CN104844600B - 一种他达拉非化合物、及其组合物 - Google Patents
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Abstract
一种他达拉非化合物，所述的他达拉非分子中结合2.5个水分子的晶体化合物，经X‑射线粉末衍射谱图检测，在2θ°为10.2°±0.1°,11.6°±0.1°,15.9°±0.1°,18.0°±0.1°,19.4°±0.1°,21.0°±0.1°,24.2°±0.1°,27.2°±0.1°处显示特征峰。该他达拉非水合物进一步为晶体化合物，其溶解性有所提高。该他达拉非晶体化合物制备而成的普通片剂、崩解片以及咀嚼片在短时间内溶出，缩短了药物起效时间。
Description
技术领域
本发明涉及一种他达拉非化合物，具体涉及一种他达拉非晶体化合物及其药物组合物。
背景技术
他达拉非片是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性，可逆抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起，如无性刺激。
他达拉非的结构如下：
口服后，他达拉非快速吸收，服药后中位时间2小时达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服本品后的绝对生物利用度尚未明确。他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响,所以本品可以与或不与食物同服。服药时间(早晨或晚上)对吸收率和程度没有临床意义的影响，平均分布容积约63升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度、血浆内94％的他达拉非与蛋白结合。蛋白结合不受肾功能损害的影响。在健康受试者口服他达拉非平均清除率为2.5L/hr，平均半衰期为17.5小时，他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄,主要从粪便(约61％的剂量),少部分从尿中排出(约36％的剂量)。
他达拉非的水溶性比较差，且微溶于某些有机溶剂例如甲醇、乙醇的固体，目前，现有技术应用不同的方法来克服他达拉非的不良水溶性问题。
中国专利申请号CN200680055199.1公开了一种包含他达拉非和至少一种载体的固体复合物，其中至少含有85％的他达拉非与至少一种载体紧密结合，并且其中当含有约20mg他达拉非的固体复合物样本在以下条件测试时，至少80％的他达拉非在10分钟内溶解，在至少与基本上由0.15％月桂基硫酸钠和6g磷酸二氢钠组成的，在37摄氏度具有4.5的ph的1000mL水介质一样严格的1000mL水介质中，以50rpm的桨叶旋转速度测试。其中的他达拉非不是晶体形式，是无定形形式。专利申请CN201310204700.8公开了一种他达拉非口腔崩解片及其制备方法，他达拉非口腔崩解片中，他达拉非或其可药用盐1～20％，填充剂为10～90％，崩解剂2～20％，泡腾剂0-30％，增溶剂0～5％，矫味剂0.1～40％，助流剂0～5％，润滑剂.01～3％，并且在口腔中1分钟内以快速崩解，所述的他达拉非口腔崩解片实质上不含有水溶性的粘合剂。
现有的他达拉非的片剂，其溶出时间还有待于进一步提高。为此，本发明提供了一种新的他达拉非以及组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种他达拉非水水合物，该他达拉非水合物进一步为晶体化合物，其溶解性有所提高。
本发明的另一个目的是提供一种他达拉非组合物。该组合物的在短时间内溶出。
为了实现上述目的，采用如下技术方案：
一种他达拉非化合物，所述的他达拉非分子中结合2.5个水分子。
进一步，所述的他达拉非为结合2.5个水分子的晶体化合物，经X-射线粉末衍射谱图检测，在2θ°为10.2°±0.1°,11.6°±0.1°,15.9°±0.1°,18.0°±0.1°,19.4°±0.1°,21.0°±0.1°,24.2°±0.1°,27.2°±0.1°处显示特征峰。
一种他达拉非化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将他达拉非溶于温度为30-40℃的丙酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中，得到溶液A，所述的混合溶剂中，丙酮、二甲基甲酰胺和水的体积百分比为(6.5～8.0):(3.0～4.5):1；
(2)在溶液A中加入无水乙醚，在搅拌的情况下，2-3小时内将温度降到0～-5℃，然后，在0～-5℃放置6-10小时，析出晶体，为处理后的他达拉非。
在步骤(2)中，搅拌的速率控制在400r-450r/min。
一种他达拉非组合物，该组合物他达拉非化合物以及药用辅料，所述的他达拉非为结合2.5个水分子的晶体化合物，经X-射线粉末衍射谱图，在2θ为10.2°±0.1°,11.6°±0.1°,15.9°±0.1°,18.0°±0.1°,19.4°±0.1°,21.0°±0.1°,24.2°±0.1°,27.2°±0.1°处显示特征峰。
所述的他达拉非组合物制备成普通口服片剂、崩解片或咀嚼片。
所述的普通口服片剂各组分的重量比为：
或者，所述的崩解片剂各组分的重量比为：
或者，所述的咀嚼片剂各组分的重量比为：
优选的，
所述的普通口服片剂各组分的重量比为：
或者，所述的崩解片剂各组分的重量比为：
或者，所述的咀嚼片剂各组分的重量比为：
进一步，所述的填充剂包括木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、蔗糖、明胶、甘露醇、淀粉糊、纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、氯化钠中的一种，或其两种以上的混合物；所述的粘合剂包括乙醇溶液、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30；所述的崩解剂为淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种，或者其两种以上的混合；矫味剂包括蔗糖、甘露醇、薄荷香精、甜菊素中的一种，或其两种以上的混合；所述的润滑剂包括硬脂酸镁。
