CN103126982A - 一种新兽药葡甲胺恩诺沙星注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新兽药葡甲胺恩诺沙星注射液及其制备方法,具体方法是将60℃~90℃注射用水和适量的α-吡咯烷酮、丙二醇、乙醇放入配料罐中,按恩诺沙星:葡甲胺=1:1克分子的量,投入葡甲胺,拌溶后再投入恩诺沙星,搅拌中保温反应5~15min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐;再调节葡甲胺的用量,使pH值为7.5~9.49,补足注射用水至全量;经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,便得到葡甲胺恩诺沙星注射液;该注射液含量可以达到0.5%到10%,pH值范围在7.5~9.49之间,注射动物时,可降低注射部位的局部刺激性,并能与β-内酰胺类药混合使用,不但使用方便,还具有协同作用,疗效好。
Description
技术领域
本发明涉及一种兽用喹诺酮类注射剂及其制备方法,具体涉及一种新兽药葡甲胺恩诺沙星注射液及其制备方法,属于兽药制剂技术领域。
背景技术
恩诺沙星(Enrofloxacin),又名恩氟奎林羧酸,是合成的第三代喹诺酮类兽医专用抗菌药物。1991年由德国拜尔公司研制成功。中国广东海康兽药厂于1994年研制成功并经中华人民共和国农业部批准。 1996年10月4日恩诺沙星获美国FDA 批准,为畜禽和水产专用喹诺酮类抗菌药物。它能与细菌DNA回旋酶亚基A结合,从而抑制了酶的切割与连接功能,阻止了细菌DNA的复制,而呈现抗菌作用,具有广谱抗菌活性、具有很强的渗透性;对革兰氏阴性菌有很强的杀灭作用,对革兰氏阳性菌和支原体也有良好的抗菌作用;口服吸收好,血药浓度高且稳定;能广泛分布于组织中,其代谢产物为环丙沙星,仍有强大抗菌作用。
恩诺沙星在氯仿中易溶,在二甲基甲酰胺中略溶,在甲醇中微溶,在水中极微溶,在氢氧化钠(钾)试液中微溶。中华人民共和国兽药典二000年版、二00五年版、二0一0年版均规定恩诺沙星注射液是“恩诺沙星的灭菌水溶液”,pH值9.5~10.5。也就是说,必须用氢氧化钠(钾)在水中与恩诺沙星反应成盐。生成恩诺沙星钠(钾)盐后,加水制成不同浓度的恩诺沙星注射液。但是,上述恩诺沙星注射液在生产和应用中遇到两个方面的问题:
(1)配制2.5%以上浓度的恩诺沙星注射液所使用的氢氧化钠(或氢氧化钾)必须过量,否则会出现溶解不完全(按两者克分子1:1计则溶解不完全)的现象。氢氧化钠(钾)过量,会导致pH过高,虽然可以用稀盐酸等酸类与过量的氢氧化钠(钾)中和来降低pH值,但是,2.5%恩诺沙星注射液pH值降至10.3以下、5%恩诺沙星注射液的pH值降至10.5时,往往析出结晶;10%恩诺沙星注射液pH值只有在10.8时才稳定,降至10.5时,也会析出结晶,使标示含量降低。虽然降低恩诺沙星注射液的百分含量可以解决上述析出结晶问题,如配制1%恩诺沙星注射液。但是注射剂量必须大幅度增加,不适合猪、牛、羊等家畜使用。恩诺沙星注射液肌内注射时,对动物注射部位有刺激性(见中华人民共和国农业部发布的《兽药使用指南》2010年版),加上pH值高达10.3时,注射部位局部充血出血。pH值越高,充血出血越严重,最终会影响治疗效果;
(2)恩诺沙星属细菌静止期杀菌药,若与细菌繁殖期杀菌药β-内酰胺类药(天然青霉素如注射用青霉素钾、半合成青霉素如注射用氨苄西林钠和注射用阿莫西林钠、头孢菌素类如注射用头孢噻呋钠)合用,有协同作用,对提高我国兽医治疗水平有重要作用。但是目前市售2.5%的恩诺沙星注射液pH均超过10.3,10%恩诺沙星注射液pH多数超过11.0,5%恩诺沙星注射液pH在10.5~11.0之间。如果用上述恩诺沙星注射液来溶解β-内酰胺类抗生素肌内注射,混合后恩诺沙星注射液的强碱性,很快破坏β-内酰胺类抗生素共有的“母环”化学结构,使其失效或大幅度降效。
