CN105193709A - 一种恩诺沙星注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种恩诺沙星注射液，按重量百分含量包括：10～20％恩诺沙星、10～20％聚乙二醇400、10～20％葡甲胺、20％氢氧化钠。通过以下步骤制备：量取适量的注射用水加热至80℃，加入处方量的葡甲胺搅拌溶解，再加入聚乙二醇400搅拌溶解后，加入恩诺沙星搅拌溶解，用适量的20％氢氧化钠溶液滴加至澄清，搅拌均匀，调节pH值至9.5～10.5，粗滤，精滤，充氮气灌封，121℃热压灭菌20分钟，灯检，包装。本发明为兽医临床提供了一种高含量的恩诺沙星注射液，且刺激性小、稳定性良好，具有长效作用。

Description

一种恩诺沙星注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药技术领域，涉及畜牧水产疾病防治的抗菌药物，具体为一种恩诺沙星注射液及其制备方法。

背景技术

恩诺沙星(Enrofloxacin)，又名恩氟奎林羧酸，分子式：C₁₉H₂₂FN₃O₃，属于氟奎诺酮类(Fluoroquinolones)之化学合成抑菌剂，为微黄色或淡黄色结晶性粉末，味苦，不溶于水，易溶于氢氧化钠溶液、甲醇及氰甲烷等有机溶剂。是新一代奎诺酮类抗菌药物的代表，是畜牧水产疾病防治的专用新药，它不仅保留了奎诺酮类药物光谱、高效、低毒以及吸收良好，给药方便的特点，而且对多种细菌引起的各种感染有显著疗效，特别是对各种霉形体的杀伤力显著高于奎诺酮类其他药物和各种已使用多年的泰乐菌素、泰牧霉素等药物。

目前兽药临床中常见的恩诺沙星剂型有片剂、可溶性粉、溶液剂、注射剂等。但由于恩诺沙星本身具有强烈的刺激性苦味，适口性差，不便于口服给药。恩诺沙星还有一种特殊的不良气味，而人的嗅觉难以发觉。但猪的嗅觉是人的上百倍，特别是小猪的更为敏感。而市面上常见的粉剂及所谓的包衣技术不能有效掩盖其苦味，导致猪群拒食，采食量下降。如猪群生病食欲差，再加上恩诺沙星的苦味，采食量也会大量下降，更难达到预期的治疗效果。而一般注射剂溶液剂(pH10～13)由于其pH值偏高，注射时刺激性大，给药时引起动物应激大，尤其是患病幼畜，应激性大会导致其猝死，得不偿失，同时目前恩诺沙星在临床使用中发现有耐药性产生，现有的注射液在使用时需要加大注射剂量。因此高浓度的恩诺沙星注射液在畜禽群体疾病防治实践中有实际的需求，但是现有的高浓度恩诺沙星溶液存在着pH值偏高、不稳定、刺激性大、疼痛等问题。

发明内容

本发明针对现有恩诺沙星注射液存在的浓度低、刺激性大等问题，目的在于提供一种恩诺沙星注射液，克服了由于注射液含量低、pH值较高而引起的动物应激反应大、需多次给药等问题。

本发明具体通过以下技术方案实现：

一种恩诺沙星注射液，按重量百分含量包括：10～20％恩诺沙星、10～20％聚乙二醇400、10～20％葡甲胺、20％氢氧化钠，其余为注射用水。

优选的，一种恩诺沙星注射液，按重量百分含量包括：20％恩诺沙星、20％聚乙二醇400、20％葡甲胺、20％氢氧化钠，其余为注射用水。

本发明利用葡甲胺的助溶作用，使葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)与恩诺沙星成盐，既促进了恩诺沙星的溶解还减少了氢氧化钠的使用量，降低了该注射液的pH值。高分子物质聚乙二醇400具有的分散性促溶作用，以及适宜的pH范围，共同作用使得恩诺沙星溶液稳定可控。

本发明还提供了所述恩诺沙星注射液的制备方法，包括以下步骤：量取适量的注射用水加热至80～100℃，加入处方量的葡甲胺搅拌溶解，再加入处方量的聚乙二醇400搅拌溶解后，加入处方量的恩诺沙星搅拌溶解，用适量的20％氢氧化钠溶液滴加至澄清，搅拌均匀，调节pH值至9.5～10.5，注射用水补足至处方量。粗滤，精滤，充氮气灌封，121℃热压灭菌20分钟，灯检，包装。

