CN105030665A - 一种兽用长效盐酸林可霉素注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种兽用长效盐酸林可霉素注射液及其制备方法，属于兽药制剂技术领域。每1000ml注射液中由以下组分构成：盐酸林可霉素30g～100g、甲基纤维素10～20g、聚乙二醇100～200g、磷酸二氢钾8.34～16.68g、磷酸氢二钾0.87～1.74g、注射用水余量。该长效注射液具有长效缓释作用，半衰期为12小时，提高了盐酸林可的疗效和大大降低药物的毒副作用以及用药成本。

Description

一种兽用长效盐酸林可霉素注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药制剂技术领域，具体涉及一种兽用长效盐酸林可霉素注射液及其制备方法。

背景技术

近年来，随着畜牧业的规模化、集约化发展，养殖密度的增加，多种疾病尤其是畜禽呼吸系统类疾病日渐增多，而临床上频繁使用抗菌药，病菌极易产生耐药性，这都大大增加的畜禽的养殖成本，探索一种长效的治疗呼吸道疾病药物是解决畜牧业生产中减少药物残留、降低饲养成本、提高经济效益的重要途径之一。

林可霉素是林可胺类抗生素，属广谱类抗生素，通过作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成，主要抗革兰氏阳性菌，对肺炎球菌、链球菌、金黄色葡萄球菌、猪丹毒丝菌、流感嗜血杆菌、猪支原体肺炎、鼻炎支原体及厌氧菌等多种细菌敏感，临床上主要用于治疗猪呼吸道疾病。吸收后除脑脊液外，广泛及迅速分布于各体液和组织中，包括骨组织，血药峰浓度高。

呼吸道疾病是我国养殖场较为困惑的难题，盐酸林可霉素注射液适合用来治疗此病。但是，猪呼吸道病是较为顽固的猪病，根据兽药典国标工艺生产的盐酸林可霉素注射液在猪体内的半衰期为6.8小时，一日一次达不到真正的最佳药效。

公开号为CN103622987A的专利公开了一种兽用长效复方盐酸林可霉素注射液及其制备方法：（1）将壳聚糖、十八碳不饱和脂肪酸、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、饱和甘油三脂投入配料罐中加热至40-60℃，边搅拌边入聚乙烯吡咯烷酮，然后在搅拌中加入盐酸林可霉素和硫酸阿托品，继续搅拌20-30分钟，充分搅拌均匀；（2）用冰乙酸或乳酸调节pH至3.0-5.0，用注射用水补充至全量，拌匀；（3）经过滤、充氮气灌封于安瓿内，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即为成品。该工艺生产的兽用长效复方盐酸林可霉素注射液有效药峰浓度保留时间与国标林可霉素注射液延长了一倍，2日注射一次。但其仍存在以下不足：（1）为复方制剂，添加了硫酸阿托品，增加了药物的毒副作用；（2）添加6种缓释剂，添加比例32%-65%，生产成本较高。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于设计提供一种兽用长效盐酸林可霉素注射液及其制备方法的技术方案，该长效注射液具有长效缓释作用，半衰期为12小时，提高了盐酸林可的疗效和大大降低药物的毒副作用以及用药成本。

所述的一种兽用长效盐酸林可霉素注射液，其特征在于每1000ml注射液中由以下组分构成：盐酸林可霉素30g～100g、甲基纤维素10～20g、聚乙二醇100～200g、磷酸二氢钾8.34～16.68g、磷酸氢二钾0.87～1.74g、注射用水余量。

所述的一种兽用长效盐酸林可霉素注射液，其特征在于每1000ml注射液中由以下组分构成：盐酸林可霉素40g～90g、甲基纤维素12～18g、聚乙二醇120～180g、磷酸二氢钾10～14g、磷酸氢二钾0.9-1.5g、注射用水余量。

所述的一种兽用长效盐酸林可霉素注射液，其特征在于每1000ml注射液中由以下组分构成：盐酸林可霉素50g～80g、甲基纤维素14～16g、聚乙二醇140～160g、磷酸二氢钾11～13g、磷酸氢二钾1.0-1.4g、注射用水余量。

所述的一种兽用长效盐酸林可霉素注射液，其特征在于每1000ml注射液中由以下组分构成：盐酸林可霉素100g、甲基纤维素20g、聚乙二醇200g、磷酸二氢钾16.68g、磷酸氢二钾1.74g、注射用水余量。

所述的一种兽用长效盐酸林可霉素注射液的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

（1）取占总量50%注射用水，加入处方量磷酸二氢钾、磷酸氢二钾，搅拌使溶解；

（2）加入处方量盐酸林可霉素，搅拌使溶解；

（3）取处方量聚乙二醇，加入处方量甲基纤维素，搅拌均匀，加入配液罐中，搅拌使溶解，粗滤；

（4）加入注射用水至全量，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

本发明具有积极有益的效果：

（1）本发明制备的一种兽用长效盐酸林可霉素注射液通过加入水溶性高分子材料甲基纤维素、聚乙二醇增大溶液黏度，减少药物扩散速度，使盐酸林可霉素作用时间延长，用药次数一日一次，即可。

