CN101479235A - 替加环素晶形及其制备方法 - Google Patents
替加环素晶形及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101479235A CN101479235A CNA2007800145992A CN200780014599A CN101479235A CN 101479235 A CN101479235 A CN 101479235A CN A2007800145992 A CNA2007800145992 A CN A2007800145992A CN 200780014599 A CN200780014599 A CN 200780014599A CN 101479235 A CN101479235 A CN 101479235A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tigecycline
- crystalline
- solvent
- less
- crystalline form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 claims abstract description 114
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 claims abstract description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 30
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 15
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 11
- -1 glidant Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 claims description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 27
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical group C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 74
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 8
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 4
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000206576 Chondrus Species 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- FEPIFTNPKQHNOM-BMZZJELJSA-N ClC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] Chemical compound ClC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.[Na] FEPIFTNPKQHNOM-BMZZJELJSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100476962 Drosophila melanogaster Sirup gene Proteins 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108700005090 Lethal Genes Proteins 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006208 butylation Effects 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012204 lemonade/lime carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-GGLLEASOSA-M sodium;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].O[C@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O MSXHSNHNTORCAW-GGLLEASOSA-M 0.000 description 1
- NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound [Na+].CC(O)C(O)=O NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明涉及固体结晶替加环素及其晶形。
Description
交叉引用的相关申请
本申请要求美国临时专利申请No.60/794,763(申请日2006年4月24日)和美国临时专利申请No.60/796,800(申请日2006年5月1日)的申请日的权益。其公开内容在此引入作为参考。
发明领域
本发明涉及替加环素(Tigecycline)晶形及其制备方法。
发明背景
替加环素(CAS 220620-09-7),(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4,7-双(二甲基氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-萘并萘甲酰胺,是第一个新一代的称作甘氨酰环素(glycylclines)的四环素(tetracycline)抗生素的药物。替加环素比母体四环素及其迄今所发现的类似物具有更宽范围的生物活性。此外,它可以以更低的频率和/或更低的剂量来给药。替加环素已经被Wyeth在商标名下引入和市场化,并且它特别表现出抗革兰氏阴性菌(Gram-negative bacteria)引起的急性致命感染。是以静脉内注射用的冷冻干燥的粉末或者饼的形式来销售的。该药物不包含赋形剂或者防腐剂。
替加环素具有下面的结构:
替加环素:C29H39N5O8
MW:585.65g/mol
并被公开在美国专利No.5,494,903和5,284,963中。
美国专利No.5,675,030描述了通过从二氯甲烷溶液中蒸发来获得固体替加环素的具体方法。PCT申请WO 2006 128150公开了晶形及其过程。
本发明涉及替加环素的固态物理性能。这些性能可以通过控制获得固体形式的替加环素的条件来影响。固态物理性能包括例如研磨固体的流动性。流动性影响材料在加工成药物产品过程中的处理难易程度。当粉末化合物的粒子未容易地彼此流动时,制剂专业人员必须必要地使用助流剂例如胶体二氧化硅、滑石、淀粉或者正磷酸钙。
药物化合物的另外一种重要的固态性能是它在水性流体中的溶解速率。活性成分在患者的胃液中的溶解速率可能具有治疗的结果,这是因为它对口服活性成分能够达到患者血流的速率设置了上限。该溶解速率同样在配制糖浆、酏剂和其它液体药物中加以考虑。固态形式的化合物还可以影响它的压实性能和它的储存稳定性。
