CN104119361A - 一种新型抗生素化合物的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型抗生素化合物的精制方法，制备步骤如下：(1)成盐：将头孢西酮和异辛酸钠溶剂置于无水甲醇中，进行成盐反应，待头孢西酮溶解完全，控制温度在15-35℃；(2)脱色：将活性炭加入反应液中，搅拌脱色，然后过滤除活性炭，保持滤液温度为10-30℃，然后再过滤；(3)结晶：先向过滤后的滤液中加入一定量的丙酮和乙酸乙酯，控制温度15-20℃，养晶1-2小时，然后再加入一定量的丙酮和乙酸乙酯，保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶，控制温度在15-25℃，再养晶2-4小时；(4)干燥：过滤、洗涤滤饼，干燥，即得头孢西酮钠精品。本制备方法较现有技术相比操作简单、成本低、收率高、污染大大降低；所得头孢西酮钠精品水分含量低、杂质含量低、稳定性高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种新型抗生素化合物的精制方法，具体涉及一种头孢西酮钠化合物的精制方法。
背景技术
感染性疾病是临床上一类常见多发病。据世界卫生组织(WHO)的报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3％。头孢菌素药物是临床应用最为广泛的一线用药。近年来，由于抗生素的滥用，导致许多“超级细菌”的产生，细菌耐药性问题日趋严重。国家正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》，限制了替代性较强的三代和四代头孢类临床应用。因此，临床上急需疗效确切且安全的抗菌药来补充或替代。
头孢西酮钠是第一代头孢菌素，不受国家限抗政策的影响，历经33年临床试验和临床使用证明，其抗菌谱广，肾毒性低，无致畸作用，耐受性好，对G+和G-菌的杀菌作用明显优于其他一代头孢，对G+菌的杀菌作用强于二、三代头孢。产业化后在临床上可替代不良反应明显，导致细菌快速产生耐药性、价格昂贵等不足的三、四代头孢菌素，成为感染类治疗史上的新一轮更新换代。在欧美国家是社区获得性感染常用的一线广谱抗菌素，在中国台湾、韩国、保加利亚及东南亚等国家和地区是一代头孢菌素中的首选药物。
现有技术中所得的头孢西酮钠精品存在含水量高、杂质含量高等问题，制备工艺也存在操作复杂、成本高、收率较低、污染大等问题。
如CN101584671A中，将头孢西酮钠固体溶于水中，经活性炭脱色、过滤后，滤液中加入丙酮析晶，结晶物经过滤、干燥后即得头孢西酮钠晶体，该方法仅仅通过常规干燥的方法控制水分，存在干燥效率低、不同批次产品水分控制难以重现等问题。
CN102924482A公开了一种低含水量头孢西酮钠的制备方法，具有以下缺点：(1)采用甲醇钠为成盐溶剂，碱性太强，使得头孢西酮β—内酰胺环易被破坏，杂质含量高，且腐蚀性强，污染大；(2)采用异丙醇作为析晶溶剂，沸点高，挥发性小，易残留在产品中，使杂质含量增高；(3)析晶过程中采用超声振荡引晶的方法产生晶种。此制备方法操作繁琐、对设备要求高、污染大，成本也高，而且所得产品杂质含量高，收率较低；(4)制备方法收率较低，仅为85％。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种新型抗生素化合物头孢西酮钠的精制方法，本方法科学合理、操作简便、收率高，产品具有含水量低、杂质少、稳定性好等优点。
为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
一种新型抗生素化合物头孢西酮钠的精制方法，制备步骤如下：
(1)成盐：将头孢西酮和异辛酸钠溶剂置于无水甲醇中，进行成盐反应，待头孢西酮溶解完全，控制温度在15-35℃；
(2)脱色：将活性炭加入反应液中，搅拌脱色，然后过滤除活性炭，保持滤液温度为10-30℃，然后再过滤；
(3)结晶：先向过滤后的滤液中加入一定量的丙酮和乙酸乙酯，控制温度15-20℃，养晶1-2小时，然后再加入一定量的丙酮和乙酸乙酯，保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶，控制温度在15-25℃，再养晶2-4小时；
(4)干燥：过滤、洗涤滤饼，干燥，即得头孢西酮钠精品。
所述步骤(1)中头孢西酮与异辛酸钠的摩尔比为1:1.2-1.6。