（2）本发明制备的种兽用长效盐酸林可霉素注射液，以酸二氢钾、磷酸氢二钾为pH稳定剂，在贮藏期内，pH稳定，产品主成份稳定。

（3）本发明制备的一种兽药长效盐酸林可霉素注射液，为长效单方制剂，药效稳定、持久，不良反应小，可适用于乳仔猪、孕期及哺乳母猪。

具体实施方式

为了使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

一种兽药长效盐酸林可霉素注射液，每1000ml含有：盐酸林可霉素30g、甲基纤维素10g、聚乙二醇100g、磷酸二氢钾8.34g，磷酸氢二钾0.87g，余量为注射用水。

一种兽药长效盐酸林可霉素注射液的配制工艺，其制备方法：

（1）取占总量50%注射用水，加入磷酸二氢钾8.34g、磷酸氢二钾0.87g，搅拌使溶解；

（2）加入盐酸林可霉素30g，搅拌使溶解；

（3）取聚乙二醇100g，加入甲基纤维素10g，搅拌均匀，并入溶液（2）中，搅拌使溶解，粗滤；

（4）加入注射用水至全量，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

实施例2

一种兽药长效盐酸林可霉素注射液，每1000ml含有：盐酸林可霉素50g、甲基纤维素15g、聚乙二醇150g、磷酸二氢钾12.51g，磷酸氢二钾1.31g，余量为注射用水。

一种兽药长效盐酸林可霉素注射液的配制工艺，其制备方法：

（1）取占总量50%注射用水，加入磷酸二氢钾12.51g、磷酸氢二钾1.31g，搅拌使溶解；

（2）加入盐酸林可霉素50g，搅拌使溶解；

（3）取聚乙二醇150g，加入甲基纤维素15g，搅拌均匀，并入溶液（2）中，搅拌使溶解，粗滤；

（4）加入注射用水至全量，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

实施例3

一种兽用长效盐酸林可霉素注射液，每1000ml含有：盐酸林可霉素100g、甲基纤维素20g、聚乙二醇200g、磷酸二氢钾16.68g，磷酸氢二钾1.74g，余量为注射用水。

一种兽用效盐酸林可霉素注射液的配制工艺，其制备方法：

（1）取占总量50%注射用水，加入磷酸二氢钾16.68g、磷酸氢二钾1.74g，搅拌使溶解；

（2）加入盐酸林可霉素100g，搅拌使溶解；

（3）取聚乙二醇200g，加入甲基纤维素20g，搅拌均匀，并入溶液（2）中，搅拌使溶解，粗滤；

（4）加入注射用水至全量，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

实施例4

一种兽用长效盐酸林可霉素注射液，每1000ml含有：盐酸林可霉素40g、甲基纤维素12g、聚乙二醇120g、磷酸二氢钾10g，磷酸氢二钾1.04g，余量为注射用水。

一种兽用效盐酸林可霉素注射液的配制工艺，其制备方法：

（1）取占总量50%注射用水，加入磷酸二氢钾10g、磷酸氢二钾1.04g，搅拌使溶解；

（2）加入盐酸林可霉素40g，搅拌使溶解；

（3）取聚乙二醇120g，加入甲基纤维素12g，搅拌均匀，并入溶液（2）中，搅拌使溶解，粗滤；

（4）加入注射用水至全量，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

实施例5

一种兽用长效盐酸林可霉素注射液，每1000ml含有：盐酸林可霉素90g、甲基纤维素18g、聚乙二醇180g、磷酸二氢钾14g，磷酸氢二钾1.45g，余量为注射用水。

一种兽用效盐酸林可霉素注射液的配制工艺，其制备方法：

（1）取占总量50%注射用水，加入磷酸二氢钾14g、磷酸氢二钾1.45g，搅拌使溶解；

（2）加入盐酸林可霉素90g，搅拌使溶解；

（3）取聚乙二醇180g，加入甲基纤维素18g，搅拌均匀，并入溶液（2）中，搅拌使溶解，粗滤；

（4）加入注射用水至全量，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。

实施例6

药动学试验：

为了验证按上述配方和制备工艺制得的盐酸林可霉素注射液肌内注射在猪体是否长效，我们做了如下药动学试验：

1、试验材料

（1）杜长大三元杂育肥猪12头，雌雄各半，试验开始前使用无抗日粮统一喂养3日。

（2）按《中国兽药典》2010年版一部的质量标准自制10%盐酸林可霉素注射液，检测含量为标识含量的98.7%。）按本发明组成及制备方法自制的10%盐酸林可霉素注射液（实施例3），含量为标识含量的98.3%。