这些实际的物理特性是通过晶胞(unit cell)的分子的构象(conformation)和取向来影响的,其限定了物质的特定多晶型。该多晶型可以产生不同于无定形材料或者另外一种多晶型的热性能。热性能是在实验室中通过这样的技术如毛细管熔点、热重分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)来测定的,并且可用于区分一些多晶型和其它的。一种特定的多晶型还可以产生不同的分光性能,其可以是通过粉末X射线结晶法、固态13C NMR光谱和红外光谱可测定的。
通常,结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学和物理稳定性。它们还可以表现出提高的吸湿性、本体性能(bulk properties)和/或流动性。
新的多晶型的药物上有用的化合物的发现提供了新的机会以便提高药物产品的作用特性。它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而可获得的材料的库。本领域需要结晶替加环素及其多晶型。
发明概述
在本发明的第一种实施方案中,提供的是一种替加环素溶剂化物。优选地,该溶剂化物是甲乙酮(“MEK”)溶剂化物或者乙酸乙酯溶剂化物。
在本发明的另外一种实施方案中,提供的是替加环素的晶形,其特征在于X射线粉末衍射反射在大约4.2,9.1,11.4,14.0和15.7±0.2°2θ。该晶形可以是乙酸乙酯的溶剂化物或者MEK溶剂化物。
在另外一种实施方案中,本发明提供一种替加环素的晶形,特征在于X射线粉末衍射反射在大约9.5,9.8,18.1,20.2和21.6±0.2°2θ。
在另外一方面,本发明提供制备上面晶形的方法。
在另外一方面,本发明提供一种药物组合物,其包含至少一种通过本发明方法制造的上述的替加环素晶形和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明进一步提供一种制备药物制剂的方法,包含将一种或多种上述的替加环素晶形与至少一种药学上可接受的赋形剂相组合。
本发明进一步提供至少一种上述的替加环素晶形在用于制备治疗感染的药物组合物中的用途。
附图说明
图1表示无定形替加环素的粉末X射线衍射图。
图2表示替加环素晶形的粉末X射线衍射图,特征在于X射线粉末衍射反射在大约4.2,9.1,11.4,14.0和15.7±0.2°2θ(如实施例1所制备)。
图3表示替加环素晶形的粉末X射线衍射图,特征在于X射线粉末衍射反射在大约9.5,9.8,18.1,20.2和21.6±0.2°2θ(如实施例2所制备)。
发明详述
作为此处使用的,术语“环境温度”指的是大约15℃-大约30℃的温度。此外,术语“自然蒸发(spontaneous evaporation)”指的是溶剂从混合物、溶液或者悬浮液中蒸发,并且不控制这样的混合物,溶液或悬浮液的环境的温度和/或压力。通常,这样的自然蒸发在大约环境温度和大约大气压力发生。
作为此处使用的,“溶剂化物”指的是任何以大于大约1重量%的水平结合溶剂的晶形。
美国专利No.5,675,030提及了通过从二氯甲烷溶液中蒸发来分离固体替加环素。根据图1,重复从二氯甲烷蒸发的步骤产生了无定形的替加环素。
本发明提供替加环素溶剂化物。优选地,该溶剂化物是MEK溶剂化物或者乙酸乙酯溶剂化物。
本发明提供一种替加环素晶形,特征在于粉末x射线衍射反射在大约4.2,9.1,11.4,14.0和15.7±0.2°2θ。该晶形可以进一步特征在于粉末x射线衍射反射在大约8.3,16.6,18.1,21.0和21.7±0.2°2θ,或者基本如图2所示。优选地,替加环素的这种晶形是基本上纯的晶形(form),具有小于大约20%的任何其它存在的替加环素晶形,更优选地,具有小于大约10%的任何其它存在的替加环素晶形,甚至更优选地,具有小于大约5%的任何其它存在的替加环素晶形,和最优选地,具有小于大约2%的任何其它存在的替加环素晶形。这种晶形可以是MEK或者乙酸乙酯的溶剂化物,取决于其中制备其的溶剂。
当这种晶形从MEK中制备时,它在大约25℃-大约180℃的范围内表现出通过热重分析(“TGA”)所测量的大约11.7%的重量损失。通过Karl Fisher测定该溶剂化物的含水量是大约1.4%。这种晶形优选是MEK的单-溶剂化物,并因此包含大约10%-大约12%的溶剂。
当这种晶形从乙酸乙酯中制备时,它在大约25℃-大约180℃的范围内表现出通过TGA所测量的大约16.5%的重量损失。通过KarlFisher测定该溶剂化物的含水量是大约0.7%。
本发明提供制备上述替加环素晶形的方法,其包含制备和保持替加环素,优选无定形替加环素在溶剂中的混合物,该溶剂选自饱和的或者芳香族C5-C8烃、低沸点酮和低沸点酯。优选地,该混合物保持至少大约1小时。最优选地,溶剂自然蒸发。
低沸点酮或者酯优选是具有小于大约120℃沸点的酮或者酯。
优选地,溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、MEK或者乙酸乙酯。最优选地,溶剂是甲苯。
优选地,所述的混合物或者溶液保持在大约0℃-大约40℃的温度,更优选地,在环境温度或者更低。甚至更优选地,混合物是搅拌的。
典型地,所述混合物保持至少大约0.5小时,优选大于大约6小时,更优选大约12小时-大约16小时,虽然该时间周期将,尤其地,根据被结晶的材料的量而变化。可以记录周期粉末x射线衍射图直到获得期望的晶形。
优选地,所述溶剂处于大约10-大约30的体积与替加环素的重量比之中(in a volume to weight of Tigecycline ratio),优选地,体积重量比是大约20。优选地,当使用MEK作为溶剂时,所获得的沉淀物被干燥,甚至更优选地,该沉淀物在大约40℃干燥大约16小时。
本发明提供另外一种替加环素晶形,特征在于X射线粉末衍射反射在大约9.5,9.8,18.1,20.2和21.6±0.2°2θ。该晶形可以进一步的特征在于X射线粉末衍射反射在大约6.8,12.1,12.6,23.3和26.8±0.2°2θ,或者基本如图3所示。优选该替加环素晶形是基本上纯的晶形,具有小于大约20%的任何其它替加环素晶形,更优选地,具有小于大约10%的任何其它替加环素晶形,甚至更优选地,具有小于大约5%的任何其它替加环素晶形,和最优选地,具有小于大约2%的任何其它替加环素晶形。
在大约25℃-大约180℃的范围用TGA所测量的重量损失至多大约1.1%。通过Karl Fisher所测量的含水量至多大约1%。
本发明提供制备替加环素晶形的方法,特征在于X射线粉末衍射反射在大约9.5,9.8,18.1,20.2和21.6±0.2°2θ,包括制备和保持替加环素,优选无定形替加环素,在选自C1-5腈的溶剂中的混合物一段时间来使溶剂蒸发和沉淀物形成。优选地,该蒸发是以获得晶形的速率进行的。更优选地,该溶剂是自然蒸发的。或者,可以过滤该悬浮液。
优选地,溶剂是乙腈。更优选地,溶剂处于大约10-大约30的体积与替加环素的重量比之中(in a volume to weight of Tigecyclineratio),甚至更优选地,溶剂的体积重量比是大约20。
优选地,所述混合物保持在大约-10℃到大约30℃,更优选地,大约0℃-大约25℃的温度。甚至更优选地,所述混合物保持至少大约1小时,虽然值得指出的是,取决于某些变数(包括结晶材料的量),这个时间将是变化的。
