CN109535182A - 一种头孢西酮钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种头孢西酮钠的制备方法，主要步骤包括：向甲醇、异丙醇混合溶媒中加入头孢西酮酸，加入甲醇/三乙胺进行成盐反应，加入醋酸调节pH，加入醋酸钠和晶种析出钠盐，养晶，再加丙酮使晶体完全析出，程序升温真空干燥，得成品。该方法采用无水体系，无需加湿，水分能够达到0.5％以下；溶媒残留很低，甲醇、异丙醇、丙酮均是0.1％以下；不但缩短了生产周期，降低了生产成本，而且所得晶体杂质少，纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢西酮钠的制备方法。
背景技术
感染性疾病是临床上一类常见多发病。据世界卫生组织(WHO)的报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3％。头孢菌素药物是临床应用最为广泛的一线用药。近年来，由于抗生素的滥用，导致许多“超级细菌”的产生，细菌耐药性问题日趋严重。国家正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》，限制了替代性较强的三代和四代头孢类临床应用。因此，临床上急需疗效确切且安全的抗菌药来补充或替代。
头孢西酮钠是第一代头孢菌素，对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、β-溶血链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不产ESBL的大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等有抑制效果。用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗，具有药效相对较高，毒性相对较小，血药浓度维持时间长的优势。
历经33年临床试验和临床使用证明，其抗菌谱广，肾毒性低，无致畸作用，耐受性好，对G+和G-菌的杀菌作用明显优于其他一代头孢，对G+菌的杀菌作用强于二、三代头孢。产业化后在临床上可替代不良反应明显，导致细菌快速产生耐药性、价格昂贵等不足的三、四代头孢菌素，成为感染类治疗史上的新一轮更新换代。在欧美国家是社区获得性感染常用的一线广谱抗菌素，在中国台湾、韩国、保加利亚及东南亚等国家和地区是一代头孢菌素中的首选药物。
由于头孢西酮钠对水、热不稳定，制备成粉针剂长期储存会存在降解，造成杂质含量高，影响了药物的安全性，给实际应用中带来了很多困难。目前，人们对头孢西酮钠做了很多研究。
现有的头孢西酮钠制备工艺通常是将头孢西酮和成盐剂置于含水溶剂中进行成盐反应，脱色精滤后滴加溶剂析出晶体，该方法得到的头孢西酮钠产品含水量普遍偏高。如：专利CN101584671中，将头孢西酮钠固体溶于水中，经活性炭脱色、过滤后，滤液中加入丙酮析晶，结晶物经过滤、干燥后即得到头孢西酮钠晶体，该方法仅仅通过常规干燥的方法控制水分，存在干燥效率低、不同批次产品水分控制难以重现等问题。
CN102924482A公开了一种低含水量头孢西酮钠的制备方法，具有以下缺点：(1)采用甲醇钠为成盐溶剂，碱性太强，使得头孢西酮β—内酰胺环易被破坏，杂质含量高，且腐蚀性强，污染大；(2)采用异丙醇作为析晶溶剂，沸点高，挥发性小，易残留在产品中，使杂质含量增高；(3)析晶过程中采用超声振荡引晶的方法产生晶种。此制备方法操作繁琐、对设备要求高、污染大，成本也高，而且所得产品杂质含量高，收率较低；(4)制备方法收率较低，仅为85％。
专利CN 104119361A中，将头孢西酮和异辛酸钠溶剂置于无水甲醇中，进行成盐反应；专利CN104086571A将头孢西酮和乙酸钠溶剂置于无水甲醇中，进行成盐反应。但是所得头孢西酮钠精品经过检测，水分仍然在0.9-1.1％。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种头孢西酮钠的制备方法，本方法科学合理、操作简便、收率高，产品具有含水量低、杂质少、稳定性好等优点。
为实现本发明的目的，采用如下技术方案：
一种头孢西酮钠的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)向甲醇和异丙醇的混合溶媒中加入头孢西酮酸，降温至5-10℃，控温搅拌3-10min，缓慢加入甲醇/三乙胺的混合液,控制加入时间10-40min；
(2)加入活性炭搅拌10-20min，过滤，进入结晶罐；
