CN101500572B - 包含他达拉非和至少一种载体的固体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及提供磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非的快速溶解，适合制备用于口服给药的药物制剂的口服药物组合物。尤其，所述药物组合物包含显示高溶解度和溶解速度的他达拉非的固体复合物。本发明还涉及制备这些药物制剂的方法和所述药物制剂治疗与PDE5抑制剂有关的疾病的应用。

Description

包含他达拉非和至少一种载体的固体组合物
相关申请
本申请要求2006年7月7日提交的美国临时申请No.60/819,215的优先权利益，其内容本文引用作为参考。
发明领域
本申请涉及提供快速溶解磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非(tadalafil)，适合制备用于口服给药的药物制剂的口服药物组合物。尤其，所述药物组合物包含显示高溶解度和溶解速度的他达拉非的固体复合物。本发明还涉及制备这些药物制剂的方法和所述药物制剂治疗与PDE5抑制剂有关的疾病的应用。
发明背景
据报道，包括心肌收缩、血流量的调节、神经传输、腺分泌、细胞分化和基因表达在内的许多生物学过程受环核苷酸生物学第二信使cAMP和cGMP的稳态水平的影响。这些分子的细胞内受体显然包括环核苷酸依赖的蛋白激酶(PGK)、环核苷酸-门控通道和第I类磷酸二酯酶(PDEs)。PDEs是蛋白质的一个大家族，其被认为是由Sutherland及合作者报道的(Rall & Sutherland 1958，Butcher & Sutherland 1962)。环核苷酸磷酸二酯酶家族似乎催化3′，5′-环核苷酸水解为相应的5′单磷酸盐。
他达拉非，其为
Figure G2006800551991D00011
中的活性组分，已被用来治疗勃起功能障碍。
Figure G2006800551991D00012
的处方描述了这种薄膜包衣、杏仁形状用于口服给药的片剂的产品，该产品含有他达拉非和以下非活性组分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、滑石粉、二氧化钛和三乙酸甘油酯。参见http://pi.lilly.com/us/cialis-pi.pdf.
他达拉非具有化学名称(6R-反式)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1′，2′：1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮。他达拉非的已知结构如下所示。(CAS#171596-29-5)：
Figure G2006800551991D00021
他达拉非被认为是基本上不溶于水且仅微溶于某些有机溶剂例如甲醇、乙醇和丙酮的固体。美国专利No.6,841,167报道他达拉非在25℃具有约2μg/ml水的水溶解度。
具有低水溶性的化合物具有低溶解速度和低生物利用度。参见例如Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Delivery Methods(6th ed.，1995)，p.105，108。
已经应用了不同的技术来克服他达拉非明显不良的水溶解性。公开的国际专利申请WO 01/08686似乎公开了与稀释剂、滑润剂、亲水性结合剂和崩解剂混合的以″游离药物″型含有他达拉非的药物制剂。
应用来改善溶解性的另一技术包括使用他达拉非的″共沉淀物″制备制剂，其中他达拉非和载体在非水性水易混合溶剂和(任选)水中的″紧密结合物″，是使用其中载体是基本上不溶解的水性″共沉淀介质″从″紧密结合物″中共同沉淀出来的。参见美国专利No.5,985,326，其中一些清楚的信息还是不存在的。该′326专利轻视有关所谓的基于溶剂的方法。
含有悬浮在可药用溶剂中的他达拉非的软凝胶胶囊显然也已被开发了出来，试图制备具有原以为改善的生物利用度的制剂。
关于
Figure G2006800551991D00022
产品的美国专利No.6,821,975列在FDA′s″OrangeBook″中，并且在其前言中赋予销售
Figure G2006800551991D00023
的公司。该专利似乎涉及″包含其中至少90％的微粒具有小于约40微米的粒度″的他达拉非的″游离型药物微粒形式″。当然，优选至少90％的微粒具有小于10微米的粒度。
然而，人们相信，即使使用这样的技术，在给药制剂后也只有一部分存在的他达拉非到达血液。
在本领域里对具有改善的溶解速度和改善的生物利用度的他达拉非的药物制剂具有持续性的需要。本发明提供他达拉非的药物制剂或组合物，所述药物制剂或组合物与
Figure G2006800551991D00024
和非常精细的粒度的游离型药物他达拉非比较，具有显著改善的溶解度和溶解速度。
发明概述
在一个方面，本发明涉及包含他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少约85％重量(wt％)他达拉非与至少一种载体紧密结合，并且其中当将含有约20mg他达拉非的固体复合物样本在以下条件测试时，至少80wt％他达拉非在约10分钟内溶解：在至少与包含0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质一样严格的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。优选地，至少约85wt％他达拉非不是晶体形式。优选地，该固体制剂是固溶体的的形式。优选地，在这些条件下，至少60wt％、更优选至少70wt％他达拉非在约5分钟内溶解。