针对以上问题,经过反复探索,本发明开发出了一种葡甲胺恩诺沙星注射液。葡甲胺为无药物活性的化合物,安全无毒,允许用做药用辅料,其分子式为C7H17NO3,分子量为195.22,0.5%水溶液的pH值11.35,1.0%水溶液的pH值为11.48,2.5%水溶液的pH值为11.61,5.0%水溶液pH值为11.75。葡甲胺可与恩诺沙星化学结构上的COOH基团反应生成盐,增大溶解度。葡甲胺又对反应不完全的恩诺沙星起助溶作用。只要通过调节葡甲胺的用量,便可制得pH值为7.5~9.49、含量为0.5%~10.0%的葡甲胺恩诺沙星注射液。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种新兽药葡甲胺恩诺沙星注射液及其制备方法,使恩诺沙星的灭菌水溶液在pH值为7.5~9.49的条件下,恩诺沙星的含量百分数可以达到0.5%~10%,涵盖中国现有0.5%、1.0%、2.5%、5.0%、10.0%五个含量规格的恩诺沙星注射液,既避免因pH值过高加重注射部位的局部刺激性,降低疗效;又能用来与β-内酰胺类药合用起抗菌协同作用;不但方便使用,而且提高治疗效果。
为了解决上述问题,本发明所采用的技术方案是:
一种新兽药葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法,包括以下几个步骤:
(1)含量为0.5%~1.0%的葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法:
a.将60℃~90℃的注射用水9000ml分别放入两个配料罐中,在两个配料罐中分别投入葡甲胺28g和55g,拌溶后再分别投入50g和100g恩诺沙星,拌溶,保温反应5~15min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐,两个配料罐都补注射用水至10000ml全量;
b.通过调节葡甲胺的用量,制得分别为0.5%和1.0%葡甲胺恩诺沙星溶液,调节pH值为7.50~9.49,再经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,得到0.5%和1.0%葡甲胺恩诺沙星注射液;
(2)含量为2.5%的葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法:
a.将60℃~90℃的4000~6000ml注射用水放入配料罐中,先投入葡甲胺136g,拌溶,再投入恩诺沙星250g;搅拌3min后,再投入丙二醇1500~3000ml、α-吡咯烷酮1500~3000ml、95%乙醇1500~3000ml,使全量小于10000ml;保温反应15min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐,补注射用水至10000ml全量;
b.通过调节葡甲胺的用量,制得pH值为7.5~9.49的稳定的2.5%葡甲胺恩诺沙星溶液,再经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,即得2.5%葡甲胺恩诺沙星注射液;
(3)含量为5%~10%的葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法:
a.将60℃~90℃注射用水2000ml分别放入两个配料罐中,在两个配料罐中分别投入葡甲胺272g和544g,拌溶,边拌边分3次分别投入恩诺沙星500g和1000g;搅拌3min后,加入丙二醇2500~3500ml、α-吡咯烷酮2000~3000ml、95%乙醇1500~2000ml,使全量小于10000ml;保温15min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐,两个配料罐都补注射用水至10000ml全量;
b.通过调节葡甲胺的用量,制得pH值为7.5~9.49的5%和10%葡甲胺恩诺沙星溶液,再经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,即得5%和10%葡甲胺恩诺沙星注射液。
注解:在制造较高浓度的2.5%、5.0%、10.0%葡甲胺恩诺沙星注射液过程中,添加丙二醇、α-吡咯烷酮、95%乙醇是帮助恩诺沙星反应成盐。如果不加葡甲胺,上述溶媒不论加多少,都无法制得上述含量规格的恩诺沙星注射液。
一种用上述的制备方法制得的葡甲胺恩诺沙星注射液,将葡甲胺与恩诺沙星反应成盐,并根据需要,添加适量的葡甲胺助溶。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
(1)不同于以前的pH值9.5~10.5的强碱性恩诺沙星注射液,用本方法制得的葡甲胺恩诺沙星注射液为弱碱性,pH值7.5~9.49,百分含量可以从0.5%至10.0%;
(2)利用葡甲胺与恩诺沙星反应生产盐,增大溶解度;但是单靠恩诺沙星和葡甲胺反应成盐,尚不能做到使较高浓度的恩诺沙星完全溶解。葡甲胺对恩诺沙星还起助溶作用。因此,适当增加葡甲胺的投料量,可获得完全溶解的葡甲胺恩诺沙星注射液;