所述步骤(1)中无水甲醇的体积为头孢西酮重量的6-10倍，优选为10倍。
所述步骤(2)中活性炭的用量为头孢西酮重量的0.01-0.03倍。
所述步骤(2)过滤除活性炭中先钛棒过滤，再采用微孔滤膜的孔径为0.22μm过滤。
所述步骤(3)中析晶过程中首次加入丙酮和乙酸乙酯的体积为头孢西酮重量的8-12倍，丙酮与乙酸乙酯的体积比为2:1。
所述步骤(3)中析晶过程中析晶过程中第二次加入丙酮和乙酸乙酯的体积为头孢西酮重量的2-8倍，丙酮与乙酸乙酯的体积比为2:1。
所述步骤(4)洗涤滤饼所用溶剂为丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂。
所述步骤(4)中洗涤滤饼所用丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂用量为头孢西酮重量的1-4倍，丙酮与乙酸乙酯的体积比为2:1。
所述步骤(4)中干燥条件为30-40℃减压干燥3-7小时。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明针对上述头孢西酮钠药物存在的问题，将头孢西酮与异辛酸钠置于无水有机溶剂中进行成盐反应，与传统的在水溶液中制备头孢西酮钠相比，所得产品含水量大大降低，从而降低了产品中降解杂质的产生。
(2)本发明中发明人通过大量溶剂筛选，选择异辛酸钠为成盐剂以及丙酮与乙酸乙酯的混合溶剂为析晶溶剂和洗涤溶剂，溶剂无残留，大大降低了产品杂质含量，提高了产品收率，解决了现有技术中采用甲醇钠为成盐剂以及异丙醇为析晶溶剂的杂质含量高、收率低的问题。
(3)本技术发明人发现采用本技术所用的制备方法，无需采用超声波辐照，即可得到颗粒均匀、流动性好的成品，大大降低了对设备的要求，而且操作简单，大大降低了生产成本。
(4)在本发明的制备方法中，本发明通过对温度、溶剂加入的速度、搅拌速度等的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。
在头孢西酮钠结晶过程中，加入两种溶剂形成的混合溶剂，再通过梯度析晶、养晶，缓慢降温、搅拌等手段，从而控制头孢西酮的结晶过程，在溶液中形成头孢西酮-无水丙酮-无水乙酸乙酯的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机溶剂的加入使头孢西酮的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，可通过对溶剂加入速度的控制，控制晶核的生长速度和晶体的生长速度，从而控制晶体的粒度。同时采用梯度析晶的方式，两次析晶、养晶，得到了头孢西酮钠晶体化合物。所得产品纯度高达99.9％，溶剂基本无残留，杂质含量明显降低。
(5)通过大量溶剂筛选及工艺研究，本发明所得的头孢西酮钠的制备方法收率高达95％以上。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：
一种新型抗生素化合物头孢西酮钠的精制方法，步骤如下：
(1)成盐：将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理，将1096.9g(2mol)头孢西酮、398.9g(2.4mol)异辛酸钠和6.58L无水甲醇加入到50L反应釜中，搅拌使完全溶解，控制温度在15-35℃；
(2)脱色：将11g活性炭加入反应液中，搅拌吸附30分钟，钛棒过滤脱炭，滤液经0.22μm微孔滤膜进一步脱炭、除菌，保持滤液温度为10-30℃；
(3)结晶：滤液转移至万级局部百级洁净区内的50L结晶罐中，先向过滤后的滤液中加入5.86L丙酮和2.93L乙酸乙酯的混合溶剂，控制温度15-20℃，养晶1.5小时，然后再加入1.46L丙酮和0.73L乙酸乙酯的混合溶剂，保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶，控制温度在15-25℃，再养晶3小时；
(4)干燥：过滤，加入0.72L丙酮和0.36L乙酸乙酯洗涤滤饼，35℃减压干燥6小时，即得头孢西酮钠精品，总收率为95.6％。
实施例2：
一种新型抗生素化合物头孢西酮钠的精制方法，步骤如下：
(1)成盐：将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理，将1096.9g(2mol)头孢西酮、465.33g(2.8mol)异辛酸钠和8.78L无水甲醇加入到50L反应釜中，搅拌使完全溶解，控制温度在15-35℃；