（3）盐酸林可霉素对照品为中国兽医药品监察所发放。

（4）仪器为高效液相色谱仪、十万分之一分析天平等，经本地质量监督部门检定合格。

2、试验方法

为了准确判定上述两种制剂对在猪体内肺炎支原体的有效峰药物浓度维持时间，本试验开始前，我们在实验室对按国标制造的盐酸林可霉素注射液和本发明制造的盐酸林可霉素注射液分别做了体外抑菌试验。结果显示，按国标制造的盐酸林可霉素注射液对猪肺炎支原体的最小抑菌浓度（MIC）为0.215ug/ml；本发明制造的盐酸林可霉素注射液对猪肺炎支原体的最小抑菌浓度（MIC）为0.210ug/ml。两者之间无显著差异。

（1）试验分为2组，随机选择公、母育肥猪各3头为一组，注射按国标制造的盐酸林可霉素注射液为对照组，注射按本发明制造的盐酸林可霉素注射液为试验组。

（2）称重后，耳根部肌内注射，1次量，均为每公斤体重10毫克。

（3）注射后第40min、1h、80min、100min、2h、6h、12h、20h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、108h、120h，分别抽血分离血清，用高效液相法测定盐酸林可霉素含量。

3、试验结果

国标盐酸林可霉素注射液和本发明工艺制备的长效盐酸林可霉素注射液单次肌内注射后，其有效药峰浓度达峰时间、最高药峰浓度、有效药峰浓度保留时间、药物清除时间见下表：

本发明盐酸林可霉素注射液有效药峰浓度达峰时间比国标盐酸林可霉素注射液达峰时间迟25分钟；最高药峰浓度3.015ug/ml，略低于国标盐酸林可霉素注射液（3.127ug/ml），但药物半衰期从6.8小时延长到12个小时，有效药峰浓度保留时间从18小时延长到26小时，符合长效缓释制剂的特性，达到了长效的目的。

对实施例1、2、4和5制得的兽用长效盐酸林可霉素注射液进行如实施例6相同的试验，其最后也能达到与实施例6相同的技术效果，延长到12个小时，有效药峰浓度保留时间延长到26小时。

实施例7

为了进一步验证按本发明组成及其制备工艺制造的长效盐酸林可霉素注射液在兽医临床应用的效果，我们于2015年6月5日至10日在浙江省金华市某猪场做了对自然发病的猪支原体肺炎的治疗试验，同猪场病猪60头，随机分成2组，其中对照组30头，用按国标制造的盐酸林可霉素注射液肌内注射，每公斤体重10毫克，一日1次，连用3天。试验组30头，用按本发明制造的盐酸林可霉素注射液肌内注射，也是每公斤体重10毫克，一日1次，连用3天。3天用药结束后另观察3天看治愈效果。

结果，对照组治愈20头，治愈率为66.67%；试验组治愈28头，治愈率93.33%。结果表明，虽然试验组和对照组注射剂量及方法一样，但是试验组治愈率远远高于对照组，疗效差异极显著。

对实施例1、2、4和5制得的兽用长效盐酸林可霉素注射液进行如实施例7相同的试验，其最后治愈率均能达到93%以上。

Claims (5)

1.一种兽用长效盐酸林可霉素注射液，其特征在于每1000ml注射液中由以下组分构成：盐酸林可霉素30g～100g、甲基纤维素10～20g、聚乙二醇100～200g、磷酸二氢钾8.34～16.68g、磷酸氢二钾0.87～1.74g、注射用水余量。

2.如权利要求1所述的一种兽用长效盐酸林可霉素注射液，其特征在于每1000ml注射液中由以下组分构成：盐酸林可霉素40g～90g、甲基纤维素12～18g、聚乙二醇120～180g、磷酸二氢钾10～14g、磷酸氢二钾0.9-1.5g、注射用水余量。

3.如权利要求1所述的一种兽用长效盐酸林可霉素注射液，其特征在于每1000ml注射液中由以下组分构成：盐酸林可霉素50g～80g、甲基纤维素14～16g、聚乙二醇140～160g、磷酸二氢钾11～13g、磷酸氢二钾1.0-1.4g、注射用水余量。

4.如权利要求1所述的一种兽用长效盐酸林可霉素注射液，其特征在于每1000ml注射液中由以下组分构成：盐酸林可霉素100g、甲基纤维素20g、聚乙二醇200g、磷酸二氢钾16.68g、磷酸氢二钾1.74g、注射用水余量。

5.如权利要求1、2、3或4所述的一种兽用长效盐酸林可霉素注射液的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：

（1）取占总量50%注射用水，加入处方量磷酸二氢钾、磷酸氢二钾，搅拌使溶解；

（2）加入处方量盐酸林可霉素，搅拌使溶解；

（3）取处方量聚乙二醇，加入处方量甲基纤维素，搅拌均匀，加入配液罐中，搅拌使溶解，粗滤；

（4）加入注射用水至全量，搅拌均匀，取样检验，精滤，灌注于安瓿瓶中，冲N2封口，115℃流通蒸汽灭菌，保温30分钟，即得。