可以采取周期粉末x射线衍射图来确定所需的时间周期。优选地,所述混合物是搅拌的。任选地,沉淀物可以被干燥,例如在大约30℃-大约50℃,优选在大约40℃,一整夜。
在另外一方面,这种替加环素晶形可以通过如下来制备:提供替加环素(优选地,无定形)的二甲氧基乙烷(“DME”)溶液,并混合一定量的正庚烷来获得悬浮液。典型地,悬浮液是在至少大约1小时之后获得的,虽然值得指出的是,取决于某些变数(包括结晶材料的量),这个时间将是变化的。可以采取周期粉末x射线衍射图来确定所需的时间周期。优选地,该悬浮液可以然后被搅拌。优选地,从悬浮液中回收沉淀的晶形并真空干燥。
本发明的替加环素晶形的最大粒度是大约300μm。优选地,这些替加环素晶形的粒度小于大约200μm,更优选地,粒度小于大约100μm,和最优选地,粒度小于大约50μm。
本发明进一步提供一种制备无定形替加环素的方法,包括将替加环素晶形在室温曝露于100%的房间湿度7天,所述晶形的特征在于粉末X射线衍射反射在大约4.2,9.1,11.4,14.0和15.7±0.2°2θ。
在本发明另外一方面,本发明提供一种药物制剂,其包含任何一种或多种本发明的替加环素晶形。该药物组合物可以另外包含至少一种药学上可接受的赋形剂。
在本发明另外一方面,本发明提供一种药物组合物,其包含任何一种或多种由本发明的方法所制备的本发明的替加环素晶形,和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明进一步包括制备药物制剂的方法,其包括将本发明的一种或多种替加环素晶形与至少一种药学上可接受的赋形剂合并。
本发明进一步提供替加环素晶形,例如本发明的晶形之一,在制备用于治疗感染,包括细菌感染(bacterial infection)、革兰氏阴性菌感染(Gram-negative bacterial infection)和致死因子感染(lethal infection),的药物组合物中的用途。
本发明的药物制剂包含至少一种本发明的替加环素晶形。除了结晶替加环素之外,本发明的药物制剂可以包含一种或多种赋形剂。赋形剂包括崩解剂(disintegrant),助流剂,粘合剂,稀释剂,润滑剂,调味剂和着色剂,赋形剂被加入到制剂中来用于多种目的。
稀释剂提高了固体药物组合物的体积,并可以使得含有该组合物的药物剂型对于患者和护理者来说更容易处理。用于固体组合物的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如),微细纤维素,乳糖,淀粉,预凝胶淀粉,碳酸钙,硫酸钙,糖,葡萄糖结合剂(dextrate),糊精,葡萄糖,磷酸氢钙二水合物,正磷酸钙,高岭土,碳酸镁,氧化镁,麦芽糊精,干露醇,聚甲基丙烯酸酯(例如),氯化钾,粉末化纤维素,氯化钠,山梨糖醇和/或滑石。
固体药物组合物(其被压实成剂型例如片剂)可以包括赋形剂,其功能包括帮助粘合活性成分,和其它赋形剂,压实后在一起。固体药物组合物用的粘合剂包括例如阿拉伯树胶,褐藻酸,卡波姆(carbomer)(例如carbopol),羧甲基纤维素钠,糊精,乙基纤维素,明胶,瓜尔胶,氢化植物油,羟乙基纤维素,羟丙基纤维素(例如),羟丙基甲基纤维素(例如),液体葡萄糖,硅酸镁铝,麦芽糊精,甲基纤维素,聚甲基丙烯酸酯,聚维酮(povidone)(例如 ),预凝胶化淀粉,褐藻酸钠,和/或淀粉。
压实固体药物组合物在患者胃中的溶解速率可以通过加入崩解剂到组合物中来提高。崩解剂包括例如,褐藻酸,羧甲基纤维素钙,羧甲基纤维素钠(例如 ),胶体二氧化硅,交联羧甲基纤维素钠,交聚维酮(crospovidone)(例如 ),瓜尔胶,硅酸镁铝,甲基纤维素,微晶纤维素,波拉克林钾(polacrilin potassium),粉末化纤维素,预凝胶化淀粉,褐藻酸钠,羟乙酸淀粉钠(例如),和/或淀粉。
助流剂可以加入来提高非压实的固体组合物的流动性和提高剂量的准确性。可以充当助流剂的赋形剂包括例如胶体二氧化硅,三硅酸镁,粉末化纤维素,淀粉,滑石和/或正磷酸钙。
当通过压实粉末组合物来制造一种剂型例如片剂时,该组合物经受来自冲压机和模具的压力(subjected to pressure from a punch anddye)。一些赋形剂和活性成分具有粘附在冲压机和模具(dye)表面上的倾向,这会导致产品具有凹痕(pitting)和其它表面缺陷。可以将润滑剂加入到组合物中来降低粘附和使得产品易于从模具(dye)中脱出。润滑剂包括例如硬脂酸镁,硬脂酸钙,单硬脂酸甘油酯,棕榈硬脂酸甘油酯,氢化蓖麻油,氢化植物油,矿物油,聚乙二醇,苯甲酸钠,月桂基硫酸钠,硬脂基延胡索酸钠,硬脂酸,滑石,和/或硬脂酸锌。
调味剂和/或香味增强剂使得所述剂型对于患者来说更美味。可以包括于本发明组合物中的用于药物产品的常见调味剂和/或香味增强剂包括例如,麦芽醇,香兰素(vanillin),乙基香兰素,薄荷醇,柠檬酸,富马酸,乙基麦芽醇,和/或酒石酸。
固体和液体组合物还可以使用任何药学上可接受的着色剂进行染色来提高它们的外观和/或便于患者识别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药物组合物中,替加环素和任何其它固体赋形剂被溶解或悬浮在液体载体例如水,植物油,醇,聚乙二醇,丙二醇或甘油中。
液体药物组合物可以包含乳化剂来将活性成分或其它赋形剂(其在液体载体中是不溶的)均匀分散在整个组合物中。在本发明的液体组合物中可能有用的乳化剂包括例如明胶,蛋黄,干酪素,胆固醇,阿拉伯树胶,黄蓍胶,角叉菜(chondrus),果胶,甲基纤维素,卡波姆,十六十八醇,和/或十六烷醇。
本发明的液体药物组合物还可以包含增粘剂来提高产品口感/或覆盖胃肠道内侧。这样的试剂包括例如,阿拉伯树胶,褐藻酸,膨润土,卡波姆,羧甲基纤维素钙或者钠,十六十八醇,甲基纤维素,乙基纤维素,明胶,瓜尔胶,羟乙基纤维素,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,麦芽糊精,聚乙烯醇,聚维酮,碳酸丙烯酯,丙二醇褐藻酸酯,褐藻酸钠,羟乙酸淀粉钠,淀粉黄蓍胶,和/或黄原胶。
甜味剂例如山梨糖醇,糖精,糖精钠,蔗糖,天冬甜素(aspartame),果糖,甘露醇,和转化糖可以加入来提高口味。
防腐剂和螯合剂例如醇,苯甲酸钠,丁基化羟甲苯,丁基化羟苯甲醚和乙二胺四乙酸可以以摄取安全量加入来提高储存稳定性。
根据本发明,液体组合物还可以包含缓冲液例如葡糖酸,乳酸,柠檬酸,或者乙酸,葡糖酸钠,乳酸钠,柠檬酸钠或者乙酸钠。赋形剂及其用量的选择可以容易地由制剂科学家根据经验和考虑常规的程序以及本领域的参考著作来确定。
本发明的固体组合物包括粉末,颗粒,聚集体和压实的组合物。剂量包括适于口服,口腔(buccal),直肠,胃肠外(包括皮下,肌肉内和静脉内),吸入和眼部给药的剂量。虽然在任何给定的情况中最适合的给药将取决于被治疗的病情的性质和严重性,但是本发明最优选的途径是口服。剂量可以便利地以单位剂型来表示,并且可以通过药物领域公知的任何方法来制备。
剂型包括固体剂型如片剂,粉末,胶囊,栓剂,小袋(sachets),锭剂(troches)和糖锭(lozenges),以及液体糖浆,悬浮液和酏剂。
本发明的剂型可以是胶囊,其含有在硬或软壳中的本发明的组合物,优选粉末的或者颗粒状的固体组合物。所述的壳可以由明胶制成并任选地含有增塑剂例如甘油和山梨糖醇,以及遮光剂或着色剂。
活性成分,替加环素和赋形剂可以根据本领域已知的方法来配制成组合物和剂型。
