CN101496811A - 一种可溶且稳定的替米考星组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种可溶且稳定的替米考星组合物。该可溶性制剂由以下组分构成：替米考星、助溶剂、pH值稳定剂、适宜辅料。本发明所得替米考星可以迅速溶于水中，并且随着水溶液放置时间的延长，有效成分不会降解。本制剂组合物还可和其他物质联用，以增强药效。本发明主要用于治疗巴氏杆菌、支原体等引起的畜禽呼吸道感染，支原体、大肠杆菌的混合感染，以及其他各种类型肺炎和肺部感染性疾病的治疗。

Description

一种可溶且稳定的替米考星组合物

技术领域

本发明属于兽用制剂，具体是发明了一种可溶且稳定的替米考星制剂，该组合物中的替米考星可以溶于水，并且稳定。该制剂主要用于预防和治疗畜禽细菌性疾病。

背景技术

替米考星是美国礼来公司于下属分公司Elanco公司于20世纪80年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素。在兽医临床使用中，替米考星对常见病原菌表现出来的总体抑菌效果强于泰乐菌素，尤其是对部分病原菌如鸡白痢沙门菌、鼠伤寒沙门菌、肺炎克雷伯菌等菌株比酒石酸泰乐菌素比更强的抑菌效果^[1]。

替米考星不溶于水，因此《兽药使用指南》和《兽药质量标准》记载了替米考星以注射液、预混剂、溶液三种制剂形式在牛、猪、禽抗细菌感染中的使用规范。现有替米考星剂型单一，用于鸡的替米考星只有溶液一种剂型，且液态药物在运输中不方便，要求的贮藏条件苛刻；国家标准规定的替米考星另外两种剂型——注射液和预混剂，也各有特定的靶动物：替米考星注射液用于牛，替米考星预混剂用于猪。替米考星溶液往往含有大量有机溶剂，这有引起畜禽过敏或产生机体毒性的风险，替米考星剂型的单一限制了替米考星在更大范围内的应用，现代规模化养殖场更乐意接受的兽药剂型是既可以混饲又可以混饮的粉剂，本发明解决了替米考星的溶水和稳定性问题。

虽然存在可溶的磷酸替米考星，但磷酸替米考星是替米考星与3，5-二甲基哌啶反应生成替米考星碱，再加磷酸和水才能形成，磷酸化之前用的3，5-二甲基哌啶具有较强的刺激性，并且整个反应替米考星会有损耗，致使磷酸替米考星成本偏高；另一方面，替米考星是《中华人民共和国兽药典》中的原料药，而磷酸替米考星不是。

通过对中试生产的可溶替米考星制剂加速稳定性实验、质量检测和临床实验，证明其安全、有效、质量可控。在临床使用中，可溶的替米考星将发挥更大作用。

发明内容

本发明解决了替米考星的水溶性问题，且替米考星溶水后性质稳定。

一、本发明的特色在于：

1.一种可溶且稳定的替米考星组合物，其构成组分及各组分的重量份数分别为：替米考星1-30份、助溶剂1-30份、pH值稳定剂1-30份，载体加至100份。

2.该制剂的助溶剂可以使用下述中的一种或多种：L-酒石酸、D-酒石酸、D，L-酒石酸、柠檬酸；pH值稳定剂使用下述中的一种或多种：磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、酒石酸钾、酒石酸钠。

3.一种可溶且稳定的替米考星组合物其最优组方为：替米考星10份、D，L-酒石酸3份、磷酸二氢钾10份，无水葡萄糖加至100份。

4.本发明的特征在于，该组合物可与其他药物相配伍，制成其他形式的各种制剂。

5.本发明的特征在于，该可溶且稳定的替米考星制剂可以制成不同剂型，如粉剂、可溶性粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂、泡腾剂、注射液等。

6.本组合物不仅适用于替米考星还适用于磷酸替米考星、酒石酸替米考星等替米考星的盐。

二、本发明是这样来实现的：

本可溶且稳定的替米考星制剂的完整配方中包括的药物成分和重量百分比分别为：替米考星1-30份、助溶剂1-30份、pH值稳定剂1-30份，载体适量。

本发明最优选的配比为：替米考星10份、D，L-酒石酸3份、磷酸二氢钾10份，无水葡萄糖加至100份。

所述的助溶剂可以使用下述中的一种或多种：L-酒石酸、D-酒石酸、D，L-酒石酸、柠檬酸；pH值稳定剂使用下述中的一种或多种：磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、酒石酸钾、酒石酸钠。

三、本发明的技术效果

本发明为可溶且稳定的替米考星制剂，不仅很好的解决了替米考星的溶水性问题，而且溶水后的替米考星性质稳定，溶液放置2小时，替米考星基本不会发生降解。当组合物中仅加助溶剂而不加pH值稳定剂时，替米考星也可以溶于水，但其水溶液不稳定，放置2小时后含量明显下降，放置前和放置2小时后的色谱图见说明书附图1和说明书附图2。

具体实施方式

以下实施例是用以说明本发明的优选的实施方案，本领技术人员应当理解，以下描述不应用于限制本发明的保护范围。

实施例一：可溶且稳定的替米考星可溶性粉的配制

药品配制以每份为500g进行计算。替米考星可溶性粉组合物为：替米考星10份、磷酸二氢钾5份、酒石酸1.5份。配制方法为：按照重量称取替米考星10份、磷酸二氢钾5份、酒石酸1.5份；采用等量稀释法，用无水葡萄糖作为载体，原、辅料充分搅拌均匀后即制成一种可溶且稳定的替米考星可溶性粉。

实施例二：可溶且稳定的复方替米考星可溶性粉剂的配制

药品配制以每份为1500g进行计算。复方替米考星可溶性粉的组合物为：替米考星10份、磺胺二甲嘧啶钠10份、磷酸二氢钾7份、酒石酸3份，用无水葡萄糖为载体，搅拌均匀后即制成一种复方替米考星可溶性粉。

实施例三：可溶且稳定的替米考星泡腾片的配制

药品配制以每份为1kg进行计算。替米考星泡腾片组合物为：替米考星10份、磷酸二氢钠5份、苹果酸3份、柠檬酸4份、聚乙二醇40002份、碳酸氢钠10份、糖精钠0.1份，淀粉65份、香精0.9份。按以下工艺进行泡腾片的制备：

(1)将10份替米考星用1份聚乙二醇4000包被，得到混合物A；

(2)将5份磷酸二氢钠、3份苹果酸与4份柠檬酸混合均匀，加入0.1份糖精钠，得到混合物B；

(3)将10份碳酸氢钠用1份聚乙二醇4000包被之后，与混合物A、B、65份淀粉充分混合，喷入香精，直接压片，即得含可溶的替米考星泡腾片。

临床试验：

人工诱发产蛋后备鸡败血支原体病感染病例，进行替米考星可溶性粉和替米考星溶液对鸡败血支原体的作用、使用剂量、治疗时间等，试验期间分别统计死亡率、治愈率、有效率和增重。试验具体情况如下：

1.材料和方法

1.1 试验材料

1.1.1 试验药物 替米考星可溶性粉(批号：06091501)由瑞普(天津)生物药业有限公司研发中心提供，主要成分为10％替米考星，推荐剂量为每1L水中加本品0.75g，自由饮用，连用3日；对照药物：替米考星溶液，生产单位：烟台绿叶动物保健品有限公司，批号060412。

1.1.2 试验菌株 鸡败血支原体MG BG44T株购自中国兽药监察所。

1.1.3 试验动物 1日龄白色来航雏鸡400只，从宁夏种禽场购入，按常规程序进行饲养管理，试验前饲喂不含抗菌药物的全价饲料，自由饮水。试验时10日龄，分组见表1。

1.1.4 实验中替米考星可溶性粉使用剂量的和分组见表1。

表1  试验鸡的分组

1.2 试验方法

1.2.1 人工诱发鸡败血支原体病鸡败血支原体MG BG44T株冻干管经4次传代，生长浊度达10⁹CCU/ml即成接种支原体液。除健康对照组和安全剂量组外，每只鸡左、右胸气囊各接种支原体液1ml，另用0.5ml支原体液滴鼻。

1.2.2 给药及性状记录接种前后分别观察每只鸡的临床症状，如精神状态、食欲、呼吸等变化情况，记录体重。试验鸡接种支原体后，按天记录各组鸡的临床症状、精神状况，记录发病数、剖检死亡鸡，试验鸡接种支原体10d后，按表1对各组鸡进行混饮给药治疗，连续给药3d。每次用药后观察临床症状。记录死亡数并对死亡鸡进行尸体剖检，观察气囊病变，以确定死因。所有实验鸡继续观察至接种后第20d。

1.2.3 疗效评价标准

死亡率：试验期间凡出现鸡败血支原体病典型症状并死亡，尸体剖检气囊有典型病变特征的则判断为死亡。根据死亡数计算死亡率。

治愈率：凡在试验期间，鸡用药后精神状态、食欲、呼吸恢复正常，不再出现咳嗽、啰音、张口呼吸，流鼻液等临床症状者，均属治愈。根据治愈鸡数占整个试验组的比例计算治愈率。

有效率：用药后，试验鸡的精神、食欲、呼吸有明显好转，体重较用药前增加者，判断为有效。据此计算有效率。

增重：根据给药前及试验结束时的鸡体重，计算每只鸡的增重量，然后算出每组试验鸡的平均增重量。

1.2.4 数据的分析处理 用生物统计进行数据的显著性检验，其中死亡率、治愈率及有效率均用卡方检验，各组之间的差异和增重采用t检验。

2 结果

各组鸡的死亡率、治愈率、有效率、平均增重量见表2。

表2  临床验证试验疗效结果

2.1 死亡率 各用药组相比较，替米考星可溶性粉组死亡率较低，仅为6％。统计学分析表明，替米考星可溶性粉组的死亡率显著低于替米考星溶液组、与感染对照组差异极显著。

2.2 治愈率与有效率 替米考星可溶性粉组的治愈率较高，为92％，有效率也较高，为92％。

2.3 增重量 以替米考星可溶性粉组最高。统计学分析，用药组增重与感染对照组比较差异极显著(p<0.01)。

2.4 安全性试验 健康鸡自由饮用11.25g/3L水浓度的替米考星可溶性粉，连用3天。用药期间，鸡精神活泼，采食正常、羽毛丰满，剖检后内脏器官及组织未见异常。

3 结论

3.1 替米考星可溶性粉溶水性好，使用剂量5倍的情况下，溶解性仍然很好。

3.2 替米考星可溶性粉用于治疗鸡败血支原体病感染具有良好的治疗效果，治愈率、有效率显著优于对照组；死亡率显著低于对照组。推荐临床应用剂量为0.75g/L，饮水3天。

3.3 经对健康鸡的安全性试验(推荐剂量5倍饮水用3天)表明，使用期间未见临床异常表现，对健康鸡无明显影响，说明本制剂是安全的。

附图说明：

附图1：未加pH值稳定剂时替米考星放置0h高效液相色谱图

附图2：未加pH值稳定剂时替米考星放置2h后含量测定色谱图

未加pH值稳定剂时，在助溶剂作用下，替米考星溶于水0h时的有效成分含量为98.9％，符合规定；所配制溶液放置2h后，替米考星含量下降为54.6％，色谱图分别见图1和图2。

Claims (6)

1.一种可溶且稳定的替米考星组合物，其构成组分及各组分的重量份数分别为：替米考星1-30份、助溶剂1-30份、pH值稳定剂1-30份，载体加至100份。

2.根据权利要求1所述，该制剂的助溶剂可以使用下述中的一种或多种：L-酒石酸、D-酒石酸、D，L-酒石酸、柠檬酸；pH值稳定剂使用下述中的一种或多种：磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、酒石酸钾、酒石酸钠。

3.根据权利要求1所述，一种可溶且稳定的替米考星组合物其最优组方为：替米考星10份、D，L-酒石酸3份、磷酸二氢钾10份，载体加至100份。

4.根据权利要求1所述，其特征在于，该组合物可与其他药物相配伍，制成其他形式的各种制剂。

5.根据权利要求1所述，其特征在于，该可溶且稳定的替米考星制剂可以制成不同剂型，如粉剂、可溶性粉剂、颗粒剂、胶囊、片剂、泡腾剂、注射液等。

6.本组合物不仅适用于替米考星还适用于磷酸替米考星、酒石酸替米考星等替米考星的盐。

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