本发明固体复合物可以包含于药物组合物中，所述药物组合物还包含具有d(0.9)大于约40μm的粒度分布的游离药物形式的他达拉非。优选地，在这样的药物组合物中，当将含有约20mg他达拉非的药物组合物样本在以下条件测试时，药物组合物的50wt％他达拉非在约5分钟内溶解，并且药物组合物的70wt％他达拉非在约10分钟内溶解：在至少与包含0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质一样严格的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。
更优选的是，在固溶体中，基本上全部他达拉非都是溶液形式。还优选的是，至少一种载体是亲水性聚合物。优选地，他达拉非与至少一种载体的比例按重量为约1∶0.5-约1∶20，更优选比例为约1∶1-约1∶10，甚至更优选比例为约1∶3-约1∶6，还更优选比例为约1∶5。优选地，载体为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇。更优选地，载体是聚乙烯吡咯烷酮(也称作聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone))。
在另一方面，本发明涉及包含他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少约85wt％他达拉非是在至少一种载体中的固溶体形式。优选地，当将含有约20mg他达拉非的固体复合物样本在以下条件测试时，至少80wt％他达拉非在约10分钟内溶解：在至少与包含0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质一样严格的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。
固体复合物可以包含于药物组合物中，所述药物组合物还包含具有d(0.9)值大于约40μm的粒度分布的游离药物形式的他达拉非。优选地，在这样的药物组合物中，当将含有约20mg他达拉非的药物组合物样本在以下条件测试时，药物组合物的50wt％他达拉非在约5分钟内溶解，并且药物组合物的70wt％他达拉非在约10分钟内溶解：在至少与包含0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质一样严格的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。
优选地，在该固体复合物中，基本上所有他达拉非是在至少一种载体中的固溶体形式。还优选至少一种载体是亲水性聚合物。优选地，该至少一种载体以他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量约1∶3-约1∶6的量存在。优选地，该至少一种载体是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。聚乙烯吡咯烷酮是特别优选的。
另一方面，本发明涉及制备包含他达拉非和至少一种载体的固体复合物的方法。该方法包括步骤：a)将他达拉非、至少一种载体和至少一种溶剂混合以形成溶液；和b)从混合物中除去溶剂以获得固体复合物。
优选地，在该方法中，固体复合物是固溶体。还优选，载体是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或聚乙二醇。还优选，溶剂是低级脂肪醇或C3-C8酮。还优选，至少一种溶剂是其中他达拉非在25℃具有至少约1.2mg他达拉非/1mL溶剂的溶解度的溶剂。优选地，通过蒸发除去溶剂。优选溶剂的除去是用流化床干燥器来完成的，优选通过将溶液喷雾到预先真空流化床干燥器中。优选地，溶剂是丙酮和水的比例为约30∶1-约1∶1、更优选约11∶2-约3∶1的丙酮与水的混合物。优选地，将溶液在流化床干燥器中喷雾到至少一种可药用赋形剂中。在另一方面，通过喷雾干燥除去溶剂。
在还另一方面，本发明涉及包含他达拉非的固体复合物，当在具有约4.5-7.0的pH的水溶液中试验时，至少80wt％他达拉非在约10分钟内溶解。优选地，至少60wt％他达拉非在约5分钟内溶解。优选地，固体复合物包含至少一种载体。
在另一方面，本发明涉及包含约20mg他达拉非的固体复合物，其中当在以下条件测试时，至少80wt％他达拉非在约10分钟内溶解：在至少与包含0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质一样严格的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。优选地，至少60wt％他达拉非在约5分钟内溶解。优选地，固体复合物包含至少一种载体。
在另一方面，本发明涉及他达拉非固体复合物，所述他达拉非固体复合物与他达拉非的微粒游离药物形式比较，具有较高溶解度(或至少在水基介质中的较高溶解度)。
在另一方面，本发明涉及与具有d(0.9)值为约4μm的粒度分布的他达拉非的游离药物形式相比，具有较高溶解度(或者至少在水基介质中的较高溶解度)的他达拉非固溶体。
在另一方面，本发明涉及包含其中至少约85wt％他达拉非是非晶体形式的他达拉非的固体口服药物组合物。优选地，他达拉非是无定形形式。