用于制成片剂或者胶囊填充物的组合物可以通过湿粒化来制备。在湿粒化中,一些或者全部的活性成分和粉末形式的赋形剂被混合,然后在液体(典型的是水)的存在下进一步混合,这导致粉末凝块成为粒子。将该粒子过筛和/或研磨,干燥,然后过筛和/或研磨到期望的粒度。该粒子然后可以制成片剂,或者在制成片剂前可以加入其它的赋形剂例如助流剂和/或润滑剂。
制成片剂的组合物通常可以通过干混来制备。例如活性成分和赋形剂混合后的组合物可以被压实成为小片(slug)或者薄片,然后粉碎成压实的粒子。该压实的粒子可以随后压缩成为片剂。
作为干粒化的替代,混合后的组合物可以使用直接压缩技术直接压缩成为压实的剂型。直接压缩产生了更均匀的片剂而非粒子。特别适于直接压缩制成片剂的赋形剂包括微晶纤维素,喷雾干燥的乳糖,磷酸二钙二水合物和胶体二氧化硅。这些和其它赋形剂在直接压缩制成片剂中的正确使用是对于本领域中具有经验和技能,特别是直接压缩制成片剂的配制任务的技术人员来说是已知的。
本发明的胶囊填充物可以包含任何上述的混合物和粒子,其描述参考制成片剂,但是它们不进行最后的制成片剂步骤。
本发明还提供了包括给药替加环素药物制剂的方法。替加环素优选配制成通过注射来给药于哺乳动物,优选地人。替加环素可以被配制成例如用于注射的粘性液体溶液或者悬浮液,优选透明溶液。该制剂可以包含一种或多种溶剂。合适的溶剂可以通过考虑该溶剂在不同的pH水平的物理和化学稳定性,粘度(其为注射性考虑),流动性,沸点,可混性和纯度来选择。合适的溶剂包括醇USP,苄醇NF,苯甲酸苄基酯USP和蓖麻油USP。尤其是,另外的物质可以加入到该制剂中,例如缓冲液、增溶剂和抗氧化剂。Ansel等人,Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems,第7版。
本发明还提供通过给药此处公开的治疗有效量的替加环素晶形来治疗哺乳动物,优选人的感染的方法。
已经对本发明进行了描述,本发明进一步通过下面的非限定的实施例来说明。因此根据所述的本发明并参考具体的优选实施方案和示例性的实施例,本领域技术人员可以理解改变所述的和所例举的本发明而不脱离说明书所公开的本发明的主旨和范围。所阐明的实施例用于帮助理解本发明而绝对不是打算,并也不应当理解为,以任何方式限制其范围。实施例不包括详细说明的常规方法。这样的方法是本领域技术人员公知的并且描述在众多的出版物中。Polymorphism inPharmaceutical Solids,Drugs and the Pharmaceutical Sciences,第95卷可以用作指导。此处提及的全部的参考文献以其整体引入。
实施例
试验
X射线粉末衍射数据是通过使用本领域已知的方法来获得的,其使用SCINTAG粉末X射线衍射计,型号X’TRA,装备有固态探测器。使用的铜辐射。使用具有零位置的圆形铝样品架。所包括的扫描参数:范围:2°-40°2θ;扫描模式:连续扫描;步幅:0.05°。使用的转速是3°/分钟。全部的峰位置在±0.2°2θ内。实施例1:制备替加环素晶形,其特征在于粉末XRD图具有在大约4.2,9.1,11.4,14.0和15.7±0.2°2θ的峰值(晶形I)
将无定形替加环素粉末与甲苯在环境温度在敞开的容器中搅拌直到溶剂蒸发。收集剩余的固体并鉴别为晶形I。
实施例2:制备替加环素晶形,特征在于粉末XRD图具有在大约9.5,9.8,18.1,20.2和21.6±0.2°2θ的峰值(晶形II)
将无定形替加环素粉末与乙腈在环境温度在敞开的容器中搅拌直到溶剂蒸发。收集剩余的固体并鉴别为晶形II。
实施例3:制备替加环素晶形I和II
替加环素的悬浮液是通过将固体替加环素样品和表1所列的溶剂以对应于表1所列的比例的合适的量来混合而制备的。该混合物然后在表1规定的条件下进行搅拌。过滤该悬浮液并空气干燥滤饼得到所谓的湿料。在某些试验中(在所述表中所示),该湿料被进一步在大约40℃真空干燥一整夜,因此所获得的固体称作干料。
表1.根据实施例1的试验结果
溶剂 | V(ml)/g | 温度 | 时间 | 产物 | 晶形 |
MEK | 20 | RT | o/n | 干 | I |
EtOAc | 20 | RT | o/n | 湿/干 | I |
甲苯 | 20 | RT | o/n | 湿 | I |
乙腈 | 20 | RT | 3h然后0-5℃ | 干 | II |
乙腈 | 20 | 0-5℃ | 1h | 干 | II |
o/n=一整夜
实施例4:制备替加环素晶形II
将固体替加环素样品溶解在1,2-二甲氧基乙烷中,然后将正庚烷加入到所形成的溶液中来产生沉淀。将所形成的悬浮液在环境温度搅拌大约1小时,然后过滤。将因此所获得的固体在大约40℃真空干燥一整夜来获得晶形II。
实施例5:制备无定形替加环素
将从乙酸乙酯所制备的晶形I(大约80mg)在大约室温曝露于大约100%的房间湿度(“RH”)大约7天。曝露后,通过XRD监控晶形。
%RH | 晶形 |
100 | 无定形 |
Claims (59)
1.一种替加环素的晶形,特征在于粉末XRD图具有在大约4.2,9.1,11.4,14.0和15.7±0.2°2θ的峰值。
2.权利要求1的结晶替加环素,其进一步的特征在于粉末XRD图具有在大约8.3,16.6,18.1,21.0和21.7±0.2°2θ的峰值。
3.权利要求2的结晶替加环素,其进一步的特征在于粉末XRD图如图2所示。
4.前述权利要求中任一项的结晶替加环素,其中所述的晶形是替加环素的甲乙酮溶剂化物。
5.权利要求4的结晶替加环素,其进一步的特征在于与正被结晶的替加环素相比,通过热重分析所测定的重量损失是大约11.7%。
6.权利要求1-3中任一项的结晶替加环素,其中所述的晶形是替加环素的乙酸乙酯溶剂化物。
7.权利要求6的结晶替加环素,其进一步的特征在于与正被结晶的替加环素相比,通过热重分析所测定的重量损失是大约16.5%。
8.前述权利要求中任一项的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约20%的任何其它晶形的替加环素的组合物中。
9.权利要求8的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约10%的任何其它晶形的替加环素的组合物中。
10.权利要求9的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约5%的任何其它晶形的替加环素的组合物中。
11.权利要求10的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约2%的任何其它晶形的替加环素的组合物中。
12.前述权利要求中任一项的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素是以基本上纯的晶形存在的。
13.前述权利要求中任一项的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素的最大粒度为大约300μm。
14.权利要求13的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约200μm。
15.权利要求14的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约100μm。
16.权利要求15的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约50μm。
