CN110680801A - 一种兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液及其制备方法和应用 - Google Patents
一种兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液及其制备方法和应用。所述注射液由复合溶媒、恩诺沙星和无水氯化钙组成；所述复合溶媒包括如下体积分数的组分：丙二醇20～40％，乙醇8～12％，余量为水；所述无水氯化钙与恩诺沙星的质量比1:2.5～3.2；所述注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～10％；所述注射液的pH为4.0～6.0。本发明提供的兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液可避免恩诺沙星“脱羧”，保留其抗菌活性，而且质量稳定，在5℃以上的室温中放置无析出，给禽畜肌肉注射，注射部位刺激性小，符合兽医药品的有关质量规定；给畜禽肌肉注射后，在体内代谢降解为恩诺沙星和恩诺沙星的代谢物环丙沙星，继续保有抗菌活性。
Description
技术领域
本发明属于兽医药品生产技术及应用领域，具体涉及一种兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液及其制备方法和应用。
背景技术
青霉素已被广泛用于禽畜细菌性感染疫病的治疗。但是，细菌耐药性增加很快。随着细菌耐药性不断增加，用药量也不断加大。两者呈螺旋形恶性循环上升，势必导致肉、蛋、奶中的药物残留增加。也会因用药量大幅度增加，导致毒副作用增强，伤害病畜禽健康。
恩诺沙星是喹诺酮类兽用药，其杀菌机理是进入病原菌细胞核内干扰DNA复制，对革兰氏阴性病原菌和支原体敏感，杀菌能力强，用量少。但是，它不溶于水。
从恩诺沙星的化学结构看，有一个羟基，也有一个羧基。理论上，可以在水中与碱反应，制得碱性注射液；与酸反应制得酸性注射液。但是，在与盐酸等强酸反应时，常常导致恩诺沙星“脱羧”，失去其抗菌活性。所以，目前只做成碱性注射液(见中华人民共和国兽药典及第一个发明恩诺沙星国家一德国兽药典)，PH值9.5-10.5，甚至更高。
青霉素等β-内酰胺类药对革兰氏阳性病原菌杀菌力较强，其杀菌机理是障碍病原菌复制细胞壁，方便恩诺沙星进入细胞内；另一方面，青霉素等β-内酰胺类药是细菌繁殖期杀菌药，恩诺沙星是细菌静止期杀菌药；两药合用，起协同杀菌作用，快速杀死病原菌，减少用药次数，最终减少用药量，降低肉、蛋、奶中药物残留风险。也有效保护病畜禽健康。
但是，恩诺沙星注射液的强碱性会迅速破坏青霉素等β-内酰胺类药的化学结构，使它们失去抗菌活性，障碍着按兽医临床习惯，将两者在体外溶解混合后再给病畜注射，也就障碍着上述理想用药方案的应用。
目前，缺乏一种既可制造出酸性恩诺沙星注射液，又可避免“脱羧”的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中恩诺沙星注射液具有强碱性，限制了其与β-内酰胺类药在体外溶解合用的缺陷和不足，提供一种酸性的质量稳定的兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液。本发明提供的兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液可避免恩诺沙星“脱羧”，保留其抗菌活性，而且质量稳定，在5℃以上的室温中放置无析出，给禽畜肌肉注射，注射部位刺激性小，符合兽医药品的有关质量规定；给畜禽肌肉注射后，在体内代谢降解为恩诺沙星和恩诺沙星的代谢物环丙沙星，继续保有抗菌活性。
本发明的另一目的在于提供上述兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液在体外用来溶解β-内酰胺类药，方便兽医在动物保定难的情况下，减少注射次数，方便操作。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
一种兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液，由复合溶媒、恩诺沙星和无水氯化钙组成；所述复合溶媒包括如下体积分数的组分：丙二醇20～40％，乙醇8～12％，余量为水；所述无水氯化钙与恩诺沙星的质量比1:2.5～3.2；所述注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～10％；所述注射液的pH为4.0～6.0。
本发明提供的注射液中，通过调控无水氯化钙和恩诺沙星的配比及在复合溶媒中的质量分数，使得无水氯化钙一方面与恩诺沙星螯合，可避免恩诺沙星“脱羧”，保留其抗菌活性；另一方面有少部分无水氯化钙游离在复合溶媒中，使注射液保持酸性。
本发明提供的注射液质量稳定，在5℃以上的室温中放置无析出，给禽畜肌肉注射，注射部位刺激性小，符合兽医药品的有关质量规定；给畜禽肌肉注射后，在体内代谢降解为恩诺沙星和恩诺沙星的代谢物环丙沙星，继续保有抗菌活性。