(2)脱色：将22g活性炭加入反应液中，搅拌吸附30分钟，钛棒过滤脱炭，滤液经0.22μm微孔滤膜进一步脱炭、除菌，保持滤液温度为10-30℃；
(3)结晶：滤液转移至万级局部百级洁净区内的50L结晶罐中，先向过滤后的滤液中加入7.32L丙酮和3.66L乙酸乙酯的混合溶剂，控制温度15-20℃，养晶1小时，然后再加入4.38L丙酮和2.19L乙酸乙酯的混合溶剂，保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶，控制温度在15-25℃，再养晶3.5小时；
(4)干燥：过滤，加入1.82L丙酮和0.91L乙酸乙酯洗涤滤饼，30℃减压干燥7小时，即得头孢西酮钠精品，总收率为95.4％。
实施例3：
一种新型抗生素化合物头孢西酮钠的精制方法，步骤如下：
(1)成盐：将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理，将1096.9g(2mol)头孢西酮、531.8g(3.2mol)乙酸钠和10.97L无水甲醇加入到50L反应釜中，搅拌使完全溶解，控制温度在15-35℃；
(2)脱色：将32.9g活性炭加入反应液中，搅拌吸附30分钟，钛棒过滤脱炭，滤液经0.22μm微孔滤膜进一步脱炭、除菌，保持滤液温度为10-30℃；
(3)结晶：滤液转移至万级局部百级洁净区内的50L结晶罐中，先向过滤后的滤液中加入8.78L丙酮和4.39L乙酸乙酯的混合溶剂，控制温度15-20℃，养晶1小时，然后再加入5.84L丙酮和2.92L乙酸乙酯的混合溶剂，保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶，控制温度在15-25℃，再养晶3小时；
(4)干燥：过滤,加入2.92L丙酮和1.46L乙酸乙酯洗涤滤饼，30℃减压干燥7小时，即得头孢西酮钠精品，总收率为95.3％。
实施例4：
一种新型抗生素化合物头孢西酮钠的精制方法，步骤如下：
(1)成盐：将所用反应釜、过滤器、用具进行无菌处理，将1096.9g(2mol)头孢西酮、398.9g(2.4mol)乙酸钠和10.97L无水甲醇加入到50L反应釜中，搅拌使完全溶解，控制温度在15-35℃；
(2)脱色：将22g活性炭加入反应液中，搅拌吸附30分钟，钛棒过滤脱炭，滤液经0.22μm微孔滤膜进一步脱炭、除菌，保持滤液温度为10-30℃；
(3)结晶：滤液转移至万级局部百级洁净区内的50L结晶罐中，先向过滤后的滤液中加入5.86L丙酮和2.93L乙酸乙酯的混合溶剂，控制温度15-20℃，养晶1小时，然后再加入1.46L丙酮和0.73L乙酸乙酯的混合溶剂，保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶，控制温度在15-25℃，再养晶2小时；
(4)干燥：过滤,加入1.82L丙酮和0.91L乙酸乙酯洗涤滤饼，30℃减压干燥7小时，即得头孢西酮钠精品，总收率为96.9％。
对比例1：采用CN102924482A实施例1方法制得头孢西酮钠精品，总收率为82.7％。
对比例2：采用CN101584671B实施例7方法制得头孢西酮钠精品，总收率为84.9％。
试验例1
本试验例用于比较采用本发明的制备方法制得的头孢西酮钠与现有技术的头孢西酮钠中的有关物质的含量。
仪器：岛津LC-20A型液相色谱仪，Lcsolutions工作站，梅特勒XS105-分析天平。
方法：采用高效液相色谱法，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为0.02mol/L磷酸二氢铵缓冲液(0.1mol/L氢氧化钠溶液调至pH5.0)-乙腈，梯度洗脱，流速为1ml/min，检测波长278nm。
检测结果见下表：
注：进口头孢西酮钠(韩国Hanall公司，批号：0925045)
从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠能将单杂含量控制在0.3％以下，总杂含量控制在0.6％以下，远远低于现有技术制得的产品杂质含量。
试验例2
照水分测定法(中国药典2005年版二部附录ⅧM第一法A)测定本发明及现有技术制得的头孢西酮钠产品含水量。
测定结果见下表：
| 样品来源 | 含水量(％) |
| 实施例1样品 | 0.97 |
| 实施例2样品 | 1.07 |