17.一种替加环素的晶形,特征在于粉末XRD图具有在大约9.5,9.8,18.1,20.2和21.6±0.2°2θ的峰值。
18.权利要求17的结晶替加环素,其进一步的特征在于粉末XRD图具有在大约6.8,12.1,12.6,23.3和26.8±0.2°2θ的峰值。
19.权利要求18的结晶替加环素,其进一步的特征在于粉末XRD图如图3所示。
20.权利要求17-19中任一项的结晶替加环素,其进一步的特征在于与正被结晶的替加环素相比,通过热重分析所测定的重量损失是大约1.1%。
21.权利要求17-20中任一项的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约20%的任何其它晶形的替加环素的组合物中。
22.权利要求21的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约10%的任何其它晶形的替加环素的组合物中。
23.权利要求22的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素存在于具有小于大约5%的任何其它晶形的替加环素的组合物中。
24.权利要求23的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素是以基本上纯的晶形存在的。
25.权利要求17-24中任一项的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素的最大粒度为大约300μm。
26.权利要求25的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约200μm。
27.权利要求26的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约100μm。
28.权利要求27的结晶替加环素,其中所述的结晶替加环素的最大粒度小于大约50μm。
29.一种制备权利要求1晶形的方法,其包括从溶剂中结晶替加环素,该溶剂选自饱和的C5-C8烃、芳香族C5-C8烃、低沸点酮和低沸点酯。
30.权利要求29的方法,其中所述的低沸点酮的沸点小于大约120℃。
31.权利要求29的方法,其中所述的低沸点酯的沸点小于大约120℃。
32.权利要求29的方法,其中所述的溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、甲乙酮和乙酸乙酯。
33.权利要求32的方法,其中所述的溶剂是甲苯。
34.权利要求29的方法,其中所述的结晶包括以下步骤:
a)制备替加环素在所述的溶剂中的溶液;和
b)蒸发所述的溶剂来获得所述的晶形。
35.权利要求34的方法,其进一步包括搅拌所述溶液的步骤。
36.权利要求34和35的方法,其中所述的溶液保持在大约0℃-大约40℃的温度。
37.权利要求36的方法,其中所述的溶液保持在大约15℃-大约30℃的温度。
38.权利要求34-37中任一项的方法,其中所述的溶液保持至少大约0.5小时。
39.权利要求29-34中任一项的方法,其中所述的溶剂处于大约10-大约30的体积与替加环素的重量比之中。
40.权利要求39的方法,其中所述的溶剂处于大约20的体积与替加环素的重量比之中。
41.一种制备权利要求17的替加环素晶形的方法,其包括从包含饱和的C1-5腈的溶剂中结晶替加环素。
42.权利要求41的方法,其中所述的溶剂是乙腈。
43.权利要求41的方法,其中所述的结晶包括以下步骤:
a)制备替加环素在所述的溶剂中的溶液;和
b)蒸发所述的溶剂来获得所述的晶形。
44.权利要求43的方法,其中所述的溶液保持在大约-10℃到大约30℃的温度。
45.权利要求44的方法,其中所述的溶液保持在大约0℃-大约25℃的温度。
46.权利要求43-45中任一项的方法,其中所述的溶液保持大约1小时。
47.权利要求43-46中任一项的方法,其进一步包含搅拌所述的溶液的步骤。
48.一种制备权利要求17的替加环素晶形的方法,其包括从二甲氧基乙烷和正庚烷的混合物中结晶替加环素。
49.权利要求48的方法,其中所述的结晶包括步骤:
a)制备替加环素在二甲氧基乙烷中的溶液;
b)将正庚烷混入到所述的溶液中来获得悬浮液;和
c)从所述的悬浮液中回收所述的结晶替加环素。
50.权利要求49的方法,其进一步包含搅拌所述的悬浮液的步骤。
51.一种药物制剂,其包含权利要求1和17的结晶替加环素中的至少一种晶形以及药学上可接受的赋形剂。
52.权利要求51的药物制剂,其中所述的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、调味剂和着色剂。
53.一种制备药物制剂的方法,其包含权利要求1和17的结晶替加环素中的至少一种晶形以及药学上可接受的赋形剂。
54.一种药物制剂,其包含根据本发明的方法所制备的权利要求1和17的结晶替加环素中的至少一种晶形以及药学上可接受的赋形剂。
55.权利要求54的药物制剂,其中所述的赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、调味剂和着色剂。
56.权利要求1或17的化合物在制备用于治疗被感染的哺乳动物的药物中的用途。
57.一种制备无定形替加环素的方法,其包括将权利要求1所述的晶形曝露于大约100%的房间湿度大约7天。
58.替加环素溶剂化物。
59.权利要求58的替加环素溶剂化物,其中所述的溶剂化物选自甲乙酮溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79476306P | 2006-04-24 | 2006-04-24 | |
US60/794,763 | 2006-04-24 | ||
US79680006P | 2006-05-01 | 2006-05-01 | |
US60/796,800 | 2006-05-01 | ||
PCT/US2007/010108 WO2007127292A2 (en) | 2006-04-24 | 2007-04-24 | Tigeycline crystalline forms and processes for preparation thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101479235A true CN101479235A (zh) | 2009-07-08 |
CN101479235B CN101479235B (zh) | 2013-09-18 |
Family
ID=38521791
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007800145992A Active CN101479235B (zh) | 2006-04-24 | 2007-04-24 | 替加环素晶形及其制备方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7871993B2 (zh) |
EP (3) | EP2426104A1 (zh) |
CN (1) | CN101479235B (zh) |
BR (1) | BRPI0702875A2 (zh) |
CA (1) | CA2649075A1 (zh) |
