG/TPGS     丙酮     334.23     339.40     340.90     338.30
  TPGS     丙酮     334.23     333.80     338.40     342.10
  PEG1000     丙酮/水     336.31     298.53     268.24     245.21
  PEG/TPGS     丙酮/水     336.31     338.60     342.40     341.80
  TPGS     丙酮/水     336.31     336.60     337.80     339.50
表VIII
  CAB 171-15PG T10(氮气)稳定性/柔性
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     348.87     353.70     354.20     351.40
  PEG/TPGS     丙酮     348.87     354.10     355.40     355.40
  TPGS     丙酮     348.87     355.20     356.10     357.40
  PEG1000     丙酮/水     349.29     348.04     342.44     334.27
  PEG/TPGS     丙酮/水     349.29     354.50     354.60     353.40
  TPGS     丙酮/水     349.29     356.20     356.70     356.50
表IX
  CAB381-20 T10(氮气)稳定性/柔性
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     350.75     353.70     354.20     351.40
  PEG/TPGS     丙酮     350.75     354.10     355.40     355.40
  TPGS     丙酮     350.75     355.20     356.10     357.40
  PEG1000     丙酮/水     349.83     347.88     350.83     346.51
  PEG/TPGS     丙酮/水     349.83     354.50     354.60     353.40
  TPGS     丙酮/水     349.83     356.20     356.70     356.50
实施例10-12
实施例10-12说明可湿性方面的改善，其通过薄膜包衣上水的接触角显示。接触角越小，该包衣的可湿性越高。可以看出30重量％的TPGS能够显著地改进包衣的接触角，特别是在醋酸纤维素薄膜中。结果列于以下表X-XII。
表X
    CA 398-10NF接触角
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     66.70     53.25     50.84     46.78
  PEG/TPGS     丙酮     66.70     62.64     50.13     1.00
  TPGS     丙酮     66.70     52.77     53.37     1.00
  PEG1000     丙酮/水     60.00     60.10     58.00     51.90
  PEG/TPGS     丙酮/水     60.00     41.02     46.74     105.23
  TPGS     丙酮/水     60.00     46.44     49.71     104.23
表XI
  CAB 171-15PG接触角
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     77.73     59.61     66.9     50.58
  PEG/TPGS     丙酮     77.73     71.75     61.06     12.74
  TPGS     丙酮     77.73     77.39     69.41     19.10
  PEG1000     丙酮/水     81.02     74.47     77.11     59.04
  PEG/TPGS     丙酮/水     81.02     61.60     60.12     105.72
  TPGS     丙酮/水     81.02     43.50     29.63     105.82
表XII
  CAB 381-20接触角
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     74.51     81.11     58.25     21.36
  PEG/TPGS     丙酮     74.51     78.21     77.29     23.56
  TPGS     丙酮     74.51     77.13     80.23     67.85
  PEG1000     丙酮/水     74.6     71.25     68.06     67.8
  PEG/TPGS     丙酮/水     74.6     93.48     100.63     90.33
  TPGS     丙酮/水     74.6     88.9     105.67     86.45
实施例13-15
实施例13-15说明维生素E 1000 TPGSTM对薄膜水蒸气透过率(WVTR)的影响。在薄膜包衣应用中，例如片剂中，水蒸气透过率是对水分渗透片剂包衣进入片剂内的速率的衡量。在渗透泵应用中，WVTR十分重要。可以看出：TPGS 1000的使用降低了WVTR，特别是在醋酸纤维素聚合物中。结果列于下面表XII-XV。
表XIII
  CA 398-10NF WVTR
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     1464     1022     1132     1360
  PEG/TPGS     丙酮     1464     1338     1310     1337
  TPGS     丙酮     1464     1460     1455     1548
  PEG1000     丙酮/水     1505     1430     1830     5007
  PEG/TPGS     丙酮/水     1505     1077     1451     1648