在另一方面，本发明涉及包含他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中他达拉非和该至少一种载体是通过将他达拉非和该至少一种载体的溶液中的溶剂蒸发形成的紧密结合物的形式。优选地，该至少一种载体是聚乙烯吡咯烷酮，并且他达拉非和聚乙烯吡咯烷酮以约按重量1∶5的比例存在。
在另一方面，本发明涉及他达拉非的药物组合物，所述药物组合物包含a)与至少一种载体紧密结合的无定形形式的他达拉非，和b)具有d(0.9)值大于约40μm的粒度分布的游离药物形式的他达拉非。优选地，部分a)和b)是以这样的比例存在的，以致当将含有约20mg他达拉非的药物组合物样本在以下条件测试时，药物组合物的50wt％他达拉非在约5分钟内溶解，并且药物组合物的70wt％他达拉非在约10分钟内溶解：在至少与包含0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质一样严格的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。
图的简要说明
图1将本发明固体复合物的溶解曲线与商业版本的他达拉非片剂(
Figure G2006800551991D00051
20mg)的溶解曲线以及与通过常规方式达到的具有d(0.9)＝～(约)50/μm的粒度的他达拉非微粒的溶解曲线进行比较。
图2将本发明固体复合物的溶解曲线与具有d(0.9)＝～(约)4μm的微粉化的他达拉非微粒的溶解曲线进行比较。
发明详述
在一个实施方案中，相对于游离药物形式，本发明提供包含他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少约85wt％他达拉非与至少一种载体紧密结合。优选地，至少85wt％他达拉非不是晶体形式。
如本文所用，虽然没有意图限制他达拉非化合物的范围，″他达拉非″是指游离碱他达拉非及其可药用盐和溶剂化物。优选地，固体复合物中的和本文描述制备固体复合物的方法中的他达拉非是游离碱。
″紧密结合″或″紧密结合的″是指该至少一种载体和他达拉非在分子水平上相互作用，没有可容易检测出的分离的他达拉非相。就是说，该至少一种载体和他达拉非包含在相同的单一相中。
″游离型药物″或″游离药物形式″是指没有与载体紧密结合的、适合于药物应用的他达拉非固体颗粒。
″非晶体″和″非晶体形式″是指不产生具有晶体他达拉非的峰特性的X射线粉末衍射图形，并且在普通条件-例如使用每分钟2至20度的加热速度下进行的差示扫描量热法中不表现可辨别的吸热线的材料。无定形他达拉非是非晶体他达拉非的一个实例。
在本文中，在与被测数量结合使用时，术语“约”是指被测数量的正规变差，这是由进行测量并且执行与测定目标和所用测定装置的精确度相称的一定水平要求的医疗操作的本领域技术人员可以预计的。
优选地，固体复合物中的非晶体他达拉非是可检测的。本发明固体复合物中的他达拉非优选是无定形状态。
优选地，固体复合物是他达拉非在载体中的固溶体。
在固溶体中，失去了与以较小量存在的组分(通常称作溶质)的晶体结构有关的个别物理性质。溶质可以用光谱或通过测定固溶体的依数性来检测。
甚至在固溶体中，一部分他达拉非可以从溶液中出来或者在载体中依然未溶解而不背离本发明范围。然而，在固溶体中，至少85wt％他达拉非是在固溶体中的溶液中。最优选地，至少约90wt％，还更优选地至少约95wt％，而甚至更优选地至少约99wt％他达拉非是在固溶体中的溶液体中。就是说，在最优选的实施方案中，全部或基本上全部他达拉非是在固溶体中的溶液中。
包括糖类和聚合物在内的很多可药用惰性固体载体适用于本发明固体复合物中。
优选地，至少一种载体是亲水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。最优选地，载体是聚乙烯吡咯烷酮。羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯和羟丙基纤维素也适合作为本发明的载体，但不是优选的用于本发明的实践中的载体。
优选地，在最低限度，将会使用至少足以保持至少85wt％他达拉非(优选在固溶体中)与载体紧密结合的量的载体。通常，本发明固体复合物中的药物与载体的重量比例在约1∶0.5-约1∶20、更优选约1∶1-约1∶10、甚至更优选约1∶3-约1∶6、而最优选约1∶5的范围之间。
本发明固体复合物可以通过以下方法制备：a)将他达拉非、至少一种载体和至少一种溶剂混合，形成溶液；并且b)除去溶剂获得固体复合物。优选地，通过所述方法制备的固体复合物是固溶体的形式，其中基本上全部、最优选全部他达拉非是在至少一种载体中的固溶体。
任选地，可以将可药用赋形剂在步骤a)中混合或者加到步骤b)的溶液中。
适合于制备固体复合物的溶剂包括a)有机溶剂和b)有机溶剂与水的组合，所述溶剂能够溶解至少85wt％的他达拉非和基本上所有的载体。优选地，所述溶剂能够溶解至少85wt％的他达拉非和85wt％的载体。甚至更优选地，所述溶剂能够溶解基本上所有的他达拉非和载体。最优选地，所述溶剂能够溶解所有的他达拉非和载体。
适宜的溶剂的实例包括低级脂肪醇和C3-C8酮。
本文中″低级脂肪醇″是指具有其中R是直链或支链C1-C6烷基的通用结构R-OH的有机化合物。优选用于本发明方法的低级脂肪醇包括甲醇、乙醇、异丙醇(IPA)和丁醇。在本发明中用作溶剂的C3-C8酮包括丙酮、甲基异丁基酮(MIBK)和甲基乙基酮(MEK)。特别优选的溶剂是乙醇、丙酮和异丙醇。最优选地，溶剂是乙醇。有机溶剂和水的优选组合包括丙酮和水，优选丙酮∶水的比例为约30∶1-约1∶1，更优选约11∶2-约3∶1。