进一步，他达拉非普通口服片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将他达拉非的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片；
或者，他达拉非崩解片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将他达拉非的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片；
或者，他达拉非咀嚼片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将处方量的他达拉非与处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物；
(2)配制粘合剂溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与矫味剂和润滑剂混合均匀，测定主药含量，压片。
下面对本发明的他达拉非进行详细的介绍：
一种他达拉非化合物，所述的他达拉非分子中结合2.5个水分子。
进一步，所述的他达拉非为结合2.5个水分子的晶体化合物，经X-射线粉末衍射谱图，在2θ°为10.2°±0.1°,11.6°±0.1°,15.9°±0.1°,18.0°±0.1°,19.4°±0.1°,21.0°±0.1°,24.2°±0.1°,27.2°±0.1°处显示特征峰。
他达拉非是一种在水溶液中溶解度比较差的化合物，对于药物化合物而言，在水溶液中的溶解性能，尤其在胃液中溶解度，是非常重要理化性能。因此，试图改进药物提高其重要的理化性能给药物产品拓宽了剂型的选择，同时也可能会提高药物的药用价值。本发明提供的他达拉非为含有2.5个结晶水的晶体化合物，这种晶体化合物在保证其稳定的前提下，水溶性性有所提高。同时，在乙醇溶液的溶剂型也有所提高。
上述的他达拉非化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将他达拉非溶于温度为30-40℃的丙酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中，得到溶液A，所述的混合溶剂中，丙酮、二甲基甲酰胺和水的体积百分比为(6.5～8.0):(3.0～4.5):1；
(2)在溶液A中加入无水乙醚，在搅拌的情况下，2-3小时内将温度降到0～-5℃，然后，在0～-5℃放置6-10小时，析出晶体，经过滤、无水乙醚洗涤、干燥后得到他达拉非。
本发明的他达拉非化合物晶体在制备过程中，在溶液A中加入无水乙醚后，优选在搅拌的速率控制在400r-450r/min，保证本发明的他达拉非晶体的形成，且形成的颗粒适中。
一种他达拉非组合物，该组合物他达拉非化合物以及药用辅料，所述的他达拉非为结合2.5个水分子的晶体化合物，经X-射线粉末衍射谱图，在2θ°为10.2°±0.1°,11.6°±0.1°,15.9°±0.1°,18.0°±0.1°,19.4°±0.1°,21.0°±0.1°,24.2°±0.1°,27.2°±0.1°处显示特征峰。
所述的他达拉非组合物制备成各种口服制剂，优选制备成普通口服片剂、崩解片或咀嚼片。在本发明中提供的他达拉非口服制剂中，所用的辅料的量比较少，且在短时间内溶出，且溶出量大。为药物的在体内的短时间内起效提供了保证。
所述的普通口服片剂各组分的重量比为：
或者，所述的崩解片剂各组分的重量比为：
或者，所述的咀嚼片剂各组分的重量比为：
优选的，
所述的普通口服片剂各组分的重量比为：
或者，所述的崩解片剂各组分的重量比为：
或者，所述的咀嚼片剂各组分的重量比为：
进一步，所述的填充剂包括木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、蔗糖、明胶、甘露醇、淀粉糊、纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、氯化钠中的一种，或其两种以上的混合物；所述的粘合剂包括乙醇溶液、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30；所述的崩解剂为淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种，或者其两种以上的混合；矫味剂包括蔗糖、甘露醇、薄荷香精、甜菊素中的一种，或其两种以上的混合；所述的润滑剂包括硬脂酸镁。
进一步，他达拉非普通口服片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将他达拉非的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片；
或者，他达拉非崩解片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将他达拉非的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片；
或者，他达拉非咀嚼片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将处方量的他达拉非与处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物；
(2)配制粘合剂溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与矫味剂和润滑剂混合均匀，测定主药含量，压片。
本发明的他达拉非水合物晶体提高了他达拉非的水溶性，且稳定性很好，同时，发明人意外发现，他达拉非在乙醇中的溶解度也有所改善。将他达拉非水合物晶体制备成口服制剂之后，在水溶液中的溶出度以及溶出速率都有所改善，增加了药物的起效时间。
附图说明
图1本发明他达拉非水合物晶体的X-射线衍射谱图
图2本发明他达拉非水合物晶体的热重分析图
具体实施方式
下面对本发明的他达拉非及含有他达拉非口服片剂进一步详细叙述，并不限定本发明的保护范围，其保护范围以权利要求书界定。某些公开的具体细节对各个公开的实施方案提供全面理解。然而，相关领域的技术人员知道，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他的材料等的情况也可实现实施方案。
实施例1
他达拉非水合物晶体的制备：
(1)将10g他达拉非溶于温度为40℃的丙酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶剂100mL中，得到溶液A，所述的混合溶剂中，丙酮、二甲基甲酰胺和水的体积比为8.0:3.8:1；
(2)在溶液A中加入无水乙醚，无水乙醚的加入体积为溶液A体积的2倍，在搅拌的情况下，2.5小时内将温度降到-5℃，搅拌的速率控制在400r/min，然后，在-5℃放置8.0小时，析出晶体，经过滤、无水乙醚洗涤、干燥后得到含有2.5个结晶水的他达拉非晶体。
所得产品他达拉非晶体化合物采用Cu-Kα1射线测量的X-射线粉末衍射如图1所示，在(2θ±0.1)为10.2°,11.6°,15.9°,18.0°,19.4°,21.0°,24.2°,27.2°处显示特征峰；对他达拉非进行元素分析，PerkinElmer 2400元素分析仪，检测结果为碳元素60.74％(理论值60.83％)、氢元素5.68％(理论值5.53％)、氮元素9.71％(理论值9.68％)；对他达拉非晶体化合物进行热重(TG)分析，该他达拉非晶体化合物含有的结晶水的含量为10.41％(理论值为10.37％)。
实施例2
他达拉非水合物晶体的制备：
(1)将10g他达拉非溶于温度为30℃的丙酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶剂100mL中，得到溶液A，所述的混合溶剂中，丙酮、二甲基甲酰胺和水的体积比为6.8:3.0:1；
(2)在溶液A中加入无水乙醚，无水乙醚的加入体积为溶液A体积的1.5倍，在搅拌的情况下，3小时内将温度降到0℃，搅拌的速率控制在450r/min，然后，在0℃放置8小时，析出晶体，经过滤、无水乙醚洗涤、干燥后得到含有2.5个结晶水的他达拉非晶体。所得产品他达拉非晶体化合物采用Cu-Kα1射线测量的X-射线粉末衍射分析，以及热重(TG)分析，其结果与实施例1相吻合。
实施例3
他达拉非水合物晶体的制备：
(1)将10g他达拉非溶于温度为35℃的丙酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶剂100mL中，得到溶液A，所述的混合溶剂中，其中，丙酮、二甲基甲酰胺和水的体积比为8.0:4.5:1；
(2)在溶液A中加入无水乙醚，无水乙醚的加入体积为溶液A体积的1.5倍，在搅拌的情况下，2.5小时内将温度降到-3℃，搅拌的速率控制在450r/min，然后，在-5℃放置10小时，析出晶体，经过滤、无水乙醚洗涤、干燥后得到含有2.5个结晶水的他达拉非晶体。所得产品他达拉非晶体化合物采用Cu-Kα1射线测量的X-射线粉末衍射分析，以及热重(TG)分析，其结果与实施例1相吻合。
实施例4
他达拉非水合物晶体的制备：
(1)将10g他达拉非溶于温度为30℃的丙酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶剂100mL中，得到溶液A，所述的混合溶剂中，丙酮、二甲基甲酰胺和水的体积百分比为(6.5～8.0):(3.0～4.5):1；
(2)在溶液A中加入无水乙醚，无水乙醚的加入体积为溶液A体积的1.5倍，在搅拌的情况下，3小时内将温度降到-5℃，搅拌的速率控制在400r/min然后，在-5℃放置8.0小时，析出晶体，经过滤、无水乙醚洗涤、干燥后得到含有2.5个结晶水的他达拉非晶体。所得产品他达拉非晶体化合物采用Cu-Kα1射线测量的X-射线粉末衍射分析，以及热重(TG)分析，其结果与实施例1相吻合。
实施例5
他达拉非普通口服片剂
其配方：
他达拉非普通口服片剂的制备方法：
(1)将他达拉非的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液，将处方量的聚维酮K30配成质量百分浓度为5％的水溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片；
实施例6
他达拉非普通口服片剂
其配方：
他达拉非普通口服片剂的制备方法：
(1)将他达拉非的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液，将处方量的聚维酮K30配成质量百分浓度为5％的水溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片。
实施例7
他达拉非普通口服片剂
其配方：
他达拉非普通口服片剂的制备方法：
(1)将他达拉非的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液，将处方量的聚维酮K30配成质量百分浓度为4％的水溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片。
实施例8
他达拉非崩解片剂
其配方：
他达拉非崩解片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将他达拉非的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液，将处方量的聚维酮K30配成质量百分浓度为5％的水溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片。
实施例9
他达拉非崩解片剂
其配方：
他达拉非崩解片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将他达拉非的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液，将处方量的聚维酮K30配成质量百分浓度为5％的水溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片。
实施例10
他达拉非崩解片剂
其配方：
他达拉非崩解片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将他达拉非的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液，将处方量的聚维酮K30配成质量百分浓度为5％的水溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片。
实施例11
他达拉非咀嚼片剂
其配方为：
他达拉非咀嚼片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将处方量的他达拉非与处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物；
(2)配制粘合剂溶液，将处方量的聚维酮K30配成质量百分浓度为5％的水溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与矫味剂和润滑剂混合均匀，测定主药含量，压片。
实施例12
他达拉非咀嚼片剂
其配方为：
他达拉非咀嚼片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将处方量的他达拉非与处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物；
(2)配制粘合剂溶液，将处方量的聚维酮K30配成质量百分浓度为5％的水溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与矫味剂和润滑剂混合均匀，测定主药含量，压片。
实施例13
他达拉非咀嚼片剂
其配方为：
他达拉非咀嚼片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将处方量的他达拉非与处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物；
(2)配制粘合剂溶液，将处方量的聚维酮K30配成质量百分浓度为5％的水溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与矫味剂和润滑剂混合均匀，测定主药含量，压片。
实验例1
1、本实验例是对实施例5、8以及11的他达拉非普通口服片剂、崩解片剂、以及咀嚼片剂进行加速试验，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验，考察6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察，参见表1：
表1.他达拉非制剂的稳定性试验
结论：通过对实验例5、8、11制备样品进行加速试验6个月，各项考察指标与0月检测结果比较，均未见明显变化。同样，对其他实施例6-7,9-10以及12-13的样品进行同样的加速稳定性试验，其结果与其相吻合。
2、对实施例1的他达拉非2.5个水合物晶体的影响因素
影响因素试验
将实施例1制得的他达拉非水合物晶体化合物均匀分摊至培养皿中，厚度约为4mm，分别置于光照强度为4500±500Lx的光橱中、高温试验60℃、高湿试验RH 92.5％条件下分别于0、5和10天取样检测有关物质和含量的变化情况，并与0天的结果进行对照。结果见表2。
表2、影响因素试验结果
本品除在4500lx光照10天，有关物质略有增加，在RH92.5％、温度25℃高湿条件下放置10天，其他各项质量指标与0天数据比较，未见明显变化。对实施例2-4的产品进行同样的影响因素试验，结果与其相吻合。
实验例2
本实验例对实施例1的他达拉非水合物晶体的溶解性性能进行试验分析。具体实验方法为：在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在25℃下加入他达拉非至不再溶解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态，70分钟后体系的液相中他达拉非浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析，取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌后，未溶的他达拉非沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的滤纸过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出他达拉非的含量，具体见表3。
同样的方法测定他达拉非水合物晶体在95％乙醇溶剂中的溶解性能，通过HPLC测定滤液中他达拉非的含量。如见表4。
表3、室温下本发明实施例1-4的他达拉非晶体化合物在水中的溶解性
| 浓度(mg/ml) | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 市售 |
| 一次 | 2.01 | 1.94 | 1.89 | 1.97 | 0.14 |
| 二次 | 1.98 | 1.92 | 1.91 | 1.957 | 0.138 |
| 平均值 | 1.995 | 1.930 | 1.90 | 1.963 | 0.139 |
从上表分析，本发明提供的他达拉非晶体化合物的水溶性有所提高。
表4、室温下本发明实施例1-4的他达拉非晶体化合物在95％乙醇中的溶解性
| 浓度(mg/ml) | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 市售 |
| 一次 | 12.75 | 13.64 | 12.89 | 14.14 | 1.38 |
| 二次 | 12.68 | 13.69 | 12.62 | 14.25 | 1.41 |
| 平均值 | 12.72 | 13.66 | 12.76 | 14.19 | 1.395 |
从上表4分析，本发明提供的他达拉非晶体化合物的乙醇溶液中的溶解性有所提高。
实验例3
本实验例是对本发明实施例5制备的他达拉非片剂(样品A)、实施例8制备的他达拉非崩解片(样品B)以及实施例11制备的他达拉非咀嚼普通片(样品C)与使用市售他达拉非制备成的片剂、崩解片、咀嚼片(样品A’，B’，C’)的溶出性能进行实验分析。除了原料药使用的不同之外，样品A’，B’，C’采用实施例5、8、11的处方和制备方法。样品A、B、C、A’、B’、C’分别按照《中国药典》2005版第二部附录XC第一法测定溶出度，溶剂使用PH4.5的醋酸缓冲溶液作为溶出液，并通过高效液相色谱分析测取他达拉非的溶出量确定溶出度。实验结果参考表5.
表5.本发明的他达拉非制剂的体外溶出
从表5可以看出，本发明的他达拉非普通片剂、咀嚼片的溶出较快，累计浓度很快达到95％以上，由此可知，本发明的他达拉非片剂体外溶出释药明显高于样品A’、C’。本发明的他达拉非崩解片在2min中即可崩解完成。
发明人对其他实施例的制剂进行上述实验，结果与其相吻合。
Claims (8)
1.一种他达拉非晶体，所述的他达拉非分子中结合2.5个水分子,
其中，所述的他达拉非为结合2.5个水分子的晶体化合物，经X-射线粉末衍射谱图检测，在2θ°为10.2°±0.1°,11.6°±0.1°,15.9°±0.1°,18.0°±0.1°,19.4°±0.1°,21.0°±0.1°,24.2°±0.1°,27.2°±0.1°处显示特征峰。
2.一种权利要求1所述的他达拉非晶体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将他达拉非溶于温度为30-40℃的丙酮、二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中，得到溶液A，所述的混合溶剂中，丙酮、二甲基甲酰胺和水的体积百分比为(6.5～8.0):(3.0～4.5):1；
(2)在溶液A中加入无水乙醚，在搅拌的情况下，2-3小时内将温度降到0～-5℃，然后，在0～-5℃放置6-10小时，析出晶体，为处理后的他达拉非。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，搅拌的速率控制在400r-450r/min。
4.一种他达拉非组合物，该组合物包括权利要求1所述的他达拉非晶体以及药用辅料。
5.根据权利要求4所述的他达拉非组合物，其特征在于，所述的他达拉非组合物制备成普通口服片剂、崩解片或咀嚼片。
6.根据权利要求5所述的他达拉非组合物，其特征在于，所述的普通口服片剂各组分的重量比为：
或者，所述的崩解片剂各组分的重量比为：
或者，所述的咀嚼片剂各组分的重量比为：
7.根据权利要求6所述的他达拉非组合物，其特征在于，所述的填充剂包括木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、蔗糖、明胶、甘露醇、淀粉糊、纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、硫酸钙、氯化钠中的一种，或其两种以上的混合物；所述的粘合剂包括乙醇溶液、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30；所述的崩解剂为淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种，或者其两种以上的混合；矫味剂包括蔗糖、甘露醇、薄荷香精、甜菊素中的一种，或其两种以上的混合；所述的润滑剂包括硬脂酸镁。
8.根据权利要求6所述的他达拉非组合物，其特征在于，他达拉非普通口服片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将他达拉非晶体的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片；
或者，他达拉非崩解片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将他达拉非晶体的处方量1/2–2/3与1/2–2/3处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物A；
(2)配制粘合剂溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与剩余量的他达拉非晶体、填充剂、以及崩解剂混合均匀，再加入润滑剂，混合均匀，测定主药含量，压片；
或者，他达拉非咀嚼片剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将处方量的他达拉非晶体与处方量的填充剂、崩解剂混合碾碎，得到混合物；
(2)配制粘合剂溶液；
(3)将步骤(1)的混合物A与步骤(2)配制好的粘合剂或无需配制的粘合剂混合均匀，制粒，干燥，干颗粒过24目筛网整粒；
(4)将步骤(3)得到的整粒后的干颗粒与矫味剂和润滑剂混合均匀，测定主药含量，压片。
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