本发明可根据恩诺沙星的质量分数的变化，调整复合溶媒中各组分的配比，以得到酸性的pH值更稳定的，恩诺沙星不“脱羧”，并保留其抗菌活性，质量更为稳定的注射液。
具体地，可按下列配方进行选取或再进行进一步的微调：
当注射液中恩诺沙星的质量分数在0.5～1％之间时，复合溶媒中丙二醇的体积分数为20％，乙醇的体积分数为8％，其余为水(下同)。
当注射液中恩诺沙星的质量分数在1～5％之间时，复合溶媒中丙二醇的体积分数可在20～30％中进行选取优化，乙醇的体积分数可在8～10％中进行选取优化。
当注射液中恩诺沙星的质量分数在5～10％之间时，复合溶媒中丙二醇的体积分数可在30～40％中进行选取优化，乙醇的体积分数可在10～12％中进行选取优化。
优选地，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～1.0％，复合溶媒包括如下体积分数的组分：丙二醇20％，乙醇8％，水72％。
优选地，注射液中恩诺沙星的质量分数为2.5％，所述复合溶媒包括如体积分数的组分：丙二醇25％、乙醇9％、水66％
优选地，注射液中恩诺沙星的质量分数为5.0％，所述复合溶媒包括如下体积分数的组分：丙二醇为30％，乙醇10％，水60％。
优选地，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为10.0％，所述复合溶媒包括如下体积分数的组分：丙二醇为40％，乙醇12％，水48％。
根据恩诺沙星的质量分数的变化，可调整无水氯化钙的用量，以得到酸性更为合适，且恩诺沙星不“脱羧”，更好的保留其抗菌活性，而且质量更为稳定的注射液。
具体地，可按下列配比进行选取或再进行进一步的微调：
当注射液中恩诺沙星的质量分数在0.5～1.0％之间时，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比为1:2.5。
当注射液中恩诺沙星的质量分数在1～2.5％之间时，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比在1:2.5～2.8之间选取优化。
当注射液中恩诺沙星的质量分数在2.5～5.0％之间时，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比在1:2.8～3.1之间选取优化。
当注射液中恩诺沙星的质量分数在5～10.0％之间时，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比在1:3.1～3.2之间选取优化。
优选地，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～1％，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比为1:2.5。
优选地，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为2.5％，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比为1:2.8。
优选地，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为5.0％，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比为1:3.1。
优选地，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为10.0％，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比为1:3.2。
优选地，所述水为注射用水。
上述兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1：将丙二醇、乙醇和部分水混合并加热至40～80℃；
S2：加入部分无水氯化钙和部分恩诺沙星，搅拌得混合液；然后分批依次加入恩诺沙星和无水氯化钙至恩诺沙星溶解后且pH为4.0～60.，加入剩余水；
S3：反应45～240min，即得所述兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液。
本发明提供的制备方法通过先将无水氯化钙溶于复合溶媒中，使成酸性，然后加入恩诺沙星，使大部分的无水氯化钙与恩诺沙星螯合，少部分无水氯化钙游离在溶媒中，使注射液保持酸性。
优选地，S1中部分水的用量为总水量的85％±5％。
为了实现S2步骤中加入的无水氯化钙和恩诺沙星更好、更快地溶解和反应，可根据需要对S1中混合溶媒的温度进行微调。
一般情况下，当注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～1％时，S1中加热至40～45℃。
当注射液中恩诺沙星的质量分数为1～2.5％时，S1中加热至45～50℃。
当注射液中恩诺沙星的质量分数为2.5～5.0％时，S1中加热至50～60℃。