优选地，至少一种溶剂是这样的溶剂，其中他达拉非在25℃具有至少约1.2mg他达拉非/1mL溶剂的溶解度。
优选地，至少85wt％他达拉非和大部分载体是在至少一种溶剂中的溶液中。更优选地，至少85wt％他达拉非和85wt％载体是在至少一种溶剂中的溶液中。甚至更优选地，基本上所有的他达拉非和载体是在至少一种溶剂中的溶液中。在特别优选的实施方案中，所有他达拉非和载体是在至少一种溶剂中的溶液中。
在本发明的一个实施方案中，他达拉非、至少一种载体和至少一种溶剂的混合包括将溶剂与他达拉非和至少一种载体以任何次序进行混合的步骤。使用任何适宜的混合方法，且举几种，例如通过使用磁性搅拌棒、混合器搅拌器、摇动器或声处理，将他达拉非、载体和溶剂混合。
可以将任何形式(例如晶体或无定形)的他达拉非用作起始材料来制备固体复合物。
他达拉非可以通过任何适宜方法来合成。
可以通过任何适宜的方法除去溶剂。优选的方法是蒸发。除去至少一种溶剂的特别优选的方法包括流化床干燥和喷雾干燥他达拉非溶液。″喷雾干燥″广泛的含意是指将液体混合物破裂成为小滴(雾化)并从混合物中快速除去溶剂的方法。在典型的喷雾干燥装置中，有强大的驱动力将溶剂从小滴中蒸发，所述驱动力可以通过提供加热的干燥气体来提供。喷雾干燥方法和设备描述于Perry′s Chemical Engineer′s Handbook，pgs.20-54至20-57(第六版1984)。
可以将他达拉非与至少一种载体紧密结合获得的固体复合物回收并干燥。可以把固体复合物配制为可药用组合物。可以把可药用赋形剂例如表面活性剂(如月桂基硫酸钠)、结合剂、填料、助流剂、滑润剂、崩解剂等用于这样的组合物中。例如，可以将固体复合物配制成用于制备例如固体口服剂型例如胶囊、片剂或gelcaps的固体口服药物组合物。在一个例示实施方案中，将固体复合物收集并照原样用于胶囊，或者任选与一种或多种可药用赋形剂例如表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)、结合剂、填料、助流剂、滑润剂、崩解剂等混合用于药物组合物，其可以加工成例如药物剂型。
配制成药物组合物然后加工成剂型例如片剂的固体复合物包含可药用赋形剂，其功能包括在压制后有助于将活性组分与其它赋形剂结合在一起。可以加入滑润剂，例如，在片剂形成期间减小附着力并且易于从片剂冲压机中释放出来和染色。
在另一实施方案中，将固体复合物制成肠胃外、直肠、经皮、口(bucally)或鼻给药的药物制剂。肠胃外给药的适宜的形式包括水性或非水溶液或悬乳液，直肠给药的适宜形式包括具有亲水或疏水载体的栓剂。对于局部给药，本发明提供本领域已知的适宜的透皮递送系统，对于鼻递送，提供本领域已知的适宜的气溶胶递送系统。口服给药的药物组合物是优选的。
作为除去溶剂后收集他达拉非的固体复合物然后添加一种或多种赋形剂的替代方法，可以通过例如将含有他达拉非、载体和溶剂的溶液喷雾到赋形剂的流化床上同时干燥，将这两步结合在单一步骤中。结果是，可以在赋形剂上形成固体复合物。
药物组合物可以含有另外的他达拉非，即除了固体复合物中的他达拉非之外的他达拉非。因此，人们可以控制他达拉非从组合物中溶出的速度，以在一个大的范围内使溶出曲线相一致。例如，在较慢的溶解速度是优选的情况下，与需要较快溶解速度情况下的组合物比较，该组合物优选包含大百分比的“另外的”(游离型药物)他达拉非。
用来调节溶解的游离药物形式的他达拉非，优选是d(0.9)值大于约40μm例如约50μm的粒度分布的游离药物形式。
在药物制剂中使用的固体复合物的量优选是提供治疗有效量的他达拉非的量。可以理解，所使用的固体复合物的量将根据颗粒中的药物∶载体比例变化。
药物或药物活性剂的″有效的″或″治疗有效的″量是指无毒性且足以提供所需效果例如治疗勃起功能障碍的药物或活性剂的量。
给药的PDE5抑制剂的量和使用的给药方案将取决于选择的特定药物，被治疗个体的年龄和一般状况，个体的症状的严重程度，和处方医生的判断。因此，由于患者与患者之间的差异性，剂量仅是指南并且医生可以调节化合物的剂量以达到医生认为对患者适合的有效治疗水平。在考虑需要的治疗程度时，医生必须平衡各种因素例如患者的年龄和其它疾病的存在或先存性疾病。
可以将药物组合物给药于哺乳动物。优选地，哺乳动物是人。优选地，给药药物制剂来治疗勃起功能障碍。
″治疗(Treating)″、″治疗的(treated)″和″治疗(treatment)″是指以下情况之至少一种：减轻症状的严重性和/或减低症状发作的频率，消除症状和/或潜在原因，预防症状发生和/或其潜在原因，或者改善或补救损害。例如，″治疗″勃起功能障碍的本发明方法，如该术语在本文中使用的那样，因此包括在易患个体中预防该病症和在有临床症状的个体中治疗该病症。
本发明固体复合物和含有本发明固体复合物的药物组合物优选在哺乳动物中提供PDE抑制剂他达拉非的快速吸收和开始作用。
尤其是，他达拉非优选从具有足够溶解度的固体复合物和含有固体复合物的药物制剂中释放出来，在弱酸性至中性pH区域进行胃肠吸收。
优选地，当在具有约4.5-约7.0之间的pH的水溶液中试验时，至少80wt％他达拉非在约10分钟内溶解。优选地，至少60wt％，更优选至少70wt％他达拉非在这些条件下在约5分钟内溶解。优选地，当含有20mg他达拉非的复合物在起码和表1例示的(例如表1中给出的条件)同样严格的条件下试验时，也能够达到这样的溶解速度。
