CN102145011A - 一种防治腹泻的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种防治腹泻的组合物及其制备方法和应用。一种防治腹泻的组合物，包括抗球虫药和蒙脱石，所述抗球虫药为甲基三嗪酮类化合物。本发明还提供了上述防治腹泻的组合物的制备方法以及其在预防和治疗畜禽腹泻中的应用。本发明的防治腹泻的组合物能同时有效防治球虫性、细菌性、病毒性和营养性引起的畜禽（如鸡、猪等）腹泻，提高幼龄畜禽成活率、生长速度，降低畜禽养殖成本，提高养殖效益。

Description

一种防治腹泻的组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种防治腹泻的组合物及其制备方法和应用。

背景技术

在畜禽养殖过程中，虽然大部分细菌性、病毒性传染病已经得到有效地控制，但球虫病，如鸡球虫病、仔猪等孢球虫病、兔球虫病等仍然对养殖业造成较大的困扰。更为严重的是，当幼龄畜禽感染球虫后，会对肠道黏膜造成严重的损伤，导致机体肠道环境紊乱，抵抗力下降，继发细菌性、病毒性等腹泻，畜禽生产机能下降，给养殖户造成较大的经济损失。

鸡球虫病呈世界性分布，几乎所有集约化养鸡场都有球虫病发生，对雏鸡的危害更加严重，其发病率高达50%至70%，病死率普遍为20%至30%，严重时高达80%鸡死亡，给养殖业带来严重的经济损失，鸡只感染鸡球虫后，会引起肠壁形态学上和肠腔内环境条件的改变，例如脂肪、类胡萝卜素、脂溶性维生素、矿物质和各种氨基酸等营养物质的吸收障碍，还会影响鸡只增重率、饲料转化率等指标。据估计，目前，全世界每年用于控制鸡球虫病的费用为20亿美元，而又鸡球虫病引起高达20亿英镑以上经济损失。一直以来，鸡球虫病的防治主要依靠抗球虫药物，在饲料中添加抗球虫药物已是养鸡业中普遍采用的常规预防鸡球虫病的方法。然而，随着抗球虫药物的大范围、广泛地应用、用药方法不当及球虫生物特性的改变等原因，球虫抗药性问题日趋普遍和严重，多重抗药性或交叉抗药性的产生大大缩短了药物的使用寿命，且由于新型抗球虫药物的研发需要耗费大量的人力、物力，因此，已经很少有新型、高效抗球虫药面世。

仔猪感染球虫后，仔猪发生腹泻，与细菌性腹泻（仔猪黄白痢）难于区分，一旦使用抗生素治疗后无效，会进一步被误诊为病毒性腹泻，继而使用大量的抗病毒药物进行治疗，但往往收不到较好的效果，不仅浪费了大量药费又没有达到有效的防控效果，更延误了治疗时机。新生仔猪球虫病是由猪等孢球虫和某些艾美耳属球虫寄生于肠上皮细胞引起的原虫性疾病，主要发生于7至15天龄的新生仔猪，以发生腹泻为主要临床特征，呈世界性分布，约占仔猪腹泻性疾病中的25%至30%，我国仔猪的感染率甚至高达40%。据调查显示，我国仔猪死亡率在20%左右，大都是由反复性腹泻引起，严重影响了仔猪的饲养。仔猪发生腹泻后，往往导致仔猪消瘦、脱水等，进而使得仔猪断奶成活率下降、增重缓慢、饲料转化率降低、延长断奶时间、整齐度差，显著提高了仔猪饲养成本，并带来严重的经济损失。

目前，市场上未见有能够同时预防球虫性、细菌性和病毒性腹泻的药物出现，严重制约了畜禽养殖水平的提高。

发明内容

为了克服现有技术的上述不足，本发明提供了一种成分简单，能同时有效防治球虫性、细菌性、病毒性和营养性引起的畜禽腹泻，提高幼龄畜禽成活率、生长速度，提高畜禽养殖经济效益的组合物。本发明还提供了这种防治腹泻的组合物的制备方法和应用。

本发明是这样实现的，一种防治腹泻的组合物，包括：抗球虫药和蒙脱石，所述抗球虫药为甲基三嗪酮类化合物。

甲基三嗪酮类化合物均具有一定的抗球虫效果。其中，以地克珠利、妥曲珠利、帕托珠利和那川珠利尤佳，一般用于鸡球虫病、猪球虫病等的防治，但它们对细菌性、病毒性等腹泻无效，在单独使用地克珠利、妥曲珠利、帕托珠利或那川珠利后，畜禽继发性腹泻仍会反复发生，无法达到根治的目的。

蒙脱石能够保护消化道粘膜，吸附细菌、病毒和毒素，目前虽然已经有将蒙脱石用于防治畜禽腹泻、痢疾等方面的报道，但由于其对药物也具有吸附作用，所以蒙脱石一般都是单独使用，而不和其他药物联用。

经发明人实验验证，蒙脱石对上述抗球虫药（地克珠利、妥曲珠利、帕托珠利和那川珠利）的吸附较弱，因此上述抗球虫药中的至少一种与蒙脱石联用，能同时有效防治球虫性、细菌性、病毒性和营养性引起的畜禽（如鸡、猪等）腹泻，提高幼龄畜禽成活率、生长速度，降低畜禽养殖成本，提高养殖效益。

优选的，所述蒙脱石位为纳米蒙脱石。因为纳米蒙脱石是经纳米杂化而得到，具有更大比表面积，可大幅提高吸附能力，吸附效果是普通蒙脱石的3倍，对肠道内毒素、细菌、病毒等的吸附效果更佳。

优选的，所述防治腹泻的组合物，按重量份数计，包括：抗球虫药1至15份；蒙脱石30至85份。在这种配比情况下，所述防治腹泻的组合物具有较佳的效果。

当畜禽发生腹泻时，往往导致其肠道内环境失去平衡，为了更进一步提高防治腹泻的组合物的效果，可加入肠道调节剂，用于调节畜禽肠道内环境的平衡。所述肠道调节剂包括柠檬酸钠、延胡索酸、苹果酸、山梨酸钾、丁酸钠和丁酸钙中的至少一种。

优选的，所述防治腹泻的组合物，按重量份数计，包括：

抗球虫药              1至15份；

纳米蒙脱石            30至85份；

肠道调节剂            10至50份。

在这种配比情况下，肠道调节剂能够较好的调节畜禽肠道内环境的平衡，保护畜禽的肠道黏膜，从而进一步提高幼龄畜禽成活率和生长速度，提高畜禽养殖效益。

又因为上述防治腹泻的组合物中的抗球虫药物口感不佳，为了进一步提高防治腹泻的组合物的口感，可加入辅料，以提高畜禽对上述组合物的接受度。所述辅料包括阿拉伯糖、阿斯巴甜、甜菊糖、麦芽糖醇、三氯蔗糖、罗汉果甜甙、低聚半乳糖、乳糖和无水葡萄糖中的至少一种。优选为低聚半乳糖和乳糖中的至少一种。

优选的，所述防治腹泻的组合物，按重量份数计，包括：

抗球虫药              1至15份；

纳米蒙脱石            30至85份；

肠道调节剂            10至50份；

辅料                  5至50份。

在这种配比情况下，所述辅料能够完全掩盖所述抗球虫药、肠道调节剂等的不良口味，使得所述防治腹泻的组合物口感较好，适口性佳。

上述防治腹泻的组合物一般是制成预混剂，需要与畜禽的饲料搅拌混匀后使用，但是蒙脱石具有较强的吸附作用，与饲料搅拌混匀过程中必然会吸附饲料中的营养成分，不利于营养成分的吸收。因此，可进一步加入氯化钠和硫酸钠，使上述防治腹泻的组合物形成干混悬剂，制成的干混悬剂在使用时，只需加入适量的水，然后搅拌成混悬剂，通过人工灌服或畜禽的自行饮用达到给药的目的，使得给药和投喂饲料分开，既有利于饲料中营养成分的吸收，又有利于药物的吸收。