CY (1) | CY1116048T1 (zh) |
DE (1) | DE202007019460U1 (zh) |
DK (1) | DK2016045T3 (zh) |
ES (2) | ES2622356T3 (zh) |
IL (1) | IL194329A (zh) |
PL (1) | PL2016045T3 (zh) |
PT (1) | PT2016045E (zh) |
SI (1) | SI2016045T1 (zh) |
TW (1) | TW200812943A (zh) |
WO (1) | WO2007127292A2 (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102295576A (zh) * | 2011-06-29 | 2011-12-28 | 赵军旭 | 替加环素的晶型及其制备方法 |
CN102898325A (zh) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 替加环素晶体及其制备方法 |
CN102924322A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-13 | 赵军旭 | 一种替加环素的新晶型及其制备方法 |
CN106431963A (zh) * | 2015-08-13 | 2017-02-22 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 替加环素的新晶型及其制备方法 |
CN112577917A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-03-30 | 瀚晖制药有限公司 | 注射用替加环素中有色杂质的检测方法 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2622356T3 (es) * | 2006-04-24 | 2017-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación |
EP2086926A2 (en) | 2006-11-29 | 2009-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof |
EP2178827A1 (en) * | 2007-06-21 | 2010-04-28 | Sandoz AG | Crystalline solid forms |
JP5574967B2 (ja) | 2007-11-14 | 2014-08-20 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | チゲサイクリン塩酸塩の結晶型 |
EP2220032A1 (en) * | 2007-11-14 | 2010-08-25 | Sandoz AG | Novel solvate |
WO2009070799A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of crystalline tigecycline form ii |
US20110124893A1 (en) * | 2008-01-23 | 2011-05-26 | Sandoz Ag | Antibiotic compounds |
TW202216656A (zh) * | 2008-05-23 | 2022-05-01 | 美商Prtk Spv2公司 | 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體 |
EP2376433B1 (en) | 2008-12-18 | 2014-10-29 | Sandoz AG | Crystalline form c of tigecycline dihydrochloride and methods for its preparation |
PT104350A (pt) | 2009-01-23 | 2010-07-23 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo de isolamento de tigeciclina |
CN102952035A (zh) * | 2011-09-15 | 2013-03-06 | 北京海步国际医药科技发展有限公司 | 替加环素新晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2990331A (en) | 1956-11-23 | 1961-06-27 | Pfizer & Co C | Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration |
US2980584A (en) | 1957-10-29 | 1961-04-18 | Pfizer & Co C | Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
GB876500A (en) | 1958-04-25 | 1961-09-06 | American Cyanamid Co | Substituted 6-deoxytetracyclines |
US2997471A (en) | 1958-08-18 | 1961-08-22 | Bristol Myers Co | Tetracycline derivatives |
US3062717A (en) | 1958-12-11 | 1962-11-06 | Pfizer & Co C | Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
US3165531A (en) | 1962-03-08 | 1965-01-12 | Pfizer & Co C | 13-substituted-6-deoxytetracyclines and process utilizing the same |
US3454697A (en) | 1965-06-08 | 1969-07-08 | American Cyanamid Co | Tetracycline antibiotic compositions for oral use |
NL6607516A (zh) | 1966-05-31 | 1967-12-01 | ||
DE1767891C3 (de) | 1968-06-28 | 1980-10-30 | Pfizer | Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat |
US3957980A (en) | 1972-10-26 | 1976-05-18 | Pfizer Inc. | Doxycycline parenteral compositions |
DE2442829A1 (de) | 1974-09-06 | 1976-03-18 | Merck Patent Gmbh | Tetracyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4018889A (en) | 1976-01-02 | 1977-04-19 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