可以理解，虽然可以将固体复合物和含有固体复合物的药物制剂和剂型包衣(用例如聚合物包衣)，通常，在试验溶解速度时，固体复合物是未包衣的。
在还另一实施方案中，本发明组合物也可以包括本发明固体复合物与游离药物形式的他达拉非的混合物。在这种情况下，优选游离药物形式的他达拉非的颗粒具有d(0.9)值大于40μm的粒度分布，这样在不使用微粉化的他达拉非的情况下就可以达到中等溶解速度。因此，熟练的技术人员将会知道改变固体复合物和游离药物形式的他达拉非的比例以获得所需的溶解速度。例如，熟练的技术人员可以实现与
Figure G2006800551991D00101
一样的溶解速度-即当含有20mg他达拉非的组合物样本在和表1例示的同样严格的条件(例如表1中给出的条件)下试验时，优选组合物中的50wt％他达拉非在约5分钟内溶解，并且组合物中的70wt％他达拉非在约10分钟内溶解。
实施例
在本文描述的实施例中，使用在以下条件下运行的Mini-Glatt型号7069流化床干燥器来除去溶剂：
预先加热入口：40℃-60℃
雾化压力：1.5-2bar
产品温度：30℃-35℃
挡板(Flap)(气流)：0.2bar
泵：9RPM
本文描述的溶解曲线是在溶解容器中使用USP Apparatus 2(Paddles)在表1中描述的条件下测定的。样本是通过UV检测器在线分析的。
表1：溶解条件
  介质   0.15wt％月桂基硫酸钠和6g/L NaH2PO4的水溶液.pH＝～(约)4.5
  体积   1000mL
  温度   37℃
  速度   50RPM
  取样点   5，10，20，30和40分钟
实施例1：他达拉非固溶体(活性药物∶载体1∶5的比例)
使用超声波发生器，通过将具有粒度d(0.9)＝～(约)50μm的300mg他达拉非溶解在240mL乙醇中形成溶液。术语d(0.9)＝～(约)50μm是指至少约90％的颗粒具有小于约50μm的粒度的事实。
使用超声波发生器，把1500mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)完全溶解在该溶液中。如上所述，使用流化床干燥器将乙醇从该溶液中蒸发，获得干燥粉末(P-00464)。
收集含有20mg他达拉非的干燥粉末P-00464的样本，并按照表1中的条件测定其溶解曲线。将P00464的溶解曲线与市售他达拉非片剂(20mg)和具有d(0.9)值＝～(约)50μm的粒度分布(PSD)的活性药物的溶解曲线进行比较。溶解试验的结果显示于图1。
在40分钟时间点溶解的他达拉非的量表明，在固溶体或固体复合物形式中的他达拉非具有高于d(0.9)＝～(约)50μm的他达拉非颗粒的溶解度。5分钟后溶解了的他达拉非的百分比表明，与
Figure G2006800551991D00112
和具有d(0.9)＝～(约)50μm的他达拉非颗粒两者比较，在固溶体或固体复合物形式中的他达拉非的溶解速度快。
实施例2：与PSD d(0.9＞＝～(约)4μm的他达拉非相比，他达拉非固溶 体的更快的溶解和更高的总溶解度
如下所述，制备实施例1的P-00464的样本和PSD d(0.9)＝～(约)4μm的他达拉非活性材料(指定TAPI AK-2186)的样本用于溶解试验。样本的溶解曲线是按照表1中的条件进行测定的。将样本通过UV检测在线分析并进行比较。图2显示了每一种药物样本的平均值。
样本制备：
活性药物：
1)把20mg PSD d(0.9)＝～(约)4μm的他达拉非样本(指定TAPIAK-2186)置于玻璃试管中。
2)把5mL 0.05wt％月桂基硫酸钠水溶液加到试管中。
3)把样本置于超声波发生器中8分钟，形成浆液。
4)把浆液移至溶解容器中用于试验。
P-00464：
1)将实施例1的125mg P-00464(相当于20mg他达拉非)样本称重量并移至溶解容器中用于试验。
固溶体中的90wt％以上的他达拉非在40分钟内被溶解，然而在同一时间点，则不到70wt％的PSD d(0.9)＝～(约)4μm的他达拉非颗粒被溶解。
本领域技术人员将会理解，这些结果证明，与PSD d(0.9)＝～(约)4μm的他达拉非颗粒比较，固溶体形式中的他达拉非具有更高的溶解速度和更高的溶解度，其接着证明，与他达拉非的微粉化游离药物颗粒形式比较，本发明固体复合物和组合物具有明显更高的溶解度。
实施例3：他达拉非固溶体(活性药物∶载体-
Figure G2006800551991D00121
L-100的比例1∶0.5)
把粒度d(0.9)＝～(约)50μm的1000mg他达拉非溶解在1000mL乙醇中，形成溶液。把500mg
Figure G2006800551991D00122
L-100溶解在该溶液中。使用流化床干燥器将乙醇从该溶液中蒸发，获得干燥粉末。收集干燥粉末并可以混合到药物制剂中。
实施例4：他达拉非固溶体(活性药物∶载体的比例1∶3)
使用超声波仪，把粒度d(0.9)＝～(约)50μm的300mg他达拉非溶解在240mL乙醇中以形成溶液。使用超声波仪，把900mg羟丙基甲基纤维素溶解在该溶液中。使用流化床干燥器将乙醇从该溶液中蒸发，获得干燥粉末。收集干燥粉末并可以混合到药物制剂中。
实施例5：他达拉非固溶体(活性药物∶载体的比例1∶7)
使用超声波仪，把粒度d(0.9)＝～(约)50μm的300mg他达拉非溶解在240mL乙醇中，形成溶液。使用超声波仪，把2100mg聚乙二醇溶解在该溶液中。使用流化床干燥器将乙醇从该溶液中蒸发，获得干燥粉末。收集干燥粉末并可以混合到药物制剂中。