当注射液中恩诺沙星的质量分数为5.0～10.0％时，S1中加热至60～80℃。
优选地，当注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～1％时，S1中加热至40～45℃；当注射液中恩诺沙星的质量分数为2.5％时，S1中加热至45～50℃；当注射液中恩诺沙星的质量分数为5.0％时，S1中加热至50～60℃；当注射液中恩诺沙星的质量分数为10.0％时，S1中加热至60～80℃。
优选地，S2中首批加入无水氯化钙的用量为总无水氯化钙量的50％(质量分数)、总恩诺沙星量的50％(质量分数)。
优选地，S3中反应的温度为40～80℃，反应的时间为45～240min。
反应的速率可根据需要调整，如注射液中恩诺沙星的质量分数高，则反应温度高，反应时间长，以便于反应更好地进行；如注射液中恩诺沙星的质量分数低，则反应温度低，反应时间短。
具体地，可参考下述的条件，进行选择或调整。
当注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～1％时，反应的温度为40～45℃，反应的时间为45min。
当注射液中恩诺沙星的质量分数为1～2.5％时，反应的温度为45～50℃，反应的时间为45～90min。
当注射液中恩诺沙星的质量分数为2.5～5.0％时，反应的温度为50～60℃，反应的时间为90～120min。
当注射液中恩诺沙星的质量分数为5.0～10.0％时，反应的温度为60～80℃，反应的时间为120～240min。
优选地，当注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～1％时，反应的温度为40～45℃，反应的时间为45min；
当注射液中恩诺沙星的质量分数为2.5％时，反应的温度为45～50℃，反应的时间为45～90min。
当注射液中恩诺沙星的质量分数为5.0％时，反应的温度为50～60℃，反应的时间为90～120min；
当注射液中恩诺沙星的质量分数为10.0％时，反应的温度为60～80℃，反应的时间为120～240min。
优选地，S3步骤后还包括兽用注射液制造常规的过滤，灌封，灭菌，灯检，印包，总检的步骤。
具体地，所述制备方法如下：
S1：将丙二醇、乙醇和85％±5％水混合并加热至40～80℃；
S2：依据所制作注射液中恩诺沙星质量分数、制作注射液总量及其相对应的无水氯化钙与恩诺沙星质量比，称取无水氯化钙及恩诺沙星。先将总量50％无水氯化钙及总量50％恩诺沙星先后投入配液罐，搅拌溶解。然后将剩余的无水氯化钙及恩诺沙星分别分成2～3等份，在慢速搅拌下，每隔3min，依次投入1等份恩诺沙星、1等份无水氯化钙。当投完恩诺沙星时，再将剩余的1等份无水氯化钙分成若干小等份，分批慢慢投入罐中，直至恩诺沙星完全溶解，使pH值稳定在4.0～6.0之间。弃去剩余的无水氯化钙，加水至全量。
S3：40～80℃保温反应45～240min，使反应更完全。
再按兽用注射液常规：过滤--灌封—灭菌—灯检—印包—总检合格，即得所述的兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液。
上述兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液在溶解β-内酰胺类药中的应用也在本发明的保护范围内。
优选地，所述β-内酰胺类药为青霉素、阿莫西林钠或头孢噻呋钠中的一种或几种。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液可避免恩诺沙星“脱羧”，保留其抗菌活性，而且质量稳定，在5℃以上的室温中放置无析出，给禽畜肌肉注射，注射部位刺激性小，符合兽医药品的有关质量规定；给畜禽肌肉注射后，在体内代谢降解为恩诺沙星和恩诺沙星的代谢物环丙沙星，继续保有抗菌活性。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下例实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件或按照制造厂商建议的条件；所使用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为可从常规市场等商业途径得到的原料和试剂。本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液，恩诺沙星的质量分数为0.5％，注射液总量为20万mL，通过如下方法制备得到。
(1)将40000mL丙二醇、16000mL乙醇、130000mL注射用水投入配液罐中，调节温度至43℃。
(2)、投入无水氯化钙200g。搅拌溶解后，投入恩诺沙星503.5g(恩诺沙星有效成份500g)，然后将剩余的无水氯化钙200g及恩诺沙星503.5g，分别分成2等份。在慢速搅拌下，每隔3min，先后投入1等份恩诺沙星、1等份无水氯化钙、1等份恩诺沙星。将尚未投入的最后1等份无水氯化钙再分成5等份，分批慢慢投入，直至恩诺沙星完全溶解，使pH值稳定在4.5。弃去剩余的无水氯化钙，加水至全量。慢速搅拌，在40～45℃中保温反应46min。
