CN102952035A

CN102952035A - 替加环素新晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN102952035A
Application number: CN201110272777XA
Authority: CN
Inventors: 吴涛; 于富强; 刘艳玲; 刘长茹
Original assignee: Haibu International Pharmaceutical Science And Technology Development Co Ltd
Current assignee: Haibu International Pharmaceutical Science And Technology Development Co Ltd
Priority date: 2011-09-15
Filing date: 2011-09-15
Publication date: 2013-03-06

Abstract

本发明涉及一种替加环素新晶型及其制备方法。替加环素新晶型几乎不含有机溶媒，制备方法简单，适合工业化生产。

Description

替加环素新晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于药物晶型及晶型制备技术领域，具体地说，涉及一种替加环素的新晶型及其制备方法。

背景技术

替加环素(Tigecycline)，化学名称：(4S，4aS，5aR，12aS)-9-[2-(叔丁氨基)乙酰氨基]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，结构式如下式(I)所示。替加环素是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品，用于成人复杂皮肤及软组织感染和成人复杂的腹内感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。

式(I)

替加环素最早公开在美国专利NO.5494903和5284963中。

国际申请PCT/US2006/020871公开了替加环素的I、II、III、IV、V共五种结晶固体形式，其中I型从二氯甲烷溶液中结晶；II型从甲醇溶液中结晶；III型从二氯甲烷/四氢呋喃溶液中结晶；IV型从乙腈溶液中结晶；V型从四氢呋喃溶液中结晶。

CN200710133594公开了替加环素的一种无定形物质形态及其制备方法。该无定形物质形态以在水溶液中，采用冷冻干燥方法制备。

CN200710146701公开了无结晶形态替加环素及其制备方法。该形态通过对含有替加环素的萃取液真空浓缩干燥获得。

国际申请PCT/US2007/010108公开了替加环素甲乙酮溶剂化物及替加环素乙酸乙酯溶剂化物。

替加环素从含有二氯甲烷的溶液中结晶，通常得到替加环素二氯甲烷溶剂化物，原料药中二氯甲烷溶剂残留问题无法解决；而替加环素甲乙酮溶剂化物及乙酸乙酯溶剂化物同样存在原料药中残留溶剂无法除去的问题。人们需要纯的原料生产制剂产品，以便使制剂符合相应的要求和规范。另外，现有替加环素结晶方法中还存在工艺操作复杂，难以实现大生产等问题。

为解决上述问题，本发明人经过大量研究、考察，意外发现了一种工艺操作简单，质量稳定的替加环素新晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替加环素的新晶型及其制备方法。该晶型为替加环素纯物质，本发明的晶型性质稳定，质量可控。本制备工艺具有比无定形产品更简单的操作过程，并适合大规模的工业化生产。

本发明的结晶形态替加环素，其粉末XRD图谱的特征峰见附图1；

测试仪器：D/Max-RC；

测定条件：阳极管Cu(40kV，200mA)发射电压45KV发射电流300mA

XRD图谱在8.7±0.2，20.3±0.2°2θ有两个大的吸收峰，在10.0±0.2，13.1±0.2，21.7±0.2，22.5±0.2°2θ有次强吸收峰，在16.9±0.2，18.5±0.2°2θ有中等强度吸收峰。表I列出了新晶型的XRD测试的2θ数据。

表I XRD测试的2θ数据

序号	2θ
		1	5.2
2	8.7
		3	10.0
4	11.4
		5	13.1
6	14.1
		7	15.3
8	15.6
		9	16.9
10	18.5
		11	19.8
12	20.3
		13	20.8
14	21.7

15	22.5
		16	24.1
17	25.4
		18	26.5
19	27.4
		20	29.3
21	30.9
		22	31.7
23	32.6
		24	34.3
25	40.1
		26	42.0

本发明的结晶形态替加环素，可以通过以下制备方法制备：

将适量的任何物理形式的替加环素，例如结晶型、非结晶型、或混合晶型的替加环素溶于醇与丙酮组成的混合溶剂中，搅拌，过滤，干燥即得本发明所述晶型的替加环素。

上述混合溶剂中所述醇可选自甲醇，乙醇和异丙醇，其中醇占混合溶剂的比例为20％～80％，替加环素在溶剂中溶解温度范围为10～60℃。

上述所述醇中进一步优选的醇为甲醇和异丙醇，醇占混合溶剂的比例为40～60％，替加环素与混合溶剂的质量体积比为1∶10至1∶30。

更进一步优选的醇为甲醇，甲醇占混合溶剂的比例为50％，替加环素在溶剂中溶解温度范围为20～30℃。

固体在溶剂中析晶温度为-15～10℃，更优选-5～5℃。

附图说明

图1替加环素新晶型的X-射线粉末衍射图谱

图2替加环素新晶型的IR图谱

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。以下具体实施例仅进一步用于说明本发明，而非用于限定本发明的内容。

实施例1：

取替加环素1.0g，加入混合溶剂(甲醇∶丙酮＝1∶1体积比)12ml，缓慢搅拌，升温至30℃，固体全部溶解，继续搅拌1小时，缓慢降温至-5～5℃，继续搅拌1至3小时，析出固体，过滤，减压干燥，得本发明晶型替加环素0.88g，收率88％。

实施例2：

取替加环素1.0g，加入混合溶剂(甲醇∶丙酮＝2∶8体积比)28ml，缓慢搅拌，升温至35℃，缓慢降温至-15～5℃，继续搅拌1至3小时，析出固体，过滤，减压干燥，得本发明晶型替加环素0.8g，收率80％。

实施例3：

取替加环素1.0g，加入混合溶剂(甲醇∶丙酮＝8∶2体积比)22ml，缓慢搅拌，升温至35℃，固体全部溶解，缓慢降温至0～10℃，析出固体，过滤，减压干燥，得本发明晶型替加环素0.78g，收率78％。

实施例4：

取替加环素1.0g，加入混合溶剂(异丙醇∶丙酮＝1∶1体积比)27ml，缓慢搅拌，升温至30℃，继续搅拌1小时，缓慢降温至-5～5℃，继续搅拌1小时，析出固体，过滤，减压干燥，得本发明晶型替加环素0.72g，收率72％。

实施例5：

取替加环素1.0g，一次性加入混合溶剂(甲醇∶丙酮＝4∶6体积比)26ml，缓慢搅拌，升温至30℃，固体全部溶解，继续搅拌1小时，缓慢降温至-15～5℃，继续搅拌1小时，析出固体，过滤，减压干燥，得本发明晶型替加环素0.84g，收率84％。

实施例6：

取替加环素1.0g，一次性加入混合溶剂(甲醇∶丙酮＝6∶4体积比)25ml，缓慢搅拌，升温至30℃，固体全部溶解，继续搅拌1小时，缓慢降温至-5～10℃，继续搅拌1小时，析出固体，过滤，减压干燥，得本发明晶型替加环素0.86g，收率86％。

实施例7：

取替加环素1.0g，一次性加入混合溶剂(乙醇∶丙酮＝1∶1体积比)33ml，缓慢搅拌，升温至35℃，继续搅拌1小时，缓慢降温至-10～0℃，析出固体，过滤，减压干燥，得本发明晶型替加环素0.81g，收率81％。

Claims

1.一种替加环素的晶型，其特征在于粉末XRD图谱具有大约8.7°, 20.3° 2θ的峰值。

2.权利要求1所述的结晶替加环素，其进一步的特征在于粉末XRD图具有大约在10.0°, 13.1°,21.7°，22.5° 2θ的峰值。

3.权利要求2所述的结晶替加环素，其进一步的特征在于粉末XRD图具有大约在16.9°，18.5°2θ的峰值。

4.权利要求1所述结晶替加环素的制备方法，其特征在于替加环素从甲醇和丙酮为混合溶剂的溶液中结晶析出。

5.权利要求4所述的制备方法，其进一步的特征在于甲醇占混合溶剂体积比例为20%～80%。

6.权利要求5所述的制备方法，其进一步的特征在于甲醇占混合溶剂体积比例优选40～60%。

7.权利要求6所述的制备方法，其进一步的特征在于甲醇占混合溶剂体积比例更优选50%。

8.权利要求4所述的制备方法，其特征在于析晶温度范围-15～10℃。

9.权利要求8所述的制备方法，其进一步的特征在于析晶温度范围优选-5～5℃。