本发明的有益效果为：1)混合溶剂降低了高浓度恩诺沙星溶液的pH值。选取了最佳混合溶剂的配比，利用葡甲胺的助溶作用，使葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)与恩诺沙星成盐，既促进了恩诺沙星的溶解还减少了氢氧化钠的使用量，降低了该注射液的pH值；2)混合溶剂保持了高浓度恩诺沙星溶液的稳定性。注射液中葡甲胺与恩诺沙星成盐形成的助溶作用，高分子物质聚乙二醇400具有的分散性促溶作用，以及适宜的pH范围，共同作用使得恩诺沙星溶液稳定可控。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。

实施例1

每100ml恩诺沙星注射液，通过以下步骤制备得到：

1)称取20g氢氧化钠溶于100ml注射用水形成20％氢氧化钠溶液，备用；

2)称取20g葡甲胺和20ml聚乙二醇400，依次分别溶于70ml、80℃的注射用水中，完全溶解得到混合溶剂；

3)称取20g恩诺沙星加入混合溶剂中，搅拌溶解；

4)滴加20％氢氧化钠溶液至澄清，搅拌均匀，注射用水补足100ml，调节pH值至9.5～10.5；

5)粗滤，精滤，充氮气灌封，121℃热压灭菌20分钟，灯检，包装。

实施例2

每100ml恩诺沙星注射液，通过以下步骤制备得到：

1)称取20g氢氧化钠溶于100ml注射用水中形成20％氢氧化钠溶液，备用；

2)称取15g葡甲胺和15ml聚乙二醇400，依次分别溶于70ml、80℃的注射用水中，完全溶解得到混合溶剂；

3)称取15g恩诺沙星加入混合溶剂中，搅拌溶解；

4)滴加20％氢氧化钠溶液至澄清，调节pH值至9.5～10.5，搅拌均匀，注射用水补足100ml；

5)粗滤，精滤，充氮气灌封，121℃热压灭菌20分钟，灯检，包装。

实施例3

每100ml恩诺沙星注射液，通过以下步骤制备得到：

1)称取20g氢氧化钠溶于100ml注射用水形成20％氢氧化钠溶液，备用；

2)称取10g葡甲胺和10ml聚乙二醇400，依次分别溶于70ml、80℃的注射用水中，完全溶解得到混合溶剂；

3)称取10g恩诺沙星加入混合溶剂中，搅拌溶解；

4)滴加20％氢氧化钠溶液至澄清，调节pH值至9.5～10.5，搅拌均匀，注射用水补足100ml；

5)粗滤，精滤，充氮气灌封，121℃热压灭菌20分钟，灯检，包装。

实施例4pH测定及加速稳定性实验

按照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部附录246“兽药稳定性试验指导原则”中的“原料药及制剂稳定性重点考察项目表”^[4]确定本品考察项目选定外观性状、澄明度、pH值及含量测定为考察内容。

供试品：实施例1～3恩诺沙星注射液。

考察项目：外观性状、澄明度、pH值及含量。

温度加速试验：将供试品置于恒温恒湿培养箱中，调节温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件下放置6个月，试验期间每个月取样一次，对稳定性重点考察项目进行检测，并将考察检测结果与0月考察数据结果比较。

光加速试验：在室温条件下，将供试品去除外包装，置于药品稳定性实验箱中，调节照度在4500lx±500lx的条件下放置10日，于第5日和第10日取样，按照稳定性重点考察项目进行检测，其考察检测结果并与0天考察数据结果进行比较。

长期试验：供试品置于恒温恒湿培养箱中，调节在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样，按照稳定性重点考察项目进行检测，其考察检测结果并与0月考察数据结果进行比较以确定兽药的有效期。

表1：加速试验结果试验条件：温度40对湿度：75％

表2：光加速试验结果试验条件：照度为4500lx

表3：长期试验结果试验条件：温度25，℃相对湿度60％

表1、表2、表3所列三个稳定性试验结果表明，本发明实施例1～3恩诺沙星注射液试制品外观性状均为淡黄色，澄明度均澄清，pH值均在9.5～10.5，含量均在98.0～102.0％，考察的各项指标均符合2010版兽药典规定，产品的质量是稳定可控的。其中24个月的测定数据表明，有效期可暂定为2年。

实施例5肌肉刺激性实验

采用家兔股四头肌肌内注法，取健康6只家兔平均分成2组，每组3只，雌雄兼有，体重2～2.5kg，分别剪除家兔左侧后肢股四头肌试验部位的毛，用酒精棉球和2％碘酊棉球对注射部位进行涂擦消毒后，分别在第一组家兔左侧后肢股四头肌处注射恩诺沙星注射液1ml，第二组家兔左侧后肢股四头肌处注射灭菌生理盐水1ml，在给药后2d、7d、15d分别取每组家兔各1只处死，解剖取股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的组织变化，如充血、红肿、变性、坏死等。量取病变直径，按照肌肉组织刺激反应的评定标准进行评定。另外取两侧注射部位肌肉组织，常规处理后，作病理组织学检查，并评定刺激反应级数(见表4)，当家兔的平均反应分值在2级以下的，可判定为符合规定，该产品可用作肌内注射；平均反应分值大于2级的，可判定为不符合规定，该产品不可用作肌肉注射；