(3)控制反应液温度5-10℃，在20-40min内加入醋酸、醋酸钠，加毕，搅拌20-40min，降温至0-5℃，加入少量晶种，保温搅拌20-40min；
(4)在0.5-1.5h内加入醋酸钠，保温0-5℃养晶1-2h，20-40min内加丙酮，加毕，保温搅拌1-3h；
(5)放料，程序升温真空干燥至水分合格。
优选地，所述步骤(1)-(4)的搅拌速度为40-50HZ。
优选地，所述步骤(5)真空干燥升温程序为室温升至40℃，保温1h，升温至45℃，干燥至水分合格。
优选地，所述步骤(1)中，混合溶媒中甲醇与异丙醇的体积比为1:2-4；
优选地，所述步骤(1)中，头孢西酮酸与混合溶媒的用量比为1:6-8(m/v)；
优选地，所述步骤(1)中，甲醇与三乙胺的体积比为1-3:1；
优选地，所述步骤(1)中，头孢西酮酸与三乙胺的摩尔比为1:1.0-1.2。
优选地，所述步骤(3)中，头孢西酮酸与醋酸钠的摩尔比为1:0.3-0.5；
优选地，所述步骤(3)中，加入醋酸至Ph值为4-6。
优选地，所述步骤(4)中，头孢西酮酸与丙酮的用量比为1:10-20(m/v)；
优选地，所述步骤(4)中，头孢西酮酸与醋酸钠的摩尔比为1:0.8-1.0。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明采用甲醇和异丙醇混合溶媒体系，无需加湿，水分能够达到0.5％以下，6个月加速证明稳定性好，有关物质低(单杂0.15％以下，总杂0.45％以下)；
(2)本发明制备方法的干燥周期10h以下，整个生产周期24h以内，大大缩短了生产周期，降低了生产成本；
(3)本发明的溶媒体系用量少，降低成本，溶媒残留很低，甲醇、异丙醇、丙酮均是0.1％以下；
(4)反应过程的温度控制对结晶起到关键作用，如温度过低则结晶过实、易包裹溶媒和杂质、不易析出、影响纯度；温度过高则粉体较细、发轻、流动性差、影响分装。本发明通过大量研究，控制反应温度为5-10℃，大大提高了收率，且所得晶体杂质少，纯度高。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明。但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：
(1)向甲醇和异丙醇的混合溶媒192mL(甲醇：异丙醇＝1:3(v/v))中加入头孢西酮酸27.42g，降温至8℃，控温搅拌(45HZ)5min，缓慢加入甲醇/三乙胺(甲醇：三乙胺＝2：1(v/v))的混合液23ml,控制加入时间30min；
(2)加入活性炭1.35g搅拌(45HZ)15min，过滤，进入结晶罐；
(3)控制反应液温度8℃，在30min内加入醋酸调Ph值至5，加入醋酸钠1.64g，加毕，搅拌(45HZ)30min，降温至3℃，加入0.10g晶种，保温搅拌(45HZ)30min；
(4)在1h内加入醋酸钠3.69g，保温3℃养晶1.5h，30min内加丙酮411.3ml，加毕，保温搅拌(45HZ)2h；
(5)放料，真空干燥升温程序为室温升至40℃，保温1h，升温至45℃，干燥至水分合格，得头孢西酮钠28.20g，收率98.9％，纯度99.96％。
实施例2：
(1)向甲醇和异丙醇的混合溶媒165ml(甲醇：异丙醇＝1：2(v/v))中加入头孢西酮酸27.42g，降温至10℃，控温搅拌(45HZ)7min，缓慢加入甲醇/三乙胺(甲醇：三乙胺＝2.5：1(v/v))的混合液14ml,控制加入时间20min；
(2)加入活性炭1.35g搅拌(45HZ)10min，过滤，进入结晶罐；
(3)控制反应液温度10℃，在25min内加入醋酸调Ph值至4，加入醋酸钠1.23g，加毕，搅拌(45HZ)35min，降温至3℃，加入0.10g晶种，保温搅拌(45HZ)35min；
(4)在1h内加入醋酸钠3.28g，保温3℃养晶2h，25min内加丙酮274.2ml，保温搅拌(45HZ)2.5h；
(5)放料，真空干燥升温程序为室温升至40℃，保温1h，升温至45℃，干燥至水分合格，得头孢西酮钠28.15g，收率98.7％，纯度99.98％。
实施例3：
(1)向甲醇和异丙醇的混合溶媒220ml(甲醇：异丙醇＝1：4(v/v))中加入头孢西酮酸27.42g，降温至7℃，控温搅拌4min，缓慢加入甲醇/三乙胺(甲醇：三乙胺＝1.5：1(v/v))的混合液33ml,控制加入时间40min；
(2)加入活性炭1.35g搅拌20min，过滤，进入结晶罐；