  TPGS     丙酮/水     1505     1305     1392     1614
表XIV
  CAB 171-15PG WVTR
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     860     847     1112     1650
  PEG/TPGS     丙酮     860     797     1105     1630
  TPGS     丙酮     860     1065     973     1623
  PEG1000     丙酮/水     1091     1237     1433     1846
  PEG/TPGS     丙酮/水     1091     1049     1088     1472
  TPGS     丙酮/水     1091     1134     1077     1093
表XV
  CAB 381-20 WVTR
  增塑剂     溶剂系统     增塑剂重量％
    0     10     20     30
  PEG1000     丙酮     921     996     1120     1600
  PEG/TPGS     丙酮     921     1043     1174     1360
  TPGS     丙酮     921     1139     1202     1337
  PEG1000     丙酮/水     1451     1407     1579     1830
  PEG/TPGS     丙酮/水     1451     1043     1174     1515

Claims (24)

1.用于固体底物的肠溶包衣，其包含纤维素聚合材料和选自脂溶性维生素的水溶性制品的增塑剂。
2.权利要求1的肠溶包衣，其中所述纤维素聚合材料为羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸丙酸纤维素，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素琥珀酸丁酸酯，醋酸纤维素琥珀酸丙酸酯，羧甲基纤维素钠，丁酸纤维素，或其混合物。
3.权利要求1的肠溶包衣，其中所述增塑剂是用聚乙二醇酯化的生育酚酸。
4.权利要求3的肠溶包衣，其中所述聚乙二醇的分子量为200到20,000范围。
5.权利要求3的肠溶包衣，其中所述聚乙二醇的分子量为400到10,000范围。
6.权利要求3的肠溶包衣，其中所述聚乙二醇的分子量为400到1000范围。
7.权利要求3的肠溶包衣，其中所述增塑剂是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
8.权利要求7的肠溶包衣，其中基于所述纤维素聚合材料和所述增塑剂的总重量，所述增塑剂的量为5％重量份到80％重量份。
9.权利要求7的肠溶包衣，其中基于所述纤维素聚合材料和所述增塑剂的总重量，所述增塑剂的量为10％重量份到60％重量份。
10.权利要求7的肠溶包衣，其中基于所述纤维素聚合材料和所述增塑剂的总重量，所述增塑剂的量为15％重量份到50％重量份。
11.权利要求7的肠溶包衣，其中基于所述纤维素聚合材料和所述增塑剂的总重量，所述增塑剂的量为25％重量份到50％重量份。
12.一种固体药物组合物，包括底物和包被所述底物的肠溶包衣，其中所述肠溶包衣包含纤维素聚合材料和选自脂溶性维生素的水溶性制品的增塑剂。
13.权利要求12的固体药物组合物，其中所述底物包含药学活性剂和载体，其中所述活性剂选自：止痛剂，抗炎剂，驱虫剂，抗心律不齐剂，抗菌剂，抗病毒，抗凝剂，抗抑郁剂，抗糖尿病剂，抗癫痫剂，抗真菌剂，抗痛风剂，抗高血压剂，抗疟疾剂，抗偏头痛剂，抗毒蕈碱试剂，抗肿瘤剂，勃起机能障碍改善试剂，免疫抑制剂，抗原生动物试剂，抗甲状腺试剂，抗焦虑试剂，镇静剂，催眠剂，安定剂，β-阻断剂，强心收缩剂，皮质甾类，利尿剂，抗帕金森病试剂，胃肠试剂，组胺受体拮抗剂，角质层分离剂，脂类调节剂，抗心绞痛试剂，cox-2抑制剂，白细胞三烯抑制剂，大环内酯，肌肉松弛药，营养剂，阿片样物质止痛剂，蛋白酶抑制剂，性激素，兴奋剂，肌肉松弛药，抗骨质疏松症试剂，抗肥胖试剂，认知增强剂，抗尿失禁试剂，营养油，抗良性的前列腺肥大试剂，必需脂肪酸，非必需脂肪酸，细胞因子，肽模拟物，肽，蛋白质，类毒素，血清，抗体，疫苗，核苷，核苷酸，遗传物质，核酸的一部分，及其混合物。
14.权利要求12的固体药物组合物，其中所述纤维素聚合材料是羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素丙酸酯，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素琥珀酸丁酸酯，醋酸纤维素琥珀酸丙酸酯，羧甲基纤维素钠，丁酸纤维素，或其混合物。
15.权利要求12的固体药物组合物，其中所述增塑剂是用聚乙二醇酯化的生育酚酸，并且聚乙二醇的分子量为200到20,000范围。
16.权利要求15的固体药物组合物，其中所述聚乙二醇的分子量为400到1000范围。
17.权利要求15的固体药物组合物，其中所述增塑剂是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
18.权利要求12的固体药物组合物，其中基于所述纤维素聚合材料和所述增塑剂的总重量，所述增塑剂的量为10％重量份到60％重量份。
19.权利要求18的固体药物组合物，其中基于所述纤维素聚合材料和所述增塑剂的总重量，所述增塑剂的量为25％重量份到50％重量份。
20.一种用于固体底物的肠溶包衣，其包含
a.选自下述物质的纤维素聚合材料：羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素丙酸酯，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯，醋酸纤维素琥珀酸丁酸酯，醋酸纤维素琥珀酸丙酸酯，羧甲基纤维素钠，丁酸纤维素，或其混合物；以及
b.选自脂溶性维生素的水溶性制品的增塑剂。
21.权利要求20的肠溶包衣，其中所述增塑剂是维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
22.权利要求21的肠溶包衣，其中基于所述纤维素聚合材料和所述增塑剂的总重量，所述增塑剂的量为5％重量份到80％重量份。
23.权利要求21的肠溶包衣，其中基于所述纤维素聚合材料和所述增塑剂的总重量，所述增塑剂的量为25％重量份到50％重量份。
24.权利要求21的肠溶包衣，其中纤维素聚合材料选自醋酸纤维素，醋酸丁酸纤维素，醋酸丙酸纤维素及其混合物。
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