(3)、再按兽医药品制造常规：过滤---灌封---灭菌---灯检---印包---总检合格，即得。
最终得到的注射液中，恩诺沙星的总用量为1007g(有效成份1000g)，无水氯化钙的总用量为343g，丙二醇的总用量为40000mL，乙醇的总用量为16000mL，水的总用量为143400mL。
实施例2
本实施例提供一种兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液，恩诺沙星的质量分数为1.0％，注射液总量为20万mL，通过如下方法制备得到。
(1)先将40000mL丙二醇、16000mL乙醇、130000mL注射用水投入配液罐中，调节温度至42℃。
(2)投入无水氯化钙400g。搅拌中投入恩诺沙星1007g(有效成份1000g)，搅拌溶解。，同时，将400g无水氯化钙、1007g恩诺沙星分别分成3等份，在慢速搅拌下，每隔3min，依次投入恩诺沙星1等份、无水氯化钙1等份，直至恩诺沙星投完，将剩下的最后1等份无水氯化钙分成7小等份，分批慢慢投入，直至恩诺沙星完全溶解，PH值稳定在4.6，弃去剩余的无水氯化钙，补水至全量。
(3)调节罐中药液温度40～43℃，慢速搅拌，保温反应50min。
再按兽药制造常规：过滤---灌封---灭菌---灯检---印包---总检合格，即得。
最终得到的注射液中，恩诺沙星的总用量为2014g(有效成份2000g)，无水氯化钙的总用量为679g，丙二醇的总用量为40000mL，乙醇的总用量为16000mL，水的总用量为142700mL。
实施例3
本实施例提供一种兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液，恩诺沙星的质量分数为2.5％，注射液总量为20万mL，通过如下方法制备得到。
(1)、先将50000mL丙二醇、18000mL乙醇、120000mL注射用水投入配液罐中，调节温度至46℃.
(2)、投入无水氯化钙893g。搅拌溶解后，投入恩诺沙星2517.5g。同时，将893g无水氯化钙及2517.5g恩诺沙星分别分成3等份，在慢速搅拌下，每隔3min，依次投入恩诺沙星1等份、无水氯化钙1等份。待投完第3等份的恩诺沙星，将剩下的第3等份无水氯化钙再分成7小等份，分批慢慢投入罐中，直至恩诺沙星完全溶解，使pH值稳定在4.9，弃去剩余的无水氯化钙，补水至全量。
(3)在慢速搅拌中保温45～50℃，反应60min。再按兽药制造常规：过滤---灌封---灭菌---灯检---印包---总检合格，即得。
最终得到的注射液中，恩诺沙星的总用量为5035g(有效成份5000g)，无水氯化钙的总用量为1617g，丙二醇的总用量为50000mL，乙醇的总用量为18000mL，水的总用量为128700mL。
实施例4
本实施例提供一种兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液，恩诺沙星的质量分数为5.0％，注射液总量为20万mL，通过如下方法制备得到。
(1)先将60000mL丙二醇、20000mL乙醇、100000mL注射用水投入配液罐中，调节温度至51℃，投入无水氯化钙1550g。搅拌溶解后，投入恩诺沙星5035g，搅拌溶解3分钟。同时，将1550g无水氯化钙及5035g恩诺沙星分别分成3等份，在慢速搅拌下，每隔3min，依次投入恩诺沙星1等份、无水氯化钙1等份，当投完恩诺沙星，将第3等份的无水氯化钙再分成7小等份，分批慢慢投入罐中，直至恩诺沙星完全溶解，pH值稳定在5.2，弃去剩余的无水氯化钙，补水至全量。
(3)调节温度55℃，慢慢搅拌，在50℃～60℃中保温反应90min。通水冷却至33℃，再按兽医药品制造常规：过滤---灌封---灭菌---灯检---印包---总检合格，即得。
最终得到的注射液中，恩诺沙星的总用量为10070g(有效成份10000g)，无水氯化钙的总用量为3042g，丙二醇的总用量为60000mL，乙醇的总用量为20000mL，水的总用量为113600mL。
实施例5
本实施例提供一种兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液，恩诺沙星的质量分数为10.0％，注射液总量为20万mL，通过如下方法制备得到。
(1)先将80000mL丙二醇、24000mL乙醇、70000mL注射用水投入配液罐中，调节温度至62℃。
(2)投入无水氯化钙3225g。搅拌溶解后，投入恩诺沙星10070g。搅拌3分钟，同时，将3225g无水氯化钙及10070g恩诺沙星分别分成3等份，然后每隔3min，依次投入恩诺沙星1等份，无水氯化钙1等份。当恩诺沙星投完时，将剩下的1等份无水氯化钙再分成9小等份，分批慢慢投入罐中，直至恩诺沙星完全溶解，pH值稳定为5.5时，弃去剩余的无水氯化钙，补水至全量。
(3)在60～80℃中慢速搅拌，保温反应183min，通水冷却至35℃，再按兽医药品制造常规：过滤---灌封---灭菌---灯检---印包---总检合格，即得。
