CN105399788A - 一种灯盏花乙素钠盐结晶i及其制备方法 - Google Patents

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CN105399788A CN201511007582.7A CN201511007582A CN105399788A CN 105399788 A CN105399788 A CN 105399788A CN 201511007582 A CN201511007582 A CN 201511007582A CN 105399788 A CN105399788 A CN 105399788A
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伏继平
林艳和
杜江
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YUNNAN BIOVALLEY PHARMACEUTICAL Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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    • C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification

Abstract

本发明提供了一种灯盏花乙素钠盐结晶I,其X-射线粉末衍射分析、DSC、IR分析表明，是一种新的结晶形态；所述的灯盏花乙素钠盐结晶I纯度高，对光，湿，热稳定，在水溶液中稳定性好，水中溶解度高于灯盏花乙素。本发明还提供了该结晶的制备方法，所述方法操作简单，生产成本低，易于工业化生产。所制备的灯盏花乙素钠盐结晶I中灯盏花乙素钠盐含量达到98％以上。

Description

一种灯盏花乙素钠盐结晶I及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别涉及一种新的灯盏花乙素钠盐结晶I和制备该结晶的方法。
背景技术
灯盏花为菊科飞蓬属草本植物，主要分布于云南省，民间广泛用于治疗中风后遗症、风湿病、胸痹等症，取得了较好效果。早在1976年云南学者即开始对灯盏花的化学成分进行研究，分离鉴定了灯盏花乙素(即野黄芩苷，scutellarin)、焦袂康酸、飞蓬甙等成分，其中灯盏花乙素经药理筛选被证明是治疗中风的有效成分，在此基础上研制成功以灯盏花素为原料(黄酮类有效部位，主成分为野黄芩甙)约占90％的药品“灯盏花素片”，后来一些厂家又开发了“灯盏花素注射液”和“注射用灯盏花素”。与灯盏花素相关的专利有CN1053609、CN10595934、CN1133180、CN1252277、CN1228959、CN1191730、CN1187356等，涉灯盏花乙素原料提取及口服、注射制剂的制备工艺。但灯盏花乙素口服给药几乎不吸收,绝对生物利用度为(0.40±0.19)％，原因是因为灯盏花乙素的脂溶性和水溶性均较差。为了提高其水溶性，各家也做了很多努力，例如成盐，相关专利为CN200710066193.0.然而至今为止没有报道灯盏花乙素成盐后的晶型的。作为口服制剂，晶型的重要性越来越备受重视，本发明的目的是制备一种水溶性优于灯盏花乙素的灯盏花乙素钠盐的晶型物，提高成药性。
发明内容
本发明的目的是得到一种水溶解性、成药性和在体内吸收利用均优于灯盏花乙素和灯盏花乙素其他成盐方法得到的钠盐晶型物I。
灯盏花乙素钠盐也叫4',5,6-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸钠，CAS登记号和名称CAS号分别是：911816-75-6；β-D-Glucopyranosiduronicacid,5,6-dihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl,sodiumsalt)其化学式C21H17O12Na，化学结构式：
本发明所述灯盏花乙素钠盐结晶I,使用Cu-Kα辐射，(40kV，150mA)进行分析，扫描范围：3.0-80.0°，扫瞄速度：0.02°/0.15sec，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱特征如下：该结晶I显示至少以下的在以度2θ表示的约5.2、6.0、7.5、9.5、12.1、13.5、14.3、16.6、17.2、19.6、20.5、21.2、21.9、23.0、23.7、24.5、25.0、25.6、26.0、26.8、27.6、28.3、29.7的特征性X-射线粉末衍射峰。