| 实施例3样品 | 1.06 |
| 实施例4样品 | 0.95 |
| 对比例1样品 | 1.14 |
| 对比例2样品 | 2.27 |
| 韩国进口样品 | 2.79 |
注：进口头孢西酮钠(韩国Hanall公司，批号：0925045)
从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠能将水分含量控制在1.10以下远远低于现有技术头孢西酮钠含水量。
试验例3
粉末流动性：相同方法同时测定本发明产品及现有技术产品的休止角，
测定结果见下表：
| 样品来源 | 休止角 |
| 实施例1样品 | 38.5 |
| 实施例2样品 | 39.6 |
| 实施例3样品 | 38.9 |
| 实施例4样品 | 38.1 |
| 对比例1样品 | 42.7 |
| 对比例2样品 | 45.9 |
| 韩国进口样品 | 46.2 |
注：进口头孢西酮钠(韩国Hanall公司，批号：0925045)
从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠的流动性与采用CN102924482A实施例1方法制得的头孢西酮钠流动性差不多。再次证明了采用本发明所用的制备方法，无需采用超声波声波辐照，即可得到颗粒均匀、流动性好的成品，大大降低了对设备的要求，而且操作简单，从而大大降低了生产成本。
试验例4
在40℃，RH60％条件下，各样品加速稳定性结果的含量及有关物质变化情况，
测定结果见下表：
注：进口头孢西酮钠(韩国Hanall公司，批号：0925045)
从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠在6个月加速试验之后含水量低于1.14％，单杂含量控制在0.35％以下，总杂含量控制在0.6％以下，稳定性远远高于现有技术。
Claims (10)
1.一种新型抗生素化合物的精制方法，其特征在于，制备步骤如下：
(1)成盐：将头孢西酮和异辛酸钠溶剂置于无水甲醇中，进行成盐反应，待头孢西酮溶解完全，控制温度在15-35℃；
(2)脱色：将活性炭加入反应液中，搅拌脱色，然后过滤除活性炭，保持滤液温度为10-30℃，然后再过滤；
(3)结晶：先向过滤后的滤液中加入一定量的丙酮和乙酸乙酯，控制温度15-20℃，养晶1-2小时，然后再加入一定量的丙酮和乙酸乙酯，保持搅拌速度80-120转/分钟搅拌析晶，控制温度在15-25℃，再养晶2-4小时；
(4)干燥：过滤、洗涤滤饼，干燥，即得头孢西酮钠精品。
2.根据权利要求1所述的一种新型抗生素化合物的精制方法，其特征在于：所述步骤(1)中头孢西酮与异辛酸钠的摩尔比为1:1.2-1.6。
3.根据权利要求1所述的一种新型抗生素化合物的精制方法，其特征在于：所述步骤(1)中无水甲醇的体积为头孢西酮重量的6-10倍。
4.根据权利要求1所述的一种新型抗生素化合物的精制方法，其特征在于：所述步骤(1)中无水甲醇的体积为头孢西酮重量的10倍。
5.根据权利要求1所述的一种新型抗生素化合物的精制方法，其特征在于：所述步骤(2)中活性炭的用量为头孢西酮重量的0.01-0.03倍。
6.根据权利要求1所述的一种新型抗生素化合物的精制方法，其特征在于：所述步骤(2)过滤除活性炭中先钛棒过滤，再采用微孔滤膜的孔径为0.22μm过滤。
7.根据权利要求1所述的一种新型抗生素化合物的精制方法，其特征在于：所述步骤(3)析晶过程中首次加入丙酮和乙酸乙酯的体积为头孢西酮重量的8-12倍，丙酮与乙酸乙酯的体积比为2:1，第二次加入丙酮和乙酸乙酯的体积为头孢西酮重量的2-8倍，丙酮与乙酸乙酯的体积比为2:1。
8.根据权利要求1所述的一种新型抗生素化合物的精制方法，其特征在于：所述步骤(4)洗涤滤饼所用溶剂为丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的一种新型抗生素化合物的精制方法，其特征在于：所述步骤(4)洗涤滤饼所用丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂用量为头孢西酮重量的1-4倍，丙酮与乙酸乙酯的体积比为2:1。
10.根据权利要求1所述的一种新型抗生素化合物的精制方法，其特征在于：所述步骤(4)干燥条件为30-40℃减压干燥3-7小时。
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