US4126680A (en) | 1977-04-27 | 1978-11-21 | Pfizer Inc. | Tetracycline antibiotic compositions |
JPS6429346A (en) | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Nippon Kayaku Kk | Production of 7-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
GB9105943D0 (en) | 1991-03-20 | 1991-05-08 | Philips Nv | A method of manufacturing a semiconductor device |
US5281628A (en) | 1991-10-04 | 1994-01-25 | American Cyanamid Company | 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5248797A (en) | 1992-08-13 | 1993-09-28 | American Cyanamid Company | Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
US5284963A (en) | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
US5328902A (en) | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5675030A (en) * | 1994-11-16 | 1997-10-07 | American Cyanamid Company | Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound |
CA2440757A1 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Michael Draper | Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents |
CN101119964A (zh) | 2005-02-15 | 2008-02-06 | 惠氏公司 | 9-经取代四环素 |
JP4972081B2 (ja) | 2005-03-14 | 2012-07-11 | ワイス・エルエルシー | チゲサイクリン組成物および調製方法 |
AR057032A1 (es) | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
AR057034A1 (es) | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
AR057324A1 (es) | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
AR057649A1 (es) | 2005-05-27 | 2007-12-12 | Wyeth Corp | Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas |
AR057033A1 (es) | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
AR055336A1 (es) | 2005-06-16 | 2007-08-22 | Wyeth Corp | Proeso de elaboracion para la produccion de tigeciclina como un polvo reconstituible, polvo de tigeciclina liofilizado y producto hecho mediante el proceso |
ES2622356T3 (es) * | 2006-04-24 | 2017-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación |
EP2086926A2 (en) | 2006-11-29 | 2009-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof |
EP2178827A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-04-28 | Sandoz AG | Crystalline solid forms |
-
2007
- 2007-04-24 ES ES14185362.2T patent/ES2622356T3/es active Active
- 2007-04-24 PT PT77762458T patent/PT2016045E/pt unknown
- 2007-04-24 EP EP11180957A patent/EP2426104A1/en not_active Withdrawn
- 2007-04-24 CN CN2007800145992A patent/CN101479235B/zh active Active
- 2007-04-24 DK DK07776245.8T patent/DK2016045T3/en active
- 2007-04-24 CA CA002649075A patent/CA2649075A1/en not_active Abandoned
- 2007-04-24 ES ES07776245.8T patent/ES2528202T3/es active Active
- 2007-04-24 EP EP14185362.2A patent/EP2857386B1/en active Active
- 2007-04-24 BR BRPI0702875-0A patent/BRPI0702875A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-04-24 DE DE202007019460U patent/DE202007019460U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2007-04-24 PL PL07776245T patent/PL2016045T3/pl unknown
- 2007-04-24 EP EP07776245.8A patent/EP2016045B1/en active Active
- 2007-04-24 US US11/789,432 patent/US7871993B2/en active Active
- 2007-04-24 WO PCT/US2007/010108 patent/WO2007127292A2/en active Application Filing
- 2007-04-24 TW TW096114448A patent/TW200812943A/zh unknown