在本发明中，使用波长为(α1)的铜X-射线测量X-射线粉末衍生峰(以度2θ表示)。
本发明提供灯盏花乙素钠盐的晶体形式(I)，其显示至少下属特征性X-射线粉末衍射峰(Cu-Kα辐射，以度2θ表示)，所述衍生峰在大约：
(1)5.2、6.0、7.5、9.5、12.1、13.5、14.3、16.6、17.2、19.6、20.5、21.2、21.9、23.0、23.7、24.5、25.0、25.6、26.0、26.8、27.6、28.3、29.7或
(2)5.2、6.0、7.5、9.5、12.1、13.5、14.3、16.6、17.2、19.6、20.5、21.2、21.9、23.0、23.7、24.5、25.0、25.6、26.0、26.8、27.6、28.3、29.7，28.3、29.7、30.7、31.3、31.7、32.1、32.7、33.4、34.0、34.9、35.7、36.9、38.9、39.5、40.0、41.0、41.6、42.8、44.6、45.2。
术语“大约”在该背景下意味着在度2θ的测量中存在±0.2(以度2θ表示)的不确定性。
本发明还提供灯盏花乙素钠盐结晶I,其具有这样的X-射线粉末衍射花样,其显示至少下属特征性d-space值所述d-space值大约为：
(1)17.05、14.77、11.78、9.26、7.32、6.57、6.21、5.33、5.15、4.53、4.32、4.18、4.05、3.86、3.75、3.62、3.56、3.48、3.43、3.32、3.23、3.15、3.01；或
(2)17.05、14.77、11.78、9.26、7.32、6.57、6.21、5.33、5.15、4.53、4.32、4.18、4.05、3.86、3.75、3.62、3.56、3.48、3.43、3.32、3.23、3.15、3.01、2.91、2.86、2.82、2.78、2.73、2.68、2.64、2.57、2.51、2.44、2.31、2.28、2.25、2.20、2.17、2.11、2.03、2.00。
本发明还提供灯盏花乙素钠盐结晶I，其由IR光谱表征，所述IR光谱具有以cm-1表示的大约在3266，1660，1604，1565，1494，1474，1446，1421，1360，1291，1251，1180，1087，1058，1016，947，905，835，731，686，663，591，561的特征峰。使用溴化钾(KBr)压片法制样并从4000cm-1到400cm-1扫描。
本发明的晶体形式具有许多治疗应用，特别是用于治疗中风后遗症及冠心病心绞痛的疾病或病症。
本发明提供一种含有灯盏花乙素钠盐结晶I的药物组合物，其含有本发明所述的灯盏花乙素钠盐结晶I和药学可接受的辅料，包括药用溶剂，药用载体，稀释剂或赋形剂。
所述药物组合物可以例如以膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟烷气雾剂和干粉制剂的形式局部施用，或通过以片剂、胶囊、糖浆剂、粉末或粒剂形式口服施用，或通过以溶液剂或混悬剂的形式肠胃外施用；或通过皮下施用；或通过以栓剂的形式直肠施用；或透皮施用。
本发明还提供了灯盏花乙素钠盐的晶体形式I的用示差扫描量热法(DSC)得到的示差扫描图谱。
测定方法：将约2-4mg的样品精确称重到DSC盘中，并使用费密封的盖来密封。随后将样品负载到自带风冷的Mettler1-500DSC仪器中。将样品以10℃/min从20℃加热到390℃并检测热-流动反应中的变化。根据需要，使用铟和铅参考标准的两点校准来预先校准仪器。灯盏乙素钠盐于119.40℃开始吸收大量热，可能为晶型变化导致。
使用约10mg重量的样品收集X-射线粉末衍射花样，将其在X-射线粉末衍射零背景单斜切割二氧化硅样品容器上轻柔压缩。接着，将样品负载到Rigaku2550PCX衍射仪上并使用下述条件进行分析：
(1)管阳极：Cu
(2)发电机电压：40kV
(3)管电流：150mA
(4)波长：
(5)起始角[2θ]:3.0
(6)终止角[2θ]:80.0
(7)扫描速度：0.02°/0.15sec。
本发明所述的灯盏花乙素钠盐结晶I，由以下方法制得：