最终得到的注射液中，恩诺沙星的总用量为20140g(有效成份20000g)，无水氯化钙的总用量为6236g，丙二醇的总用量为80000mL，乙醇的总用量为24000mL，水的总用量为82800mL。
为了验证本发明实施例提供的注射液是否达到预期目的，做了如下应用实验。
应用实验例1
2018年10月23日，广东某猪场发生链球菌继发支原体病，在确诊病原的基础上，我们从育肥栏挑选体重42～45kg，体温42.8℃以上，呼吸100次/分钟以上，食欲全无的典型病猪30头，随机分3组，每组10头。
第1组用注射用青霉素钾加注射用水溶解后肌肉注射，每1kg体重4万单位(按中华人民共和国兽药典指引，每1kg体重为2万单位，但随着耐药性增加，兽医临床普遍使用每1kg体重4万单位)，在72小时治疗试验期内，每12小时注射一次，直至病猪治愈或死亡。
第2组肌肉注射现行标准的恩诺沙星注射液(pH 10.38)，每1kg体重5mg，一日2次。
第3组用本发明实施例3的无水氯化钙恩诺沙星注射液溶解注射用青霉素钾后肌肉注射，每1kg体重，青霉素2万单位及恩诺沙星2.5mg，一日2次。
上述3组的治疗试验时间为72小时，但治愈病猪(体温降至39℃，呼吸50次/分钟以下，食欲恢复正常)或病猪死亡时停药。至84小时不死但又尚未治愈的为有效。
第84小时计算治愈率、有效率、死亡率，及治愈病猪的平均用药次数，结果如下：
第1组治愈率为20％、有效率50％、死亡率30％、治愈病猪平均用药次数6次。
第2组治愈率为40％、有效率40％、死亡率20％、治愈病猪平均用药次数5.5次。
第3组治愈率为80％、有效率20％、无死亡，(病猪未达治愈标准是呼吸每分钟58次和73次)，治愈病猪的平均用药次数2.75次。
上述应用实验表明：用本发明实施例3的无水氯化钙恩诺沙星注射液在体外溶解青霉素后肌肉注射，不但提高了治疗效果，而且减少了用药次数，减少用药总量。
应用实验例2
2018年12月7日，广东某鸡场，育雏栏12日龄快大鸡群爆发金黄色葡萄球菌病伴发小鸡白痢。我们挑选背部无毛处和脸冠有红色溃疡及肛门附近羽毛粘白粪雏鸡120只，随机分4组，每组30只。
第1组用注射用阿莫西林钠，加注射用水溶解，肌肉注射，每1kg体重40mg；
第2组肌肉注射碱性恩诺沙星注射液(pH 10.38)，每1kg体重10mg(按中华人民共和国兽药典指引，每1kg体重应为5mg；但是，金黄色葡萄球菌是有名的耐药菌，兽医临床治疗都加倍使用。)
第3组，用本发明实施例1提供的无水氯化钙恩诺沙星注射液溶解注射用阿莫西林钠后，肌肉注射，每1kg体重阿莫西林20mg、恩诺沙星5mg。
上述1～3组，按目前兽医临床治疗习惯，均只打1针，打针后第2天饮盐酸环丙沙星20PPM药液，连饮2天，以巩固打针疗效。
第4组，不打针，不服药，作空白对照。
观察记录14天，从各组的死鸡数、治愈鸡数(溃疡结痂脱落，无新病灶，肛门附近不带白粪)、有效数(其中有一种病痊愈)。治愈病鸡平均增重及有效病鸡平均增重数，从而判断每组治疗效果。
结果如下：
第1组：死鸡7头，治愈12头，有效11头，治愈病鸡平均每头增重461g，有效病鸡平均每头增重343g。
第2组：死鸡8头，治愈13头，有效9头，治愈病鸡平均每头增重476g，有效病鸡平均每头增重358g。
第3组：死鸡1头，治愈25头，有效4头，治愈病鸡平均每头增重521g，有效病鸡平均每头增重367g。
第4组：死鸡23头，自愈1头，带病状的6头。自愈鸡增重41g，带病鸡平均每头增重-36g。
应用实验2，结果表明：虽然为尊重目前兽医临床治疗常规，只注射1次，第2天饮用20PPM的盐酸环丙沙星药液巩固疗效，导致用药次数相等。但是，实践结果表明本发明产品疗效卓著。如果是实际临床治疗，未治愈但会延长用药时间，增加用药次数，最终会导致第1组和第2组的用药总量增加。
综合上述应用实验结果，表明本发明产品用来在体外溶解β-内酰胺类药青霉素钾、阿莫西林钠给禽畜治病，能提高治疗效果，减少用药次数，最终减少用药总量，降低肉、蛋、奶中药物残留风险。
上述实施例和应用实验例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液，其特征在于，由复合溶媒、恩诺沙星和无水氯化钙组成；所述复合溶媒包括如下体积分数的组分：丙二醇20～40％，乙醇8～12％，余量为水；所述无水氯化钙与恩诺沙星的质量比1:2.5～3.2；所述注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～10％；所述注射液的pH为4.0～6.0。
2.根据权利要求1所述兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液，其特征在于，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～1.0％，所述复合溶媒包括如下体积分数的组分：丙二醇20％，乙醇8％，水72％；
或者，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为2.5％，所述复合溶媒包括如下体积分数的组分：丙二醇25％、乙醇9％、水66％；