(3)控制反应液温度7℃，在35min内加入醋酸调Ph值至6，加入醋酸钠2.05g，加毕，搅拌(45HZ)25min，降温至3℃，加入0.10g晶种，保温搅拌(45HZ)25min；
(4)在1.5h内加入醋酸钠4.1g，保温3℃养晶1h，35min内加丙酮548.4ml，保温搅拌1.5h；
(5)放料，真空干燥升温程序为室温升至40℃，保温1h，升温至45℃，干燥至水分合格，得头孢西酮钠28.15g，收率98.7％，纯度99.97％。
实施例4：
(1)向甲醇和异丙醇220ml(甲醇：异丙醇＝1：2(v/v))的混合溶媒中加入头孢西酮酸27.42g，降温至5℃，控温搅拌(40HZ)3min，缓慢加入甲醇/三乙胺(甲醇：三乙胺＝1：1(v/v))的混合液16.64ml,控制加入时间10min；
(2)加入活性炭1.35g搅拌(40HZ)10min，过滤，进入结晶罐；
(3)控制反应液温度5℃，在20min内加入醋酸调Ph值至4，加入醋酸钠2.05g，加毕，搅拌(40HZ)40min，降温至0℃，加入0.10g晶种，保温搅拌(40HZ)20min；
(4)在1.5h内加入醋酸钠3.28g，保温0℃养晶2h，40min内加丙酮548.4ml，保温搅拌(40HZ)3h；
(5)放料，真空干燥升温程序为室温升至40℃，保温1h，升温至45℃，干燥至水分合格，得头孢西酮钠28.03g，收率98.3％，纯度99.95％。
实施例5：
(1)向甲醇和异丙醇(甲醇：异丙醇＝1：4(v/v))的混合溶媒165ml中加入头孢西酮酸27.42g，降温至10℃，控温搅拌(50HZ)10min，缓慢加入甲醇/三乙胺(甲醇：三乙胺＝3：1(v/v))的混合液33ml,控制加入时间40min；
(2)加入活性炭1.35g搅拌(50HZ)15min，过滤，进入结晶罐；
(3)控制反应液温度10℃，在40min内加入醋酸调Ph值至6，醋酸钠1.23g，加毕，搅拌(50HZ)40min，降温至5℃，加入0.10g晶种，保温搅拌40min；
(4)在0.5h内加入醋酸钠4.1g，保温5℃养晶1h，20min内加丙酮274.2ml，加毕，保温搅拌(50HZ)1h；
(5)放料，真空干燥升温程序为室温升至40℃，保温1h，升温至45℃，干燥至水分合格，得头孢西酮钠28.09g，收率98.5％，纯度99.93％。
对比例1：采用CN101584671实施例7方法制得头孢西酮钠精品，总收率为82.8％。
对比例2：采用CN102924482A实施例1方法制得头孢西酮钠精品，总收率为84.7％。
对比例3：采用专利CN104119361A实施例1制得的头孢西酮钠，总收率为95.6％。
对比例4：采用专利CN104086571A实施例1制得的头孢西酮钠，总收率为95.8％。
试验例1:头孢西酮钠含水量测定
照水分测定法(中国药典2015版四部通则0832)测定本发明及现有技术制得的头孢西酮钠产品含水量。
测定结果见表1：
表1：头孢西酮钠含水量测定
注：市售产品是发明人从韩国Hanall公司购得的原料。
从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠能将水分含量控制在1.10以下远远低于现有技术头孢西酮钠含水量。
试验例2:有关物质含量测定
本试验例用于比较本发明制得的头孢西酮钠与现有技术的头孢西酮钠中的有关物质的含量。
仪器：岛津LC-20A型液相色谱仪，Lcsolutions工作站，梅特勒XS105-分析天平。
方法：采用高效液相色谱法，固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为0.02mol/L磷酸二氢铵缓冲液(0.1mol/L氢氧化钠溶液调至pH5.0)-乙腈，梯度洗脱，流速为1ml/min，检测波长278nm。
检测结果见表2：
表2：有关物质含量测定结果
| 样品编号 | 最大单杂(％) | 头孢西酮聚合物(％) | 总杂(％) |
| 实施例1 | 0.06 | 未检出 | 0.21 |
| 实施例2 | 0.07 | 未检出 | 0.26 |
| 实施例3 | 0.09 | 0.005 | 0.29 |
| 实施例4 | 0.08 | 0.006 | 0.31 |
| 实施例5 | 0.09 | 0.008 | 0.36 |
| 对比例1 | 0.46 | 0.021 | 1.49 |
| 对比例2 | 0.62 | 0.047 | 1.18 |
| 对比例3 | 0.26 | 0.018 | 0.50 |
| 对比例4 | 0.29 | 0.015 | 0.50 |
| 市售产品 | 1.32 | 0.071 | 2.786 |
注：市售产品是发明人从韩国Hanall公司购得的原料。
结果可见，本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠能将单杂含量控制在0.15％以下，总杂含量控制在0.45％以下，远低于现有技术制得的产品杂质含量。
试验例3：溶剂残留测定
本试验例用于比较本发明制得的头孢西酮钠与现有技术的头孢西酮钠中的溶剂残留。
分别取实施例1-5和对比例1-4制备所得的固体粉末，按照中国药典2015版四部通则(0861残留溶剂测定法)进行测定，结果见表3。
表3：各样品残留溶剂的检测结果
| 样品 | 甲醇 | 异丙醇 | 丙酮 | 乙酸乙酯 | 乙醇 |
| 实施例1 | 0.03％ | 0.09％ | 0.04％ | -- | -- |
| 实施例2 | 0.02％ | 0.06％ | 0.05％ | -- | -- |
| 实施例3 | 0.02％ | 0.08％ | 0.05％ | -- | -- |
| 实施例4 | 0.03％ | 0.09％ | 0.04％ | -- | -- |
| 实施例5 | 0.02％ | 0.07％ | 0.06％ | -- | -- |
| 对比例1 | -- | -- | 0.11％ | -- | -- |
| 对比例2 | 0.21％ | -- | 0.27％ | -- | -- |
| 对比例3 | 0.19％ | -- | 0.15％ | 0.28％ | -- |
| 对比例4 | 0.17％ | -- | 0.16％ | -- | 0.23％ |
试验例4：头孢西酮钠加速试验考察
在25±2℃，RH60±5％条件下，考察各样品的水分、含量及有关物质变化情况，测定结果见表4：
表4：头孢西酮钠加速试验考察数据
试验例5：头孢西酮钠长期试验考察
在6±2℃条件下，考察各样品的水分、含量及有关物质变化情况，测定结果见表5：
表5：头孢西酮长期试验考察数据
Claims (10)
1.一种头孢西酮钠的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
(1)向甲醇和异丙醇的混合溶媒中加入头孢西酮酸，降温至5-10℃，控温搅拌3-10min，缓慢加入甲醇/三乙胺的混合液,控制加入时间10-40min；
(2)加入活性炭搅拌10-20min，过滤，进入结晶罐；
(3)控制反应液温度5-10℃，在20-40min内加入醋酸、醋酸钠，加毕，搅拌20-40min，降温至0-5℃，加入少量晶种，保温搅拌20-40min；
(4)在0.5-1.5h内加入醋酸钠，保温0-5℃养晶1-2h，20-40min内加丙酮，加毕，保温搅拌1-3h；
(5)放料，程序升温真空干燥至水分合格。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)-(4)的搅拌速度为40-50HZ；所述步骤(5)真空干燥升温程序为室温升至40℃，保温1h，升温至45℃，干燥至水分合格。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，混合溶媒中甲醇与异丙醇的体积比为1:2-4。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，头孢西酮酸与混合溶媒的用量比为1:6-8(m/v)。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，甲醇与三乙胺的体积比为1-3:1。
6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，头孢西酮酸与三乙胺的摩尔比为1:1.0-1.2。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，头孢西酮酸与醋酸钠的摩尔比为1:0.3-0.5。
8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中，加入醋酸至Ph值为4-6。
9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，头孢西酮酸与丙酮的用量比为1:10-20(m/v)。
10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，头孢西酮酸与醋酸钠的摩尔比为1:0.8-1.0。
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