(3)在较高浓度的2.5%、5.0%、10.0%葡甲胺恩诺沙星注射液中,添加了丙二醇、α-吡咯烷酮、乙醇和水组成优质溶媒,有利于葡甲胺和恩诺沙星化学反应成盐,可以使葡甲胺恩诺沙星注射液更加稳定和产品的pH值相应低一些,减轻注射部位的局部刺激。同时,用来溶解β-内酰胺类抗生素使用时,不致破坏β-内酰胺类抗生素的化学结构,并起抗菌协同作用。
对于上述发明,我们进行了生产和应用实践,结果如下:
1、生产实践结果
于2012年6月在广东省湛江市赤坎区农林二路5号的湛江市保生皇药业有限公司兽药水针剂车间,先后生产出0.5%葡甲胺恩诺沙星注射液三个批次,1%葡甲胺恩诺沙星注射液三个批次,2.5%葡甲胺恩诺沙星注射液三个批次,5%葡甲胺恩诺沙星注射液三个批次,10%葡甲胺恩诺沙星注射液三个批次,每个批次按10000ml投料配制,每支安瓿灌封10ml,每个批次分别得九百多支。上述试制产品按《中国兽药典》2010年版一部规定的方法进行检验,pH值依次为7.63、7.92、8.42、8.89、9.23,含量为标示量的99.3%、99.6%、98.3%、99.1%、97.9%。此后,我们对上述五个含量规格的试制产品随机抽样各100支,进行60日的热稳定和光稳定试验,热稳定试验含量微降0.08%~0.1%,符合规定;光稳定试验结果,色级从淡黄色一级升至二级,符合规定。同时放冷库5~8℃也不会析出结晶,符合产品保存的全部条件。
2、应用实践效果
为了验证2.5%葡甲胺恩诺沙星注射液和市售2.5%恩诺沙星注射液溶解注射用青霉素钾,导致青霉素钾降解的情况,我们在实验室用市售恩诺沙星注射液(海达,pH10.38)10ml,溶解注射用青霉素钾160万单位/瓶,仿照兽医临床使用时溶解后1分钟和3分钟才用,采样进行青霉素钾的含量测定,结果,分别下降16.5%和35.6%。而用本发明工艺制造的2.5%葡甲胺恩诺沙星注射液10ml,溶解注射用青霉素钾160万单位/瓶,溶解后1分钟和3分钟,采样进行青霉素钾的含量测定,结果,只分别下降1.1%和1.3%(注:水本身也能使青霉素降解,但降解速度缓慢)。
上述五个含量规格的葡甲胺恩诺沙星注射液,除少量留样继续观察外,于2012年9月至12月在湛江、茂名、广西玉林三个地区73个大中型猪场试用,据不完全统计,7386支用来溶解注射用青霉素钾肌内注射,811支用来溶解注射用氨苄西林钠肌内注射,1568支用来溶解注射用头孢噻呋钠肌内注射,均未见不良反应。
为了进一步验证葡甲胺恩诺沙星注射液的疗效,我们在经过确诊的自然发病病猪进行治疗试验,分别用2.5%葡甲胺恩诺沙星注射液(pH8.42)和市售2.5%恩诺沙星注射液(商品名海达,pH10.38)溶解注射用青霉素钾肌注,治疗猪链球菌病;分别用葡甲胺恩诺沙星注射液(pH8.42)和市售恩诺沙星注射液(海达,pH10.38)溶解注射用氨苄西林钠治疗保育猪黄痢(溶血性大肠杆菌病);分别用葡甲胺恩诺沙星注射液(pH8.42)和市售恩诺沙星注射液(海达,pH10.38)溶解注射用头孢噻吩钠肌注治疗猪传染性胸膜肺炎。结果表明,葡甲胺恩诺沙星注射液试验组疗效均明显优于市售恩诺沙星注射液组。详见例1和例2和例3。
例1、广西某猪场保育猪1326头,半月内先后发病321头,体重50kg左右的育肥猪1032头,同期发病164头,均确诊为猪链球菌病,用安乃近注射液溶解青霉素钾(30000~50000单位/1kg体重)肌注,疗效不佳,已死亡53头。后改用葡甲胺恩诺沙星注射液(pH8.42,每1kg体重5mg)溶解青霉素钾(每1kg体重30000单位)肌注,连用5日,第一日2次,第2日至第5日一日1次,同时用市售恩诺沙星注射液(商品名海达,pH10.38,每1kg体重5mg)溶解青霉素钾(每1kg体重30000单位)作对照。同栏病猪随机分组,原则上是1半对1半。记录每头猪的治愈天数及统计治愈率、死亡率,有效率(不死,但有明显临床症状)见表(1)。
表(1)
注:恩诺沙星注射用肌注于猪,每1kg体重5mg,青霉素钾肌注于猪,每1kg体重30000单位,均为目前兽医每次的常用药量。
例2、广东某猪场保育猪1136头,断奶后7天开始发病,病猪拉黄痢,(后确诊为溶血性大肠杆菌病),先后有213头发病,其中31头已死亡。畜主曾用乙酰甲喹注射液、注射用硫酸链霉素肌内注射,并内服土霉素,疗效不佳。我们接诊后,分别用葡甲胺恩诺沙星注射液(pH8.42)和市售恩诺沙星注射液(海达,pH10.38)溶解注射用氨苄西林钠肌内注射,均按每1kg体重恩诺沙星5mg,氨苄西林20mg,一日1次,连用5日,记录治愈时间,统计治愈率、死亡率和好转率见表(2)。