表4：肌肉组织反应分级表

采用家兔股四头肌注法，在给药后2d、7d、15d，眼观无肿胀，触摸注射部位无硬结。剖检后取股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉组织的反应情况，确定反应级数(见表5)，平均分级为1级，小于2级，生理盐水对照组为0级，给家兔股四头肌注射灭菌生理盐水，肌肉组织与正常肌肉组织相同；注射恩诺沙星注射液2d后注射部位就出现了肌肉组织红肿、充血等刺激性反应，但随着时间的延长，给药7d后肌肉组织红肿、充血等刺激性反应完全消失，家兔精神状态表现良好。显微镜下观察肌纤维组织横纹清晰、结构完整，无变性、坏死和炎性反应，与生理盐水对照组比较未见明显的病理变化。

表5：恩诺沙星注射液对家兔股四头肌试验结果

实施例6临床药效试验

1)方法

试验前按常规饲养，自由饮水，分别按照每1千克体重肌肉注射恩诺沙星注射液，每隔48小时一次，连用2天。停药后继续观察3天。

2)患病猪的诊断与确诊

2.1依据临床症状：

1个月以上的仔猪很少发病，且发病无季节性，一般情况下，病猪突然发生腹泻，排出浆状、糊状的，灰白色或黄白色腥臭的粪便，初期体温和食欲无明显改变，病情严重的，腹泻次数增多，仔猪精神抑郁，迟钝，逐渐消瘦，发育迟缓，拱背，行动迟缓，皮毛粗糙无光，不洁，病程为3～7天。疑似仔猪白痢发病症状。

2.2依据剖检病理变化：

尸体消瘦、脱水，皮肤苍白，肛门及尾根部粘着灰白色带腥臭的粪便。主要病变位于胃和小肠前部，肠内容空虚，含有大量气体和少量稀薄、黄白色带酸臭味粪便，胃粘膜充血、出血、水肿性肿胀，表面附有数量不等粘液，肠系膜淋巴结肿大、水肿、滤泡肿胀。肠粘膜呈卡他性炎症变化。疑似仔猪白痢发病症状。

3)实验结果

3.1山西晋城泽州县川底乡马坝头村的小庙岭种猪场，在2011年秋季饲养的保育猪2500头，其中有500头发生细菌性腹泻，发病猪表现拉黄色和白色粪便，按照每千克体重0.05毫升剂量注射使用，一针过后病情便有所好转，第二针过后，拉黄白色粪便的猪只的病情已完全控制。第三针用过之后猪只恢复了正常状态。

3.2河南洛阳莲花乡马回村的河南民正畜牧业养殖有限公司，在2011年的冬季饲养的42000头育肥猪中，其中一猪舍的育肥猪表现精神不佳。食欲不振，主要表现为呼吸困难，喘气等现象，经综合诊断为支原体感染，使用20％的恩诺沙星注射液和复方泰乐菌素注射液，两种注射液都按照每千克体重0.1毫升的剂量注射使用，三天过后，恢复正常的状态。

Claims (3)

1.一种恩诺沙星注射液，其特征在于按重量百分含量包括：10～20％恩诺沙星、10～20％聚乙二醇400、10～20％葡甲胺、20％氢氧化钠，余量为注射用水。

2.根据权利要求1所述的一种恩诺沙星注射液，其特征在于按重量百分含量包括：20％恩诺沙星、20％聚乙二醇400、20％葡甲胺、20％氢氧化钠，余量为注射用水。

3.权利要求1或2所述的恩诺沙星注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)按处方称取原料10～20％恩诺沙星、10～20％聚乙二醇400、10～20％葡甲胺、适量20％氢氧化钠；

2)将氢氧化钠溶于注射用水形成20％氢氧化钠溶液，备用；

3)将葡甲胺和聚乙二醇400依次溶于80℃的注射用水中，完全溶解得到混合溶剂；

4)将恩诺沙星加入混合溶剂中，搅拌溶解；

5)滴加20％氢氧化钠溶液至澄清，调节pH值至9.5～10.5，搅拌均匀，注射用水补足余量；

6)粗滤，精滤，充氮气灌封，121℃热压灭菌20分钟，灯检，包装。