(1)取纯度大于90％的灯盏花乙素1g，折算其摩尔数；
(2)精密称定氢氧化钠使氢氧化钠与灯盏花乙素摩尔比为1:1～1.2:1，将氢氧化钠溶于纯水中，配制成质量比为0.2％的氢氧化钠溶液；
(3)将0.2％的氢氧化钠溶液滴加至灯盏花乙素粉末上，边滴加边搅拌，直至氢氧化钠完全滴加完后，超声溶解；
(4)待灯盏花乙素完全溶解后，干燥，得到黄色粉末即为所述结晶I。
本发明还提供一种灯盏花乙素钠盐结晶I的制备方法，包括：
(1)取纯度大于90％的灯盏花乙素1g，折算其摩尔数；
(2)精密称定氢氧化钠使氢氧化钠与灯盏花乙素摩尔比为1:1～1.2:1，将氢氧化钠溶于纯水中，配制成质量比为0.2％的氢氧化钠溶液；
(3)将0.2％的氢氧化钠溶液滴加至灯盏花乙素粉末上，边滴加边搅拌，直至氢氧化钠完全滴加完后，超声溶解；
(4)待灯盏花乙素完全溶解后，干燥，得到黄色粉末即为所述结晶I。
本发明的制备灯盏乙素钠盐结晶I的成盐方法与现有技术的成盐方法不同，本发明在制备过程中固定了碱的摩尔数，目的是完全反应，不用分离，得到晶体形式的灯盏乙素钠盐。本发明上述方法得到的灯盏花乙素钠盐结晶I纯度高，对光，湿，热稳定，经实验验证，灯盏花乙素钠盐结晶I水中溶解度高于灯盏花乙素，特别是，其在水溶液中稳定性好，这为灯盏乙素和灯盏乙素钠盐的药用方面开发提供了另一种思路和可能。令人意外的是，本发明制备的灯盏乙素钠盐结晶I在生物利用度方面的实验结果显示，该灯盏乙素钠盐结晶I延长了药用成分灯盏乙素以及灯盏乙素钠盐在小肠的释药时间，血药浓度的达峰时间明显延迟，这为灯盏乙素的口服制剂的设计提供了另一种可能，即，可以以此来设计出延迟释放或缓释制剂，以及也可将原本一日2次给药的制剂设计成一日一次给药，为病人的施药顺应性提供了便利。
本发明的制备灯盏乙素钠盐结晶I的方法:将纯度大于90％的灯盏花乙素(野黄芩苷)取样按照《中国药典2015版》一部方法精密测定含量；精密称定1g灯盏花乙素，折算其摩尔数；精密称定氢氧化钠使氢氧化钠与灯盏花乙素摩尔比为1:1～1.2:1之间，将氢氧化钠溶于纯水中，配制成质量比为0.2％的氢氧化钠溶液。将0.2％的氢氧化钠溶液滴加至灯盏花乙素粉末上，边滴加边搅拌。直至氢氧化钠完全滴加完后超声溶解，待灯盏花乙素完全溶解后，用氮气吹干，并置于干燥器中干燥过夜。提供作为黄色粉末的结晶I。
灯盏乙素钠盐的现有已知制备方法包括：
方法a:将纯度大于90％的灯盏花乙素(野黄芩苷)1克，溶解于热水中，滴加5％的氢氧化钠溶液，控制pH值7～8之间，过滤后减压浓缩干，置于干燥器中干燥2小时。
方法b:将纯度大于90％的灯盏花乙素(野黄芩苷)，取样按照《中国药典2015版》一部方法精密测定含量。精密称定1g灯盏花乙素，折算其摩尔数；精密称定氢氧化钠使氢氧化钠与灯盏花乙素的摩尔比在1：1至1.2:1之间。将氢氧化钠溶于纯水中，配制成质量比为0.2％的氢氧化钠溶液。将0.2％的氢氧化钠溶液滴加至灯盏花乙素粉末上，边滴加边搅拌。直至氢氧化钠完全滴加完后加热溶解，过滤后减压浓缩后，置于减压真空干燥箱内进行干燥。
方法c:将纯度大于90％的灯盏花乙素(野黄芩苷)，取样按照《中国药典2015版》一部方法精密测定含量。精密称定1g灯盏花乙素，折算其摩尔数；精密称定碳酸钠使碳酸钠与灯盏花乙素的摩尔比在2：1至2.5:1之间。将碳酸钠溶于纯水中，配制成0.1～0.2M的碳酸钠水溶液。将碳酸钠水溶液滴加至灯盏花乙素粉末上，边滴加边搅拌。直至灯盏花乙素中，加完后加热溶解，过滤后减压浓缩后，置于减压真空干燥箱内进行干燥。
方法d:将纯度大于90％的灯盏花乙素(野黄芩苷)，取样按照《中国药典2015版》一部方法精密测定含量。精密称定1g灯盏花乙素，折算其摩尔数；精密称定碳酸氢钠使碳酸钠与灯盏花乙素的摩尔比在1：1至1.5:1之间。将碳酸钠溶于纯水中，配制成0.2～0.5M的碳酸氢钠水溶液。将碳酸氢钠水溶液滴加至灯盏花乙素粉末上，边滴加边搅拌。直至灯盏花乙素中，加完后加热溶解，过滤后减压浓缩后，置于减压真空干燥箱内进行干燥。
上述得到的灯盏乙素钠盐均不能得到本发明上述的X-粉末衍射峰和以下X-粉末衍射图，也得不到本发明结晶I所达到的纯度高，对光，湿，热稳定，在水溶液中稳定性好等有益效果。
在本发明的图1中显示本发明的灯盏花乙素钠盐结晶I的X-粉末衍射图。
峰位表：
附图说明
图1：本发明的灯盏乙素钠盐X射线粉末衍射谱图；
图2：本发明的灯盏乙素钠盐红外光谱图；
图3：本发明的灯盏乙素钠盐I示差量热分析谱图。
具体实施方案
实施例1.
