CN108033960A - 一种他达拉非的共无定形物 - Google Patents

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高缘
申亚静
张建军
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Abstract

本发明涉及一种可显著提高难溶性药物他达拉非溶解度及溶出度的他达拉非‑达泊西汀共无定形物。该共无定形物是一种完全不同于他达拉非晶体的无定形态，与他达拉非晶体的熔点、粉末X射线衍射图谱、DSC谱图、红外光谱均不同。使用Cu‑Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰。其玻璃化转变温度约为103.9℃。过饱和溶出实验表明与原他达拉非晶体相比，该共无定形物使他达拉非的溶出速率提高约2倍。

Description

一种他达拉非的共无定形物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及他达拉非和达泊西汀按摩尔比1∶1结合形成的他达拉非-达泊西汀共无定形物及其制备方法。
背景技术
他达拉非(tadalafil，分子式为C22H19N3O4)，化学名称为6-(1，3-苯并间二氧戊环-5-基)-2，3，6，7，12，12a- 六氢化吡嗪并[1′，2′-1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，属于第二代磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性可逆抑制剂。2003年经FDA批准，他达拉非作为治疗阴茎勃起功能障碍(ED)的药物在美国上市，商品名为希爱力。与同类已上市药物西地那非和伐地那非相比，其具有选择性高、半衰期长、患者有更大的自主性等优点，现作为勃起功能障碍的首选药物。他达拉非属于BCS II类药物，具有较高的渗透性，但溶解性差，溶出慢。
达泊西汀(dapoxetine，分子式为C21H24ClNO)，是目前用于治疗男性早泄(premature ejaculation，PE) 的一线药物，达泊西汀属于强酸弱碱盐，水溶性好。研究发现患有ED的男性伴随PE的比例相当大，有 32％的PE患者同时被报道患有ED，44％的ED患者伴随PE。
我们惊奇地发现，将他达拉非与达泊西汀制成一种共无定形物后，他达拉非的溶解度及溶出度与原料药相比得到显著的提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种他达拉非-达泊西汀的共无定形物。
本发明的他达拉非-达泊西汀的共无定形物，具有如下特征：
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(Burker AXS，德国)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406
管压：50KV
管流：50mA
步长：0.02°
扫描速度：4°/min
结果表明：他达拉非-达泊西汀的共无定形物的谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Netzsch DSC 204 F1 Phoenix差示扫描热分析仪(德国)
范围：他达拉非晶体为25～350℃，其他为-30-300℃
升温速度：10℃/min
他达拉非的吸热熔融转变在302.2℃。
达泊西汀的吸热熔融转变在181.9℃。
他达拉非-达泊西汀的共无定形物的玻璃化转变温度在103.9℃。
3、红外光谱
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific，USA)
他达拉非-达泊西汀共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3441.7、3398.7、3057.1、 2959.1、2935.3、2895.7、2661.1、2633.0、2585.0、2503.9、2461.0、1661.6、1596.1、1578.8、1501.6、 1486.9、1441.3、1401.0、1369.0、1323.0、1297.7、1268.8、1239.9、1157.5、1101.2、1066.0、1036.3、 923.0、794.7、774.6、746.6、703.4、602.5、573.0、474.9、457.5、421.0cm-1。
本发明的另一目的是提供制备他达拉非-达泊西汀的共无定形物的方法。
一种所述他达拉非-达泊西汀共无定形物的制备方法，它包括将他达拉非和达泊西汀溶解于有机溶剂中，得到澄清溶液，随后于30-65℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥。
所述有机溶剂可为异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或混合溶剂，优选丙酮、乙酸乙酯或它们的混合溶剂。
达泊西汀用量是他达拉非的0.5～2倍摩尔当量，优选1倍摩尔当量。
减压旋转蒸发溶剂的温度30-65℃，优选温度为40-55℃。
本发明中公开的他达拉非-达泊西汀共无定形物与已有专利报道的他达拉非晶体和达泊西汀晶体的粉末X射线衍射图谱、DSC图谱、红外光谱均不同，因此所述固体形态是一种完全不同于现有技术的他达拉非和达泊西汀的形态。
附图说明
图1是他达拉非晶体的粉末X射线衍射图。
图2是达泊西汀晶体的粉末X射线衍射图。
图3是他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物粉末X射线衍射图。
图4是他达拉非和达泊西汀的共无定形物粉末X射线衍射图。
图5是他达拉非晶体的DSC图。
图6是达泊西汀晶体的DSC图。
图7是他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物DSC图。
图8是他达拉非和达泊西汀的共无定形物DSC图。
图9是他达拉非晶体的红外光谱图。
图10是达泊西汀晶体的红外光谱图。
图11是他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物红外光谱图。
图12是他达拉非和达泊西汀的共无定形物红外光谱图。
图13是他达拉非晶体、他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物、他达拉非和达泊西汀的共无定形物在水溶液中的溶出曲线对比。
图14是他达拉非晶体、他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物、他达拉非和达泊西汀的共无定形物在pH2.0盐酸溶液中的溶出曲线对比。
图15是他达拉非晶体、他达拉非和达泊西汀的晶体物理混合物、他达拉非和达泊西汀的共无定形物在pH4.5磷酸盐缓冲液中的溶出曲线对比。
具体实施方式
实施例
1、粉末X射线衍射
仪器：D8 Advance X射线衍射仪(Burker AXS，德国)
靶：Cu-Kα辐射
波长：1.5406
管压：50KV
管流：50mA
步长：0.02°
扫描速度：4°/min
结果表明：他达拉非-达泊西汀的共无定形物谱图没有尖锐的衍射峰。
2、差示扫描量热法(DSC)
仪器：Netzsch DSC 204 F1 Phoenix差示扫描热分析仪(德国)
范围：他达拉非晶体为25～350℃，其他为-30-300℃
升温速度：10℃/min
他达拉非-达泊西汀的共无定形物的玻璃化转变温度在103.9℃。
3、红外光谱
仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪(Thermo Fisher Scientific，USA)
他达拉非-达泊西汀共无定形物(溴化钾压片)的红外光谱波数(cm-1)为：3441.7、3398.7、3057.1、 2959.1、2935.3、2895.7、2661.1、2633.0、2585.0、2503.9、2461.0、1661.6、1596.1、1578.8、1501.6、1486.9、1441.3、1401.0、1369.0、1323.0、1297.7、1268.8、1239.9、1157.5、1101.2、1066.0、1036.3、 923.0、794.7、774.6、746.6、703.4、602.5、573.0、474.9、457.5、421.0cm-1。
实施例1：他达拉非-达泊西汀共无定形物的制备
将64mg他达拉非和50mg达泊西汀加入60mL异丙醇中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于65℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末80mg。
实施例2：他达拉非-达泊西汀共无定形物的制备
将228mg他达拉非和200mg达泊西汀加入30mL丙酮中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于35℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末350mg。
实施例3：他达拉非-达泊西汀共无定形物的制备
将128mg他达拉非和100mg达泊西汀加入30mL乙酸乙酯中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于45℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末175mg。
实施例4：他达拉非-达泊西汀共无定形物的制备
将128mg他达拉非和100mg达泊西汀加入30mL丙酮-乙酸乙酯(50：50，v/v)中，室温超声溶解得澄清溶液，将此澄清溶液于55℃下减压旋转蒸发溶剂，25℃真空干燥24h，得到白色粉末200mg。
溶解度测定
测定他达拉非晶体、他达拉非与达泊西汀的晶体物理混合物和他达拉非-达泊西汀的共无定形物在水中及各种pH缓冲液中他达拉非的溶解度。分别量取10mL的不同介质(水、0.01M HCl、pH 4.5、pH 6.8 磷酸盐缓冲液)置于西林瓶中，加入过量的上述物质粉末后将西林瓶密封置于37℃水浴锅中搅拌。搅拌 24h达到平衡，取溶液适量，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液经适量稀释后进样于HPLC测得溶解度。
高效液相色谱色谱条件如下：
仪器：安捷伦1260高效液相色谱仪
色谱柱：Inertsil C8色谱柱(150×4.6mm，5μm)
流动相：乙腈：0.01％三氟乙酸水溶液(50∶50，V/V)
流速：1.0mL/min
检测波长：285nm
对照品溶液的配制：精密称取他达拉非对照品12.5mg，置50mL量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
结果见表1。
表1 样品在各种介质中他达拉非的溶解度(μg/mL)
由此可见，共无定形中他达拉非在pH2.0盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水中的溶解度均高于他达拉非晶体。
过饱和溶出曲线测定
分别将他达拉非晶体、他达拉非-达泊西汀晶体的物理混合物、他达拉非-达泊西汀的共无定形物过 100目筛(150μm)，按照《中国药典》2015年版通则0931第三法(小杯法)，溶出介质体积200mL，转速100 rpm，溶出介质温度37℃，溶出介质分别为水、pH 2.0盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液。分别精密称取适量上述固体粉末(约相当于45mg他达拉非)置于溶出介质中，分别在2min、5min、10min、15min、30min、 1h、3h取样，每次取3mL溶出液，并立即补进3mL恒温溶出介质，0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液适量进样于HPLC，测定样品的溶出量。色谱条件与溶解度测定项下的一致。
他达拉非-达泊西汀的共无定形物可显著提高他达拉非在水溶液(附图13)、pH2.0盐酸溶液(附图14)、pH4.5磷酸盐缓冲液(附图15)中的溶出度。