实施例6：他达拉非固溶体(活性药物∶载体的比例1∶20)
使用超声波仪，把粒度d(0.9)＝～(约)50μm的300mg他达拉非溶解在240mL乙醇中，形成溶液。使用超声波仪，把6000mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP k-30)溶解在该溶液中。使用流化床干燥器将乙醇从该溶液中蒸发，获得干燥粉末。收集干燥粉末并可以混合到药物制剂中。
实施例7：他达拉非固溶体(活性药物∶载体的比例1∶10)
使用超声波仪，把粒度d(0.9)＝～(约)50μm 300mg的他达拉非溶解在240mL乙醇中，形成溶液。使用超声波仪，把3000mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP k-30)溶解在该溶液中。使用流化床干燥器将乙醇从该溶液中蒸发，获得干燥粉末。收集干燥粉末并可以混合到药物制剂中。
实施例8：75％他达拉非固溶体(活性药物∶载体的比例1∶5)和25％他达拉 非游离型药物(d(0.9)＝～(约)50/Am)的物理状态混合物
将实施例1(P-00464-相当于15mg他达拉非)的90mg粉末与具有PSD(粒度分布)d(0.9)＝～(约)50μm的5mg他达拉非原料混合。
在使用上述(实施例1中)溶解介质对该物理状态混合物进行试验后，在每一时间间隔的结果接近该物理状态混合物的两种组分的溶解加权平均值；例如75％固溶体和25％游离型药物的混合物在5分钟后的溶解量如下＝0.75*(固溶体在5分钟时的溶解量)+0.25*(游离型药物在5分钟时的溶解量)(参见实施例1中提供的溶解数据)。
实施例9：25％他达拉非固溶体(活性药物∶载体的比例1∶5)和75％他达拉 非游离型药物(d(0.9)＝～(约)50μm)的物理状态混合物
将实施例1(P-00464-相当于15mg他达拉非)的30mg粉末与15mg具有PSD(粒度分布)d(0.9)＝～(约)50μm的他达拉非原料混合。
在使用上述(实施例1中)溶解介质对该物理状态混合物进行试验后，在每一时间间隔的结果接近该物理状态混合物的两种组分的溶解加权平均值；例如75％固溶体和25％游离型药物的混合物在5分钟后的溶解量如下＝0.25*(固溶体在5分钟时的溶解量)+0.75*(游离型药物在5分钟时的溶解量)(参见实施例1中提供的溶解数据)。

Claims (47)

1.含有他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少85wt％的他达拉非与至少一种载体在单一相中，并且其中当含有约20mg他达拉非的固体复合物样本在以下条件测试时，至少80wt％的他达拉非在约10分钟内溶解：在基本上由0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4组成的、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试；且其中所述至少一种载体是亲水性聚合物；且其中他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶0.5-1∶20；且其中他达拉非具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值小于50μm。
2.权利要求1的固体复合物，其中所述至少85wt％的他达拉非不是晶体形式。
3.权利要求2的固体复合物，其中固体复合物是固溶体。
4.权利要求1的固体复合物，其中当含有约20mg他达拉非的固体复合物样本在以下条件测试时，至少60wt％的他达拉非在约5分钟内溶解：在基本上由0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4组成的、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。
5.权利要求4的固体复合物，其中当含有约20mg他达拉非的固体复合物样本在以下条件测试时，至少70wt％的他达拉非在约5分钟内溶解：在基本上由0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4组成的、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。
6.药物组合物，所述药物组合物含有权利要求1的固体复合物和游离药物形式的他达拉非，其中所述游离药物形式具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值大于40μm。
7.药物组合物，其包含(a)含有他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少85wt％的他达拉非与至少一种载体在单一相中；(b)游离药物形式的他达拉非，其中所述游离药物形式具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值大于40μm，其中当含有约20mg他达拉非的药物组合物样本在以下条件测试时，药物组合物的50wt％的他达拉非在约5分钟内溶解，并且药物组合物的70wt％他达拉非在约10分钟内溶解：在基本上由0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4组成的、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试且其中所述至少一种载体是亲水性聚合物；且其中他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶0.5-1∶20；且其中他达拉非具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值小于50μm。