或者，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为5.0％，所述复合溶媒包括如下体积分数的组分：丙二醇为30％，乙醇10％，水60％；
或者，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为10.0％，所述复合溶媒包括如下体积分数的组分：丙二醇为40％，乙醇12％，水48％。
3.根据权利要求1所述兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液，其特征在于，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～1％，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比为1:2.5；
或者，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为2.5％，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比为1:2.8；
或者，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为5.0％，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比为1:3.1；
或者，所述注射液中恩诺沙星的质量分数为10.0％，无水氯化钙与恩诺沙星的质量比为1:3.2。
4.权利要求1～3任一所述兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将丙二醇、乙醇和部分水混合并加热至40～80℃；
S2：加入部分无水氯化钙和部分恩诺沙星，搅拌得混合液；然后分批依次加入恩诺沙星和无水氯化钙至恩诺沙星溶解后且pH为4.0～60.，加入剩余水；
S3：反应45～240min，即得所述兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，S1中部分水的用量为总水量的85％±5％。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，当注射液中恩诺沙星的质量分数为0.5～1％时，S1中加热至40～45℃；当注射液中恩诺沙星的质量分数为2.5％时，S1中加热至45～50℃；当注射液中恩诺沙星的质量分数为5％时，S1中加热至50～60℃；当注射液中恩诺沙星的质量分数为10％时，S1中加热至60～80℃。
7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，S2中首先加入的部分无水氯化钙的用量为总无水氯化钙量的50％、恩诺沙星的用量为总恩诺沙星量的50％。
8.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，S3中反应的温度为40～80℃，反应的时间为45～240min。
9.权利要求1～4任一所述兽用无水氯化钙恩诺沙星注射液在溶解β-内酰胺类药中的应用。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述β-内酰胺类药为青霉素、阿莫西林钠或头孢噻呋钠中的一种或几种。
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| CN (1) | CN110680801B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102988286A (zh) * | 2012-12-13 | 2013-03-27 | 江苏恒丰强生物技术有限公司 | 一种恩诺沙星注射液 |
| CN103126982A (zh) * | 2013-03-07 | 2013-06-05 | 庞永中 | 一种新兽药葡甲胺恩诺沙星注射液及其制备方法 |
| CN107141255A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-08 | 广西师范大学 | 恩诺沙星‑钙螯合物及其合成方法和应用 |
-
2019
- 2019-10-21 CN CN201910999008.6A patent/CN110680801B/zh active Active
Patent Citations (3)
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| Title |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110680801B (zh) | 2022-10-18 |
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