表(2)
注:恩诺沙星用于猪,肌内注射,一次量,每1kg体重5mg,一日1次;氨苄西林钠肌注用于猪,一次量,每1kg体重20mg,一日1次,是目前兽医常用量。
例3、广西某猪场,自繁自养3~4个月龄肉猪983头,13日内先后发病261头。病猪体温升高至41℃~41.8℃,呼吸加快且困难,鼻孔流出淡黄色或黄红色鼻液,废食或严重减食,复方氨基比林注射液溶解青霉素钾肌注收效甚微,3日内死亡38头,解剖可见胸腔积淡黄色至黄红色液,肺高度气肿水肿,多数已与横膈膜粘连。后确诊为传染性胸膜肺炎。
试验治疗方案如下:相同临床症状的同栏病猪隔离治疗,随机分组,约一半肌注2.5%葡甲胺恩诺沙星注射液(pH8.42)溶解注射用头孢噻呋钠,另一半肌注市售恩诺沙星注射液(商品名海达,pH10.38)溶解注射用头孢噻呋钠,均按每1kg体重恩诺沙星5mg,头孢噻呋钠5mg(5000单位)计,一日1次,连用5日,记录治愈时间,统计治愈率(病猪恢复正常饮食,体温降至39℃),死亡率见表(3)。
表(3)
注:恩诺沙星注射用肌注于猪,每1kg体重5mg,注射用头孢噻呋钠,每1kg体重5mg,一日1次,均为目前兽医常用剂量。
上述应用实践表明,弱碱性的葡甲胺恩诺沙星注射液与β-内酰胺类药合用,比市售的强碱性恩诺沙星注射液与β-内酰胺类药合用的疗效好。
具体实施方式:
下面通过实施例对本发明做进一步详细说明,这些实施例仅用来说明本发明,并不限制本发明的范围。
实施例1
含量为0.5%的葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法,包括以下几个步骤:
(1)将80℃的注射用水约9000ml放入配料罐中,投入葡甲胺28g,拌溶后再投入50g恩诺沙星,拌溶,保温反应5min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐,补注射用水至10000ml全量;
(2)通过调节葡甲胺的用量,制得pH值为7.63的0.5%葡甲胺恩诺沙星溶液,再经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,便得到0.5%葡甲胺恩诺沙星注射液。
实施例2
含量为1.0%的葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法,包括以下几个步骤:
(1)将80℃的注射用水约9000ml放入配料罐中,投入葡甲胺55g,拌溶后再投入100g恩诺沙星,拌溶,保温反应5~15min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐;补注射用水至10000ml全量;
(2)通过调节葡甲胺的用量,制得pH值为7.92的1.0%葡甲胺恩诺沙星溶液,再经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,便得到1.0%葡甲胺恩诺沙星注射液。
实施例3
含量为2.5%的葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法,包括以下几个步骤:
(1)将80℃的4000ml注射用水放入配料罐中,先投入葡甲胺136g,拌溶,再投入恩诺沙星250g;搅拌3min后,再投入丙二醇1500ml、α-吡咯烷酮1500ml、95%乙醇1500ml;保温反应15min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐;补注射用水至10000ml全量;
(2)通过调节葡甲胺的用量,制得稳定的pH值为8.42的2.5%葡甲胺恩诺沙星溶液,再经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,即得2.5%葡甲胺恩诺沙星注射液。
实施例4
含量为5%的葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法,包括以下几个步骤:
(1)将80℃注射用水约2000ml放入配料罐中,投入葡甲胺272g,拌溶,边拌边分3次投入恩诺沙星500g;搅拌3min后,加入丙二醇2500ml、α-吡咯烷酮2000ml、95%乙醇1500ml;保温15min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐;补注射用水至10000ml全量;