8.权利要求3的固体复合物，其中基本上所有他达拉非是在固溶体中的溶液中。
9.权利要求7的药物组合物，其中该至少一种载体是以他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计约1∶5的量存在的。
10.权利要求3的固体复合物，其中该至少一种载体是以他达拉非与该至少一种载体在固溶体中的比例为按重量计1∶1-1∶10的量存在的。
11.权利要求3的固体复合物，其中该至少一种载体是以他达拉非与该至少一种载体在固溶体中的比例为按重量计1∶3-1∶6的量存在的。
12.权利要求3的固体复合物，其中该至少一种载体是以他达拉非与该至少一种载体在固溶体中的比例为按重量计约1∶5的量存在的。
13.权利要求1的固体复合物，其中该至少一种载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。
14.权利要求13的固体复合物，其中该至少一种载体是聚乙烯吡咯烷酮。
15.含有他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少85wt％的他达拉非是在至少一种载体中的固溶体形式，其中所述至少一种载体是亲水性聚合物；且其中他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶0.5-1∶20；且其中他达拉非具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值小于50μm。
16.权利要求15的固体复合物，其中当将含有约20mg他达拉非的固体复合物样本在以下条件测试时，至少80wt％的他达拉非在约10分钟内溶解：在基本上由0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4组成的、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。
17.药物组合物，所述药物组合物含有权利要求15的固体复合物和游离药物形式的他达拉非，所述游离药物形式具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值大于40μm。
18.权利要求17的药物组合物，其中当将含有约20mg他达拉非的药物组合物样本在以下条件测试时，药物组合物的50wt％的他达拉非在约5分钟内溶解，并且其中药物组合物的70wt％他达拉非在约10分钟内溶解：在基本上由0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4组成的、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。
19.权利要求15的固体复合物，其中基本上所有的他达拉非是在至少一种载体中的固溶体形式。
20.权利要求15的固体复合物，其中该至少一种载体是以他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶3-1∶6的量存在的。
21.权利要求15的固体复合物，其中该至少一种载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。
22.权利要求15的固体复合物，其中该至少一种载体是聚乙烯吡咯烷酮。
23.制备他达拉非和至少一种载体的固体复合物的方法，所述方法包括步骤：
a)将他达拉非、至少一种载体和至少一种溶剂混合以形成溶液；和
b)从混合物中除去溶剂以获得固体复合物
其中所述至少一种载体是亲水性聚合物；且其中他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶0.5-1∶20；且其中他达拉非具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值小于50μm。
24.权利要求23的方法，其中固体复合物是固溶体。
25.权利要求23的方法，其中该至少一种载体选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇。
26.权利要求23的方法，其中溶剂选自低级脂肪醇和C3-C8酮。
27.权利要求23的方法，其中溶剂是其中他达拉非在25℃具有至少1.2mg他达拉非/1mL溶剂的溶解度的溶剂。
28.权利要求23的方法，其中通过蒸发除去溶剂。
29.权利要求23的方法，其中溶剂除去是用流化床干燥器实现的。
30.权利要求23的方法，其中将溶液喷雾到初始真空流化床干燥器中以除去溶剂。
31.权利要求30的方法，其中溶剂是丙酮与水的比例为30∶1-1∶1的丙酮与水的混合物。
32.权利要求31的方法，其中丙酮与水的比例为11∶2-3∶1。
33.权利要求29的方法，其中将溶液喷雾到流化床干燥器中的至少一种可药用赋形剂上。
34.权利要求23的方法，其中溶剂除去是通过喷雾干燥实现的。