- 2007-04-24 SI SI200731593T patent/SI2016045T1/sl unknown
-
2008
- 2008-09-24 IL IL194329A patent/IL194329A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-14 US US13/006,719 patent/US8207361B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-01-27 CY CY20151100084T patent/CY1116048T1/el unknown
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102295576A (zh) * | 2011-06-29 | 2011-12-28 | 赵军旭 | 替加环素的晶型及其制备方法 |
CN102898325A (zh) * | 2011-07-29 | 2013-01-30 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 替加环素晶体及其制备方法 |
CN102898325B (zh) * | 2011-07-29 | 2015-07-08 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 替加环素晶体及其制备方法 |
CN102924322A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-13 | 赵军旭 | 一种替加环素的新晶型及其制备方法 |
CN102924322B (zh) * | 2012-11-05 | 2014-09-17 | 赵军旭 | 一种替加环素的新晶型及其制备方法 |
CN106431963A (zh) * | 2015-08-13 | 2017-02-22 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 替加环素的新晶型及其制备方法 |
CN106431963B (zh) * | 2015-08-13 | 2019-03-05 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 替加环素的新晶型及其制备方法 |
CN112577917A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-03-30 | 瀚晖制药有限公司 | 注射用替加环素中有色杂质的检测方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL194329A (en) | 2013-12-31 |
EP2857386B1 (en) | 2017-02-22 |
CN101479235B (zh) | 2013-09-18 |
PT2016045E (pt) | 2015-02-05 |
EP2016045A2 (en) | 2009-01-21 |
ES2622356T3 (es) | 2017-07-06 |
TW200812943A (en) | 2008-03-16 |
US7871993B2 (en) | 2011-01-18 |
EP2016045B1 (en) | 2014-10-29 |
EP2426104A1 (en) | 2012-03-07 |
DE202007019460U1 (de) | 2012-10-24 |
WO2007127292A3 (en) | 2008-03-20 |
WO2007127292A2 (en) | 2007-11-08 |
US20110112316A1 (en) | 2011-05-12 |
DK2016045T3 (en) | 2015-02-02 |
PL2016045T3 (pl) | 2015-04-30 |
ES2528202T3 (es) | 2015-02-05 |
SI2016045T1 (sl) | 2015-03-31 |
CY1116048T1 (el) | 2017-01-25 |
EP2857386A1 (en) | 2015-04-08 |
US8207361B2 (en) | 2012-06-26 |
BRPI0702875A2 (pt) | 2011-03-15 |
CA2649075A1 (en) | 2007-11-08 |
US20080090789A1 (en) | 2008-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101479235B (zh) | 替加环素晶形及其制备方法 | |
US10954223B2 (en) | Canagliflozin monohydrate and its crystalline forms, preparation methods and uses thereof | |
CN1298322C (zh) | 卡维地洛的结晶固体及其制备方法 | |
CN1747934A (zh) | 匹伐他汀钙的晶形 | |
WO2010060387A1 (zh) | 硝克柳胺化合物五种晶型、其制法和其药物组合物与用途 | |
CN101233141A (zh) | 子囊霉素晶形及其制备 | |
CN105218500B (zh) | 黄芩素咖啡因共晶、其制备方法、药物组合物及其应用 | |
CN101472878A (zh) | O-去甲基文拉法辛晶型 | |
CN104910147B (zh) | 阿哌沙班晶体及其制备方法 | |
CN109232297A (zh) | 芬乐胺晶b型、制备方法和其组合物与用途 | |
CN101490047A (zh) | 晶体盐酸奈莫柔比星 | |
CN101098875A (zh) | 无定形他克莫司及其制剂 | |
CN102432544B (zh) | 5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用 | |
CN105017216A (zh) | 右兰索拉唑晶型iii及其制备方法和用途 | |
CN104693192A (zh) | 一种化合物的晶型a及其制备方法和应用 | |
CN110407827B (zh) | Gcc-4401c的晶形和包含所述晶形的药物组合物 | |
CN105315230A (zh) | 无定型形态的匹维溴铵 | |
CN102219752B (zh) | 一种1-(2,6-二氟苄基)-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺的晶型d | |
CN101613343B (zh) | Ⅰ晶型、ⅱ晶型的乳酸卡德沙星及其制备方法 | |
CN101448815A (zh) | 度洛西汀hci多晶型物 | |
MX2008000137A (en) | Tigeycline crystalline forms and processes for preparation thereof | |
CN104693190A (zh) | 一种化合物的晶型b及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |