CN102755337B - 复方氟苯尼考注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方氟苯尼考注射液，涉及兽药制剂领域。其由氟苯尼考、盐酸多西环素、氧氟沙星、二甲基乙酰胺DMAC、丙二醇和无水乙醇制备而成。本发明还提供了一种复方氟苯尼考注射液的制备方法。本发明作为一种新型兽用复方制剂，具有协同作用强，用药量低的特点，可以有效的治疗猪传染性胸膜肺炎，对畜牧业的可持续发展具有重要意义。

Description

复方氟苯尼考注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药制剂领域，特别涉及一种复方氟苯尼考注射液。

背景技术

猪传染性胸膜肺炎由胸膜肺炎放线杆菌引起猪的一种高度传染性呼吸道疾病，以急性出血性纤维素性胸膜肺炎和慢性纤维素性坏死性胸膜肺炎为特征，急性型呈现高死亡率，为猪细菌性呼吸道疾病的主要疫病之一。本病的发生具有明显的季节性，多发生于4—5月和9—11月。本病最常发生于育成猪和成年猪，但是在饲养环境突然改变、猪群的转移或混群、拥挤或长途运输、通风不良、湿度过高、气温骤变等应激因素，均可引起发生或加速疾病传播，使发病率和死亡率增加。

猪传染性胸膜肺炎最急性型突然发病，病猪体温升高至41～42℃，心率增加，精神沉郁，废食，出现短期的腹泻和呕吐症状，早期病猪无明显的呼吸道症状。后期心衰，鼻、耳、眼及后躯皮肤发绀，呼吸极度困难，呈犬坐式，张口伸舌，咳喘，并有腹式呼吸。临死前体温下降，严重者从口鼻流出泡沫血性分泌物。病猪于出现临诊症状后24～36h内死亡。有的病例见不到任何临诊症状而突然死亡。此型的病死率高达80％～100％。急性型病猪体温升高达40.5～41℃，严重的呼吸困难，咳嗽，心衰。皮肤发红，精神沉郁。由于饲养管理及其他应激条件的差异，病程长短不定，所以在同一猪群中可能会出现病程不同的病猪，如亚急性或慢性型，多于急性期后期出现。病猪轻度发热或不发热，体温在39.5～40℃之间，精神不振，食欲减退。不同程度的自发性或间歇性咳嗽，呼吸异常，生长迟缓。病程几天至1周不等，或治愈或当有应激条件出现时，症状加重，猪全身肌肉苍白，心跳加快而突然死亡。

严重的猪选用氟甲砜霉素类药物肌肉注射或胸腔注射， 连用3d以上；饲料中拌支原净、强力霉素、氟甲砜霉素或北里霉素，连续用药5～7d，但该法治愈率不高，疗效欠佳。

陆江宁等，在“几种抗菌药物对猪传染性胸膜肺炎的临床疗效试验”（《养猪SWINE PRODUCTION》，2011年第5期，107-108页）中，指出口服给药10天，氟苯尼考和盐酸盐酸多西环素联合使用，药效具有协同作用，优于药物单用的疗效。但口服给药疗程长，起效慢，不适用于急性型猪传染性胸膜肺炎。

中国专利申请CN2008101544017公开了一种可注射的含盐酸多西环素和氟苯尼考的混悬液，对治疗猪混合感染具有良好的治疗效果。

氧氟沙星是第三代喹诺酮类抗菌药。喹诺酮类抗菌药具有抗菌谱广，抗菌活性强，给药方便，与常用抗菌药物无交叉耐药性，生产不需粮食，价格比疗效相当的抗生素低廉，对轻、中、重各类感染均有良好疗效等特点。氧氟沙星具有第三代喹诺酮类抗菌药物的特性，对多数肠杆菌科的细菌如肺炎克雷白杆菌、变形杆菌属、伤寒沙门氏菌属、志贺杆菌、部分绿脓杆菌、淋球菌、大肠杆菌等具有较强的抗菌活性，对部分葡萄球菌、肺炎链球菌、衣原体等也有良好的抗菌作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种见效快，治疗疗程短，不复发，治愈率高的治疗猪传染性胸膜肺炎的复方注射液制剂。

为实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案如下：一种复方氟苯尼考注射液，每10ml注射液的复方氟苯尼考注射液含：

氟苯尼考                                    0.2-2g，

盐酸多西环素                           0.05-0.5g，

氧氟沙星                               0.01-0.05g，

二甲基乙酰胺DMAC                   2-4ml，

丙二醇                                        2-4ml， 

余量为                                   无水乙醇。

优选地，上述复方氟苯尼考注射液，每10ml注射液的复方氟苯尼考注射液含：

氟苯尼考                                 0.5g，

盐酸多西环素                           0.2g，

氧氟沙星                                0.02g，

二甲基乙酰胺DMAC               3ml，

丙二醇                                     3ml， 

余量为                                无水乙醇。

本发明的另一个目的是提供一种复方氟苯尼考注射液的制备方法，具体制备步骤如下：

步骤1：称取处方量的氟苯尼考，放入处方量二甲基乙酰胺中，搅拌溶解15-30min；

步骤2：称取处方量的盐酸多西环素，放入处方量丙二醇中，加热至50-68摄氏度，搅拌溶解15-30min；

步骤3：步骤2所得溶液降温至常温，加入步骤1所得溶液，搅拌混匀10-20min，然后加入处方量氧氟沙星，搅拌15-30min；

步骤4：将步骤3所得溶液加无水乙醇至全量，搅拌溶解10-30min；

步骤5：将步骤4 所得溶液过滤，灌封，灭菌，即得本发明复方氟苯尼考注射液。

优选地，上述复方氟苯尼考注射液的制备方法为：

步骤1：称取处方量的氟苯尼考，放入处方量二甲基乙酰胺中，搅拌溶解30min；

步骤2：称取处方量的盐酸多西环素，放入处方量丙二醇中，加热至65摄氏度，搅拌溶解15min；

步骤3：步骤2所得溶液降温至常温，加入步骤1所得溶液，搅拌混匀20min，然后加入处方量氧氟沙星，搅拌30min；

步骤4：将步骤3所得溶液加无水乙醇至全量，搅拌溶解30min；

步骤5：将步骤4 所得溶液过滤，灌封，灭菌，即得本发明复方氟苯尼考注射液。

本发明人经过长期大量的实验研究发现，在盐酸多西环素和氟苯尼考的复方注射液中，加入少量氧氟沙星，可以使盐酸多西环素和氟苯尼考的协同作用大大加强。本发明注射液中的盐酸多西环素、氟苯尼考和氧氟沙星三种活性成分，可以相互协同，增加药物疗效的同时，降低了各单方药物的使用剂量，减少了药物的副作用，节约了药品制造成本；同时由于用药量的大大减少，降低了药物残留，为确保食品的安全具有重要的意义。

本发明克服了现有技术的偏见，现有技术通常认为，氟苯尼考与喹诺酮类药物连用，毒性会增加，不宜联合用药，而本发明经过大量的实验研究发现，在盐酸多西环素和氟苯尼考的复方注射液中加入少量的氧氟沙星，可以使盐酸多西环素和氟苯尼考的协同作用大大加强；同时动物安全性实验表明并无不良反应发生，本发明注射液可安全使用。

此外，本发明将难溶于水的药物氟苯尼考、盐酸多西环素等溶于一定配比的二甲基乙酰胺、丙二醇、乙醇中制成的注射液，肌注后因被体液稀释而析出极细小的药物颗粒于肌肉中，使释放吸收缓慢，可达长效作用，故本发明复方氟苯尼考注射液每天仅需注射一次，病情轻微时，可以每两天注射一次。

本发明复方氟苯尼考注射液治疗猪传染性胸膜肺炎用量少，每千克体重每次仅需注射0.1ml。本发明优选方案中，相当于每千克体重每次注射5mg氟苯尼考+2mg盐酸多西环素 +0.2mg氧氟沙星，远低于单方使用的剂量以及现有技术中氟苯尼考和盐酸多西环素连用的剂量。

通过大量的临床实验证明，本发明复方氟苯尼考注射液治疗猪传染性胸膜肺炎治愈率高，可达90%以上，总有效率可达98%以上。    

具体实施方式

现通过以下制剂实施例和试验实施例更详细的说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

制剂实施例1制备10 L复方氟苯尼考注射液

处方：

氟苯尼考                                   0.2kg，

盐酸多西环素                             0.2kg，

氧氟沙星                                 0.01kg，

二甲基乙酰胺DMAC                   2L，

丙二醇                                          3L，

余量为                                无水乙醇。

制备方法：

步骤1：称取氟苯尼考0.2kg，加入到2L二甲基乙酰胺中，搅拌溶解15min；

步骤2：称取0.2kg盐酸多西环素，加入到3L丙二醇中，加热至68摄氏度，搅拌溶解15min；

步骤3：步骤2所得溶液降温至常温，加入步骤1所得溶液，搅拌混匀10min，然后加入0.01kg氧氟沙星，搅拌15min。

步骤4：将步骤3所得溶液加无水乙醇至10L，搅拌溶解10min。

步骤5：将步骤4 所得溶液过滤，灌封，灭菌，即得本发明复方氟苯尼考注射液。

制剂实施例2制备10 L复方氟苯尼考注射液

处方：

氟苯尼考                                    2kg，

盐酸多西环素                          0.05kg，

氧氟沙星                                0.02kg，

二甲基乙酰胺DMAC                   4L，

丙二醇                                         2L，

余量为                              无水乙醇。

制备方法：

步骤1：称取氟苯尼考2kg，加入到4L二甲基乙酰胺中，搅拌溶解20min；

步骤2：称取0.05kg盐酸多西环素，加入到2L丙二醇中，加热至65摄氏度，搅拌溶解20min；

步骤3：步骤2所得溶液降温至常温，加入步骤1所得溶液，搅拌混匀10min，然后加入0.02kg氧氟沙星，搅拌15min。

步骤4：将步骤3所得溶液加无水乙醇至10L，搅拌溶解15min。

步骤5：将步骤4 所得溶液过滤，灌封，灭菌，即得本发明复方氟苯尼考注射液。

制剂实施例3制备10 L复方氟苯尼考注射液

处方：

氟苯尼考                                  0.5kg，

盐酸多西环素                            0.2kg，

氧氟沙星                                 0.02kg，

二甲基乙酰胺DMAC                    3L，

丙二醇                                          3L，

余量为                                无水乙醇。

制备方法：

步骤1：称取0.5kg的氟苯尼考，放入3L二甲基乙酰胺中，搅拌溶解30min；

步骤2：称取0.2kg的盐酸多西环素，放入3L丙二醇中，加热至65摄氏度，搅拌溶解15min；

步骤3：步骤2所得溶液降温至常温，加入步骤1所得溶液，搅拌混匀20min，然后加入0.02kg氧氟沙星，搅拌30min。

步骤4：将步骤3所得溶液加无水乙醇至全量，搅拌溶解30min。

步骤5：将步骤4 所得溶液过滤，灌封，灭菌，即得本发明复方氟苯尼考注射液。

制剂实施例4制备10 L复方氟苯尼考注射液

处方：

氟苯尼考                                 1kg，

盐酸多西环素                         0.3kg，

氧氟沙星                              0.02kg，

二甲基乙酰胺DMAC               4L，

丙二醇                                      4L，

余量为                              无水乙醇。

制备方法：

步骤1：称取1kg的氟苯尼考，放入处方量二甲基乙酰胺中，搅拌溶解30min至溶液澄明；

步骤2：称取0.3kg的盐酸多西环素，放入处方量丙二醇中，加热至50摄氏度，搅拌溶解30min；

步骤3：步骤2所得溶液降温至常温，加入步骤1所得溶液，搅拌混匀20min，然后加入0.02kg氧氟沙星，搅拌30min；

步骤4：将步骤3所得溶液加无水乙醇至10L，搅拌溶解30min；

步骤5：将步骤4 所得溶液过滤，灌封，灭菌，即得本发明复方氟苯尼考注射液。

制剂实施例5制备10 L复方氟苯尼考注射液

处方：

氟苯尼考                                   0.3kg，

盐酸多西环素                             0.1kg，

氧氟沙星                                  0.05kg，

二甲基乙酰胺（DMAC）               2L，

丙二醇                                           2L，

余量为                                   无水乙醇。

制备方法：

步骤1：称取0.3kg的氟苯尼考，放入2L二甲基乙酰胺中，搅拌溶解30min；

步骤2：称取0.1kg的盐酸多西环素，放入2L丙二醇中，加热至65摄氏度，搅拌溶解15min；

步骤3：步骤2所得溶液降温至常温，加入步骤1所得溶液，搅拌混匀20min，然后加入0.05kg氧氟沙星，搅拌30min。

步骤4：将步骤3所得溶液加无水乙醇至全量，搅拌溶解30min。

步骤5：将步骤4 所得溶液过滤，灌封，灭菌，即得本发明复方氟苯尼考注射液。

药理学实施例6

1.实验药物

本发明制剂实施例3制备的复方氟苯尼考注射液，规格10ml（氟苯尼考0.5g、盐酸多西环素0.2g、氧氟沙星0.02g)； 

氟苯尼考和盐酸多西环素复方注射液，规格10ml（氟苯尼考0.5g、盐酸多西环素0.2g）；辅料及制备方法同本发明制剂实施例3；

氟苯尼考注射液，规格10ml（氟苯尼考3.0g），辅料及制备方法同制剂实施例3；

盐酸多西环素注射液，规格10ml（盐酸多西环素0.25g）；辅料及制备方法同制剂实施例3；

氧氟沙星注射液，规格10ml（氧氟沙星0.25g)；辅料及制备方法同制剂实施例3；

本发明制剂实施例1制备的复方氟苯尼考注射液；规格10ml；

本发明制剂实施例2制备的复方氟苯尼考注射液；规格10ml；

本发明制剂实施例4制备的复方氟苯尼考注射液；规格10ml；

本发明制剂实施例5制备的复方氟苯尼考注射液；规格10ml；

2.试验动物

试验所采用20-50kg自然感染胸膜肺炎放线杆菌并经确诊的病猪。品种: 三元杂交种猪, 且未经任何药物治疗。

诊断标准: 病猪突发病, 体温升高(41-42℃),呼吸困难、加快、咳嗽或腹式呼吸, 有短期的腹泻和呕吐症状，精神沉郁, 食欲废绝。代表病猪剖检肺胸膜有特征性的纤维素性坏死性和出血性肺炎、纤维性胸膜炎。肺部有坏死灶、干酪样病灶和空洞等。

试验方法

将患病猪450头，随机分成9个实验组，每组50头，分栏圈养。

各实验组对应的治疗药物如下：

实验A组：本发明制剂实施例3制备的复方氟苯尼考注射液；

实验B组：氟苯尼考和盐酸多西环素复方注射液；

实验C组：氟苯尼考注射液；

实验D组：盐酸多西环素注射液；

实验E组：氧氟沙星注射液；

实验F组：本发明制剂实施例1制备的复方氟苯尼考注射液； 

实验G组：本发明制剂实施例2制得的复方氟苯尼考注射液；

实验H组：本发明制剂实施例4制得的复方氟苯尼考注射液；

实验I组：本发明制剂实施例5制得的复方氟苯尼考注射液；

以上各组实验猪，均按0.1ml/kg体重肌肉注射对应的药物，每天1次，连续3天。用药后密切观测疗效情况，并为每头猪建立个体档案，用药疗程为3天，停药后观察3天。

试验在同一栋猪舍进行，采用半敞开式饲养，定时自由采食，自由饮水，饲料为猪场饲料车间自行配制的不含任何药物的全价中猪料。

临床疗效的差异性分析用生物统计卡方检验。

疗效判断标准

治愈: 注射给药3天后，试验猪精神状态、食欲、呼吸、体温各方面均恢复正常, 停药后无复发。根据治愈头数占该组头数的比例计算治愈率。

有效: 注射给药3天后试验猪精神状态有明显好转、食欲增加、有轻度腹式呼吸或咳嗽。有效头数与治愈头数之和为总有效头数, 根据总有效头数占该组试验头数的比例计算总有效率。

无效: 注射给药3 天后试验猪精神、食欲、呼吸、体温等症状仍不好转甚至恶化死亡者。根据无效头数占该组试验头数的比例计算无效率。

安全性试验

选用20-50kg健康的猪50头，作为实验J组，按本发明实施例3制备的复方氟苯尼考注射液推荐给药剂量的10倍量即1mL/kg体重肌肉注射，每天1次，连用3d，观察猪的体温、呼吸等生理指标，有无不良反应，以评价药物的安全性。

结果与分析

经过三天的治疗试验后，对各试验药物组治疗猪传染性胸膜肺炎的临床对比试验结果见表1。

表1各实验药物组治疗猪传染性胸膜肺炎的临床对比试验结果

注：*表示与实验B、C、D、E组相比，P<0.01，具有极显著性差异；&表示与实验B、C、D、E组相比P<0.05，具有显著性差异；#表示与实验B、C、D、E组相比P<0.05，具有显著性差异。

从表1可以看出，本发明复方氟苯尼考注射液实验A、F、G、H、I组治愈率均优于氟苯尼考和盐酸多西环素复方注射液以及各单方药物试验组。经卡方检验，实验A、F、G、H、I组的治愈率显著高于实验B、C、D、E组 (P<0.01)，可见，在各组试验药物的治愈率方面，本发明复方注射液与氟苯尼考和盐酸多西环素复方注射液以及各单方注射液实验组相比具有显著性差异。

本发明复方氟苯尼考注射液实验A、F、G、H、I组总有效率均优于氟苯尼考和盐酸多西环素复方注射液以及各单方药物试验组。经卡方检验，实验A、F、G、H、I组的总有效率显著高于实验B、C、D、E组 (P<0.05)，可见，在各组试验药物的总有效率方面，本发明复方注射液与氟苯尼考和盐酸多西环素复方注射液以及各单方注射液实验组相比具有显著性差异。

本发明复方氟苯尼考注射液实验A、F、G、H、I组无效率均低于氟苯尼考和盐酸多西环素复方注射液以及各单方药物试验组。经卡方检验，实验A、F、G、H、I组的无效率远低于实验B、C、D、E组 (P<0.05)，具有显著性差异。

本发明安全试验J组实验结果显示，按本发明临床推荐剂量的10倍量作安全性实验，未见有明显的不良反应，表明该要临床推荐剂量安全的。

另外复方B组(氟苯尼考和盐酸多西环素复方注射液组)，无论治愈率，还是总有效率都低于单方氟苯尼考注射液C组，一方面说明，氟苯尼考和盐酸多西环素复方给药量的减少(5mg+2mg/kg.b.w),直接影响该复方药物的疗效，该复方的治疗效果主要与氟苯尼考的用药量有关系；另一方面说明，在如此低的注射给药剂量下，氟苯尼考和盐酸多西环素复方注射液的协同作用不明显。但在此复方中加入少量的氧氟沙星后，其疗效（治愈率、总有效率以及无效率 ）与单方氟苯尼考注射液C组相比产生了显著性的差异。说明本发明复方氟苯尼考注射液具有很强的协同作用，可有效降低给药量。

Claims (4)

1.一种复方氟苯尼考注射液，其特征在于，每10ml复方氟苯尼考注射液含：

氟苯尼考                                 0.2-2g，

盐酸多西环素                             0.05-0.5g，

氧氟沙星                                 0.01-0.05g，

二甲基乙酰胺                    2-4ml，

丙二醇                                   2-4ml， 

余量为                                   无水乙醇。

2.如权利要求1所述的复方氟苯尼考注射液，其特征在于，每10ml复方氟苯尼考注射液含：

氟苯尼考                                 0.5g，

盐酸多西环素                             0.2g，

氧氟沙星                                 0.02g，

二甲基乙酰胺                        3ml，

丙二醇                                   3ml， 

余量为                                   无水乙醇。

3.如权利要求1或2所述的复方氟苯尼考注射液的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

步骤1：称取处方量的氟苯尼考，放入处方量二甲基乙酰胺中，搅拌溶解15-30min；

步骤2：称取处方量的盐酸多西环素，放入处方量丙二醇中，加热至50-68摄氏度，搅拌溶解15-30min；

步骤3：步骤2所得溶液降温至常温，加入步骤1所得溶液，搅拌混匀10-20min，然后加入处方量氧氟沙星，搅拌15-30min；

步骤4：将步骤3所得溶液加无水乙醇至全量，搅拌溶解10-30min；

步骤5：将步骤4 所得溶液过滤，灌封，灭菌，即得复方氟苯尼考注射液。

4.如权利要求3所述的复方氟苯尼考注射液的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

步骤1：称取处方量的氟苯尼考，放入处方量二甲基乙酰胺中，搅拌溶解30min；

步骤2：称取处方量的盐酸多西环素，放入处方量丙二醇中，加热至65摄氏度，搅拌溶解15min；

步骤3：步骤2所得溶液降温至常温，加入步骤1所得溶液，搅拌混匀20min，然后加入处方量氧氟沙星，搅拌30min；

步骤4：将步骤3所得溶液加无水乙醇至全量，搅拌溶解30min；

步骤5：将步骤4 所得溶液过滤，灌封，灭菌，即得复方氟苯尼考注射液。