(2)通过调节葡甲胺的用量,制得pH值为8.89的5%葡甲胺恩诺沙星溶液,再经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,即得5%葡甲胺恩诺沙星注射液。
实施例5
含量为10%的葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法,包括以下几个步骤:
(1)将80℃注射用水约2000ml放入配料罐中,投入葡甲胺544g,拌溶,边拌边分3次投入恩诺沙星1000g;搅拌3min后,加入丙二醇2500ml、a-吡咯烷酮3500ml、95%乙醇1500ml;保温15min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐;补注射用水至10000ml全量;
(2)通过调节葡甲胺的用量,制得pH值为9.23的10%葡甲胺恩诺沙星溶液,再经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,即得10%葡甲胺恩诺沙星注射液。
Claims (2)
1.一种新兽药葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法,其特征在于:包括以下几个步骤:
(1)含量为0.5%~1.0%的葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法:
a.将60℃~90℃的注射用水9000ml分别放入两个配料罐中,在两个配料罐中分别投入葡甲胺28g和55g,拌溶后再分别投入50g和100g恩诺沙星,拌溶,保温反应5~15min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐,两个配料罐都补注射用水至10000ml全量;
b.通过调节葡甲胺的用量,制得分别为0.5%和1.0%葡甲胺恩诺沙星溶液,调节pH值为7.50~9.49,再经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,得到0.5%和1.0%葡甲胺恩诺沙星注射液;
(2)含量为2.5%的葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法:
a.将60℃~90℃的4000~6000ml注射用水放入配料罐中,先投入葡甲胺136g,拌溶,再投入恩诺沙星250g;搅拌3min后,再投入丙二醇1500~3000ml、α-吡咯烷酮1500~3000ml、95%乙醇1500~3000ml,使全量小于10000ml;保温反应15min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐,补注射用水至10000ml全量;
b.通过调节葡甲胺的用量,制得pH值为7.5~9.49的稳定的2.5%葡甲胺恩诺沙星溶液,再经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,即得2.5%葡甲胺恩诺沙星注射液;
(3)含量为5%~10%的葡甲胺恩诺沙星注射液的制备方法:
a.将60℃~90℃注射用水2000ml分别放入两个配料罐中,在两个配料罐中分别投入葡甲胺272g和544g,拌溶,边拌边分3次分别投入恩诺沙星500g和1000g;搅拌3min后,加入丙二醇2500~3500ml、α-吡咯烷酮2000~3000ml、95%乙醇1500~2000ml,使全量小于10000ml;保温15min,使葡甲胺与恩诺沙星化合反应成恩诺沙星葡甲胺盐,两个配料罐都补注射用水至10000ml全量;
b.通过调节葡甲胺的用量,制得pH值为7.5~9.49的5%和10%葡甲胺恩诺沙星溶液,再经过滤、灌封、灭菌、灯检、印包,即得5%和10%葡甲胺恩诺沙星注射液。
2.一种用权利要求1所述的制备方法制得的葡甲胺恩诺沙星注射液,其特征在于:将葡甲胺与恩诺沙星反应成盐,并根据需要,添加适量的葡甲胺助溶。
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- 2013-03-07 CN CN2013100728279A patent/CN103126982A/zh active Pending
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