一种灯盏花乙素钠盐结晶I，由以下方法制得：
(1)取纯度大于90％的灯盏花乙素1g，折算其摩尔数；
(2)精密称定氢氧化钠使氢氧化钠与灯盏花乙素摩尔比为1:1，将氢氧化钠溶于纯水中，配制成质量比为0.2％的氢氧化钠溶液；
(3)将0.2％的氢氧化钠溶液滴加至灯盏花乙素粉末上，边滴加边搅拌，直至氢氧化钠完全滴加完后，超声溶解；
(4)待灯盏花乙素完全溶解后，干燥，得到黄色粉末即为所述结晶I。
上述灯盏花乙素钠盐结晶I其显示下述特征性X-射线粉末衍射峰(Cu-Kα辐射，以度2θ表示)，所述衍生峰在大约：
(1)5.2、6.0、7.5、9.5、12.1、13.5、14.3、16.6、17.2、19.6、20.5、21.2、21.9、23.0、23.7、24.5、25.0、25.6、26.0、26.8、27.6、28.3、29.7或
(2)5.2、6.0、7.5、9.5、12.1、13.5、14.3、16.6、17.2、19.6、20.5、21.2、21.9、23.0、23.7、24.5、25.0、25.6、26.0、26.8、27.6、28.3、29.7，28.3、29.7、30.7、31.3、31.7、32.1、32.7、33.4、34.0、34.9、35.7、36.9、38.9、39.5、40.0、41.0、41.6、42.8、44.6、45.2。
在度2θ的测量中存在±0.2(以度2θ表示)的不确定性，其为本领域公知。
实施例2.
一种灯盏花乙素钠盐结晶I，由以下方法制得：
(1)取纯度大于90％的灯盏花乙素1g，折算其摩尔数；
(2)精密称定氢氧化钠使氢氧化钠与灯盏花乙素摩尔比为1.2:1，将氢氧化钠溶于纯水中，配制成质量比为0.2％的氢氧化钠溶液；
(3)将0.2％的氢氧化钠溶液滴加至灯盏花乙素粉末上，边滴加边搅拌，直至氢氧化钠完全滴加完后，超声溶解；
(4)待灯盏花乙素完全溶解后，干燥，得到黄色粉末即为所述结晶I。
上述灯盏花乙素钠盐结晶I其显示下述特征性X-射线粉末衍射峰(Cu-Kα辐射，以度2θ表示)，所述衍生峰在大约：
(1)5.2、6.0、7.5、9.5、12.1、13.5、14.3、16.6、17.2、19.6、20.5、21.2、21.9、23.0、23.7、24.5、25.0、25.6、26.0、26.8、27.6、28.3、29.7或
(2)5.2、6.0、7.5、9.5、12.1、13.5、14.3、16.6、17.2、19.6、20.5、21.2、21.9、23.0、23.7、24.5、25.0、25.6、26.0、26.8、27.6、28.3、29.7，28.3、29.7、30.7、31.3、31.7、32.1、32.7、33.4、34.0、34.9、35.7、36.9、38.9、39.5、40.0、41.0、41.6、42.8、44.6、45.2。
在度2θ的测量中存在±0.2(以度2θ表示)的不确定性，其为本领域公知。
实施例3.