优选的，所述防治腹泻的组合物，按重量分数计，还包括：

氯化钠                0.1至5份；

硫酸钠                0.1至5份。

更优选的，所述防治腹泻的组合物，按重量分数计，包括：

抗球虫药              8份；

纳米蒙脱石            45份；

肠道调节剂            40份；

辅料                  14份；

氯化钠                2份；

硫酸钠                1份。

在上述配比情况下，所述防治腹泻的组合物效果尤佳。

又因为上述肠道调节剂中，柠檬酸钠和丁酸钠对畜禽肠道内环境的调节效果最佳，因此，所述肠道调节剂优选柠檬酸钠和丁酸钠中的至少一种。

优选的，所述抗球虫药包括地克珠利和妥曲珠利中的至少一种。因为地克珠利与妥曲珠利对鸡、猪等动物球虫病的防治效果较好，且经发明人验证，蒙脱石对上述2种抗球虫药的吸附很少，使得本方案的组方更为稳定，疗效更确切。

优选的，所述辅料为低聚半乳糖。因为低聚半乳糖为低热量糖，可促进肠内双歧杆菌及乳酸杆菌的增值，抑制有害菌增长，具有和膳食纤维相同效用，能促进肠胃蠕动，改善肠道功能。

本发明还提供了制备上述任一种防治腹泻的组合物的制备方法，将所述防治腹泻的组合物的各组分按比例混匀即得。

优选的，具体步骤为按比例称取所述防治腹泻的组合物的各组分，初步混合后过筛，然后放入二维运动混合机中进一步混合20至40分钟，分装即得。本发明还提供了上述任一种防治腹泻的组合物在预防或防治畜禽腹泻中的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明提供的防治腹泻的组合物首次将蒙脱石与抗球虫药物联用，能同时有效防治畜禽的球虫性、细菌性、病毒性和营养性腹泻，提高畜禽成活率、生长速度，提高畜禽养殖经济效益。另外，本发明提供的制备方法简单，所得的防治腹泻的组合物稳定。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。

一、原料来源。

实施例中所用各种试剂均可从市面购买，下面列出了部分试剂的来源：

地克珠利：含量≥99%，购自齐鲁晟华制药有限公司；

妥曲珠利：含量≥99%，购自齐鲁晟华制药有限公司；

癸氧喹酯：含量≥98%，购自江苏金坛市凌云动物保健品厂；

纳米蒙脱石：购自浙江三鼎生物技术有限公司；

丁酸钠：含量≥98%，购自新奥（厦门）农牧发展有限公司；

乳糖：含量≥98%，购自陕西森弗生物技术有限公司；

低聚半乳糖：含量为27%，由云浮市新金山生物科技有限公司馈赠。

表1为防治腹泻的组合物实施例1至16中各组分的含量；

表2为防治腹泻的组合物实施例17至26中各组分的含量；

表3为防治腹泻的组合物实施例26至32中各组分的含量。

二、防治腹泻的组合物的制备。

1.表1中实施例1的制备。

将1份地克珠利和30份纳米蒙脱石混匀，即得。

表1、表2和表3中的其他实施例均可参照上述方法制备。

2.表3中实施例27的制备。

按比例称取实施例27所述防治腹泻的组合物的各组分，分别过筛，预混，然后放入二维运动混合机中混合20至40分钟，分装即得。

表1、表2和表3中的其他实施例均可参照上述方法制备。

三、蒙脱石对抗球虫药物的吸附试验。

以地克珠利和妥曲珠利、纳米蒙脱石为原料，分别配制以下组合物，混合均匀：

（1）99.5重量份的纳米蒙脱石+0.5重量份的地克珠利；

（2）97.5重量份的纳米蒙脱石+2.5重量份的妥曲珠利。

混匀后静置，分别在0、2、4、8、12小时采集样品，用人工胃液进行溶解，做相关标记，然后按下述方法进行高效液相色谱法含量测定。

人工胃液的配制按照《中国兽药典》2005年版，取稀盐酸16.4mL，加水约800mL与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000mL，即得。

1.高效液相色谱法测定地克珠利含量。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，乙腈-0.2%磷酸溶液（57：43，v/v）为流动相，检测波长为280nm。

对照品溶液的制备：精密称定地克珠利5mg，加入二甲基甲酰胺溶解，然后于50mL量瓶中定容至50mL，摇匀，即得。

供试品溶液的制备：于0、2、4、8、12小时采集样品（1）适量（含地克珠利5mg），加入人工胃液溶解，然后于50mL量瓶中定容至50mL，摇匀，过滤得滤液，即得供试品溶液。

测定方法：精密量取对照品溶液和供试品溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

结果如表4所示：蒙脱石与地克珠利配伍后，在人工胃液的作用下，蒙脱石对地克珠利基本不吸附，这提示我们地克珠利能够与蒙脱石配伍使用，而不用考虑蒙脱石对地克珠利的吸附作用而导致药效降低。

2.高效液相色谱法测定妥曲珠利含量。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；磷酸二氢钾缓冲液（pH3）-乙腈（45:55，v/v）为流动相，检测波长为240nm。

对照品溶液的制备：精密称取妥曲珠利对照品50mg，用50%（v/v）乙腈的水溶液溶解，于100mL量瓶中定容至100mL，摇匀，即得。

供试品溶液的制备：于0、2、4、8、12小时采集样品（2）适量（含妥曲珠利50mg），加入人工胃液溶解，然后于100mL量瓶中定容至100mL，摇匀，过滤得滤液，即得供试品溶液。

测定法：精密量取对照品溶液和供试品溶液各10μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。

结果如表5所示：蒙脱石与妥曲珠利配伍后，在人工胃液的作用下，蒙脱石对妥曲珠利基本不吸附，这提示我们妥曲珠利能够与蒙脱石配伍使用，而不用考虑蒙脱石对妥曲珠利的吸附作用而导致药效降低。

综上，蒙脱石与地克珠利、托妥曲珠利配伍后，在与人工胃液作用后，蒙脱石对地克珠利、妥曲珠利基本不吸附，因此，蒙脱石能够与地克珠利和妥曲珠利等甲基三嗪酮类化合物配伍使用。

四、防治腹泻的组合物的效果试验。

防治腹泻的组合物对幼龄鸡的效果试验。

供试鸡：快大黄羽鸡苗300只，在无球虫环境下饲养，所喂饲料为自配的不含任何抗球虫药的混和剂，饮用洁净自来水，养至14天龄时备用。

供试卵囊：柔嫩艾美球虫（Eimeria tenella）卵囊。

试验分组及处理：将上述14天龄供试鸡剔除死亡、弱仔等，随机分成10组，每组20只。各组处理如下：除第1组外，其余各组经口感染孢子化卵囊15万/只鸡。实验开始后，各组分别采取集中饮水给药方式进行，在喂药前停水2小时。

第1组：对照组，不添加任何抗球虫药物。

第2组：实施例1样品，0.16g/1000mL水（地克珠利有效成分为0.005g），感染后第1天开始给药，连用7天。

第3组：实施例9样品，0.2g/1000mL水（地克珠利有效成分为0.001g，妥曲珠利有效成分为0.025g），感染后第1天开始给药，连用7天。

第4组：实施例17样品，0.3g/1000mL水（地克珠利有效成分为0.003g，妥曲珠利有效成分为0.025g），感染后第1天开始给药，连用7天。

第5组：实施例21样品，0.28g/1000mL水（地克珠利有效成分为0.001g，妥曲珠利有效成分为0.025g），感染后第1天开始给药，连用7天。

第6组：实施例27样品，0.2g/1000mL水（地克珠利有效成分为0.001g，妥曲珠利有效成分为0.025g），感染后第1天开始给药，连用7天。

第7组：实施例28样品，0.23g/1000mL水（地克珠利有效成分为0.005g）感染后第1天开始给药，连用7天。

第8组：妥曲珠利溶液（百球清）（2.5%），1mL/1000mL水（妥曲珠利有效成分为0.025g），感染后第1天开始给药，连用7天。

第9组：地克珠利溶液，（0.5%），1mL/1000mL水（地克珠利有效成分为0.005g），感染后第1天开始给药，连用7天。

第10组：癸氧喹酯预混剂（6%），0.25g/1000mL水（癸氧喹酯有效成分为0.015g），感染后第1天开始给药，连用7天。

第11组：三字球虫粉（30%磺胺氯吡嗪钠），1g/1000mL水（磺胺氯吡嗪钠有效成分为0.3g），感染后第1天开始给药，连用7天。

第12组：阳性对照组，感染不给药。

感染后连续观察7天，记录下列项目。

1.1 增重情况。

于14天龄、21天龄时分别逐只测称鸡的体重，并由此算出平均增重和相对增重率。相对增重率=用药组或感染不给药组的平均增重÷不感染不给药组的平均增重×100%。

1.2 症状观察及血便记分。

包括精神、毛色、食欲和粪便等。感染后第5天，观察各组鸡24小时内排出的粪便，按5级记分制进行血便记分。0分：粪便不带血液；1分：25%的粪便带血；2分：50%的粪便带血；3分：75%的粪便带血；4分：100%的粪便带血。

1.3 死亡情况。

记录各组死亡鸡数，剖检确定死因，并由此算出死亡率和成活率。

1.4 剖检病变及盲肠卵囊计数。

于感染后第7天，每组扑杀5只，剖检观察盲肠病变，按5分制进行病变记分。0分：不见病变；1分：盲肠粘膜有少量出血点；2分：肠壁增厚，粘膜有多量出血点；3分：盲肠肿胀，内容物含多量血液，或形成硬固肠芯；4分：盲肠极度肿胀，外观呈紫红色，内容物含血凝块，或死于球虫病者。平均病变记分×10=病变值。另外，计算每对盲肠所含卵囊数，再根据表6换算成卵囊值。

1.5 饲料报酬。

记录各组耗料量和总增重，由此算出料肉比。料肉比=总耗料÷总增重。

通过上述前4项指标，按如下公式计算抗球虫指数(ACI)。

抗球虫指数=（相对增重率＋存活率）×100－（病变值＋卵囊值）。

抗球虫指数>180者为高效抗球虫药；抗球虫指数160～180者为中效抗球虫药；抗球虫指数120～160者为低效抗球虫药；抗球虫指数<120者为无效抗球虫药。

实验结果如表7所示，与其他常用抗球虫药相比较，本发明的防治腹泻的组合物对鸡球虫病具有较好的防治效果，抗球虫指数＞180，抗球虫活性为高效；在增重方面，本发明的防治腹泻的组合物组鸡只增重情况明显优于其他常用的抗球虫药；剖检肠道，实验组未见明显的病变，肠道内容物卵囊数量较少。连续观察20天，与阳性对照组相比较，各试验组鸡腹泻发生率为0。

防治腹泻的组合物对仔猪的效果试验。

将24窝1天龄小猪共252头随机分成8组，将小猪头数进行调配，每组小猪为42头。

各组按常规饲养方法进行饲养，除对照组外，其余各组于3天龄分别灌服一次供试药物，具体处理情况如下：

第1组：不用药对照组，不添加任何药物。

第2组：实施例2样品，0.2g/kg体重加水灌服一次，相当于妥曲珠利有效成分为20mg/kg体重。

第3组：实施例18样品，0.16g/kg体重加水灌服一次，相当于地克珠利有效成分为1mg每公斤体重，妥曲珠利有效成分为20mg每公斤体重。

第4组：实施例27样品，0.3g/kg体重加水灌服一次，相当于地克珠利有效成分为3mg每公斤体重，妥曲珠利有效成分为20mg每公斤体重。

第5组：5%百球清（妥曲珠利溶液），0.4mL/kg体重灌服一次，相当于妥曲珠利有效成分为20mg每公斤体重。

第6组：0.5%地克珠利溶液，1mL/kg体重灌服一次，相当于地克珠利有效成分为5mg每公斤体重。

第7组：思密达（蒙脱石散），2g/kg体重加水灌服一次。

第8组：0.5%地克珠利溶液（1mL/kg体重）+5%百球清溶液（0.4mL/kg体重）灌服一次，相当于地克珠利有效成分为0.005g每公斤体重,妥曲珠利有效成分为0.025g每公斤体重。

评价指标：观察各组仔猪在7、10、15天龄时球虫感染率（%）、15天龄仔猪腹泻发生率（%）和平均日增重情况。

实验结果见表8，结果显示在3天龄灌服所制备的组合物干混悬剂后，7天龄小猪球虫感染率为0，与不用药对照组相比差异明显；10天龄时球虫感染率较低，与对照组、百球清溶液、地克珠利溶液、思密达、地克珠利+妥曲珠利相比，差异明显；15天龄时球虫感染率与不用药对照组、药物对照组相比，差异明显；15天龄时仔猪腹泻发生情况较少，与不用药对照组、药物对照组的差异明显。从1-15天龄仔猪平均日增重来看，实验组猪平均日增重明显高于不用要对照组和药物对照组。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种防治腹泻的组合物，其特征在于，包括抗球虫药和蒙脱石，所述抗球虫药为甲基三嗪酮类化合物。

2.如权利要求1所述的防治腹泻的组合物，其特征在于，所述蒙脱石为纳米蒙脱石；所述甲基三嗪酮类化合物包括地克珠利、妥曲珠利、帕托珠利和纳川珠利中的至少一种。

3.如权利要求2所述的防治腹泻的组合物，其特征在于，按重量份数计，包括：

抗球虫药              1至15份；

纳米蒙脱石            30至85份。

4.如权利要求3所述的防治腹泻的组合物，其特征在于，还包括肠道调节剂，所述肠道调节剂包括柠檬酸钠、延胡索酸、苹果酸、山梨酸钾、丁酸钠和丁酸钙中的至少一种。

5.如权利要求4所述的防治腹泻的组合物，其特征在于，按重量份数计，包括：

抗球虫药              1至15份；

纳米蒙脱石            30至85份；

肠道调节剂            10至50份。

6.如权利要求3所述的防治腹泻的组合物，其特征在于，还包括辅料，所述辅料包括阿拉伯糖、阿斯巴甜、甜菊糖、麦芽糖醇、低聚半乳糖、三氯蔗糖、罗汉果甜甙、乳糖和无水葡萄糖中的至少一种。

7.如权利要求6所述的防治腹泻的组合物，其特征在于，按重量份数计，包括：

抗球虫药              1至15份；

纳米蒙脱石            30至85份；

肠道调节剂            10至50份；

辅料                  5至50份。

8.如权利要求3或5或7所述的防治腹泻的组合物，其特征在于，按重量分数计，还包括：

氯化钠                0.1至5份；

无水硫酸钠            0.1至5份。

9.如权利要求8所述的防治腹泻的组合物，其特征在于，按重量分数计，包括：

抗球虫药              8份；

纳米蒙脱石            45份；

肠道调节剂            40份；

低聚半乳糖            14份；

氯化钠                2份；

无水硫酸钠            1份。

10.一种如权利要求1至9任一所述的防治腹泻的组合物的制备方法，其特征在于：将所述防治腹泻的组合物的各组分按比例混匀即得。

11.如权利要求10所述的防治腹泻的组合物的制备方法，其特征在于：按比例称取所述防治腹泻的组合物的各组分，分别过筛后，预混，然后放入二维运动混合机中混合20至40分钟，分装即得。

12.权利要求1至9任一所述的防治腹泻的组合物在预防和治疗畜禽腹泻中的应用。