Claims (5)

1.一种他达拉非的共无定形物，其特征在于，是由他达拉非与达泊西汀按摩尔比1∶1结合形成，使用Cu-Kα辐射，以度2θ表示的X射线粉末衍射光谱没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在3441.7、3398.7、3057.1、2959.1、2935.3、2895.7、2661.1、2633.0、2585.0、2503.9、2461.0、1661.6、1596.1、1578.8、1501.6、1486.9、1441.3、1401.0、1369.0、1323.0、1297.7、1268.8、1239.9、1157.5、1101.2、1066.0、1036.3、923.0、794.7、774.6、746.6、703.4、602.5、573.0、474.9、457.5、421.0cm-1处有吸收峰；其玻璃化转变温度约为103.9℃。
2.根据权利要求1所述的他达拉非共无定形物的制备方法，其特征在于，是将他达拉非与达泊西汀按照摩尔比1∶1溶解于有机溶剂中，于30-65℃下减压旋转蒸发溶剂，真空干燥，即得他达拉非-达泊西汀共无定形物。
3.如权利要求2所述的他达拉非共无定形物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、丙酮或混合溶剂。
4.如权利要求3所述的他达拉非共无定形物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂优选为丙酮、乙酸乙酯或它们的混合溶剂。
5.如权利要求2所述的他达拉非共无定形物的制备方法，其特征在于，所述减压旋转蒸发溶剂的优选温度为40-55℃。
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