一种灯盏花乙素钠盐结晶I，由以下方法制得：
(1)取纯度大于90％的灯盏花乙素1g，折算其摩尔数；
(2)精密称定氢氧化钠使氢氧化钠与灯盏花乙素摩尔比为1.1:1，将氢氧化钠溶于纯水中，配制成质量比为0.2％的氢氧化钠溶液；
(3)将0.2％的氢氧化钠溶液滴加至灯盏花乙素粉末上，边滴加边搅拌，直至氢氧化钠完全滴加完后，超声溶解；
(4)待灯盏花乙素完全溶解后，干燥，得到黄色粉末即为所述结晶I。
上述灯盏花乙素钠盐结晶I其显示下述特征性X-射线粉末衍射峰(Cu-Kα辐射，以度2θ表示)，所述衍生峰在大约：
(1)5.2、6.0、7.5、9.5、12.1、13.5、14.3、16.6、17.2、19.6、20.5、21.2、21.9、23.0、23.7、24.5、25.0、25.6、26.0、26.8、27.6、28.3、29.7或
(2)5.2、6.0、7.5、9.5、12.1、13.5、14.3、16.6、17.2、19.6、20.5、21.2、21.9、23.0、23.7、24.5、25.0、25.6、26.0、26.8、27.6、28.3、29.7，28.3、29.7、30.7、31.3、31.7、32.1、32.7、33.4、34.0、34.9、35.7、36.9、38.9、39.5、40.0、41.0、41.6、42.8、44.6、45.2。
在度2θ的测量中存在±0.2(以度2θ表示)的不确定性，其为本领域公知。
以上旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

Claims (10)

1.一种灯盏花乙素钠盐结晶I，其特征在于，采用CuKα辐射，所述结晶I显示至少以下的在以度2θ表示的约5.2、6.0、7.5、9.5、12.1、13.5、14.3、16.6、17.2、19.6、20.5、21.2、21.9、23.0、23.7、24.5、25.0、25.6、26.0、26.8、27.6、28.3、29.7的特征性X-射线粉末衍射峰。
2.根据权利要求1所述的结晶I，其特征在于，结晶I具有与图1中显示的基本相同的X-射线粉末衍射花样。
3.根据权利要求1所述的结晶I，其特征在于，结晶I具有这样的X-射线粉末衍射花样,其显示至少下属特征性d-space值所述d-space值为：
(1)17.05、14.77、11.78、9.26、7.32、6.57、6.21、5.33、5.15、4.53、4.32、4.18、4.05、3.86、3.75、3.62、3.56、3.48、3.43、3.32、3.23、3.15、3.01；或
(2)17.05、14.77、11.78、9.26、7.32、6.57、6.21、5.33、5.15、4.53、4.32、4.18、4.05、3.86、3.75、3.62、3.56、3.48、3.43、3.32、3.23、3.15、3.01、2.91、2.86、2.82、2.78、2.73、2.68、2.64、2.57、2.51、2.44、2.31、2.28、2.25、2.20、2.17、2.11、2.03、2.00。
4.根据权利要求1或2或3所述的结晶I，其特征在于，结晶I由IR光谱表征，所述IR光谱具有在约3266，1660，1604，1565，1494，1474，1446，1421，1360，1291，1251，1180，1087，1058，1016，947，905，835，731，686，663，591，561cm-1表示的峰。
5.根据权利要求4所述的结晶I，其特征在于，该结晶I具有与图2中所示的基本相同的IR光谱。
6.根据权利要求1所述的结晶I，其特征在于，该结晶I由以下方法制得：
(1)取纯度大于90％的灯盏花乙素1g，折算其摩尔数；
(2)精密称定氢氧化钠使氢氧化钠与灯盏花乙素摩尔比为1:1～1.2:1，将氢氧化钠溶于纯水中，配制成质量比为0.2％的氢氧化钠溶液；
(3)将0.2％的氢氧化钠溶液滴加至灯盏花乙素粉末上，边滴加边搅拌，直至氢氧化钠完全滴加完后，超声溶解；
(4)待灯盏花乙素完全溶解后，干燥，得到黄色粉末即为所述结晶I。
7.一种权利要求1所述的灯盏花乙素钠盐结晶I的制备方法，其特征在于，该方法为：
(1)取纯度大于90％的灯盏花乙素1g，折算其摩尔数；
(2)精密称定氢氧化钠使氢氧化钠与灯盏花乙素摩尔比为1:1～1.2:1，将氢氧化钠溶于纯水中，配制成质量比为0.2％的氢氧化钠溶液；
(3)将0.2％的氢氧化钠溶液滴加至灯盏花乙素粉末上，边滴加边搅拌，直至氢氧化钠完全滴加完后，超声溶解；
(4)待灯盏花乙素完全溶解后，干燥，得到黄色粉末为灯盏花乙素结晶I。
8.一种药物组合物，其特征在于：该药物组合物含有权利要求1所述的灯盏花乙素钠盐结晶I和药学可接受的辅料，该药学可接受的辅料包括药用佐剂、稀释剂或载体。
9.权利要求1-6中任一项所述的结晶I在制备用于治疗中风后遗症及冠心病心绞痛的疾病或病症的药物中的用途。
10.权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗中风后遗症及冠心病心绞痛的疾病或病症的药物中的用途。
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