35.含有他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少85％他达拉非是非晶体形式，且其中当将固体复合物在具有4.5-7.0的pH的水溶液中测试时，至少80wt％的他达拉非在约10分钟内溶解；其中所述至少一种载体是亲水性聚合物；且其中他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶0.5-1∶20；且其中他达拉非具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值小于50μm。
36.权利要求35的固体复合物，其中至少60wt％的他达拉非在约5分钟内溶解。
37.含有约20mg他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少85％他达拉非是非晶体形式，且其中当在以下条件测试时，至少80wt％的他达拉非在约10分钟内溶解：在基本上由0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4组成的、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试；其中至少一种载体是亲水性聚合物；且其中他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶0.5-1∶20；且其中他达拉非具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值小于50μm。
38.权利要求37的固体复合物，其中至少60wt％的他达拉非在约5分钟内溶解。
39.含有他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少85％他达拉非是非晶体形式，且其中该固体复合物较他达拉非的微粉化游离药物形式具有更高的溶解度；其中所述至少一种载体是亲水性聚合物；且其中他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶0.5-1∶20；且其中他达拉非具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值小于50μm。
40.包含固溶体形式的他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少85％他达拉非是非晶体形式，且其中该固体复合物比游离药物形式的他达拉非具有更高的溶解度，所述游离药物形式具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值为约4μm；其中所述至少一种载体是亲水性聚合物；且其中他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶0.5-1∶20；且其中他达拉非具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值小于50μm。
41.含有他达拉非和至少一种载体的口服固体药物组合物，其中至少85wt％的他达拉非是非晶体形式；其中所述至少一种载体是亲水性聚合物且其中他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶0.5-1∶20；且其中他达拉非具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值小于50μm。
42.权利要求41的固体药物组合物，其中所述至少85wt％的他达拉非是无定形形式。
43.含有他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少85％他达拉非是非晶体形式，且其中至少部分他达拉非和至少一种载体是在通过将溶剂从他达拉非和该至少一种载体的溶液中蒸发而形成的单一相中；其中所述至少一种载体是亲水性聚合物；且其中他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶0.5-1∶20；且其中他达拉非具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值小于50μm。
44.权利要求43的固体复合物，其中该至少一种载体是聚乙烯吡咯烷酮。
45.权利要求44的固体复合物，其中他达拉非和聚乙烯吡咯烷酮是以按重量约1∶5的比例存在的。
46.他达拉非的药物组合物，所述药物组合物包含：
a)无定形形式的他达拉非，其与至少一种载体在单一相中，和
b)游离药物形式的他达拉非，其具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值大于40μm；
其中所述至少一种载体是亲水性聚合物；且其中他达拉非与该至少一种载体的比例为按重量计1∶0.5-1∶20；且其中他达拉非具有一定的粒度分布，以致d(0.9)值小于50μm。
47.权利要求46的药物组合物，其中部分a)和b)是以这样的比例存在的，以致将含有约20mg他达拉非的药物组合物样本在以下条件测试时，药物组合物的50wt％的他达拉非在约5分钟内溶解，并且药物组合物的70wt％的他达拉非在约10分钟内溶解：在基本上由0.15wt％月桂基硫酸钠和6g NaH2PO4组成的、在37℃时具有约4.5的pH的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。
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