CN104800167A - 一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法 - Google Patents
一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种氟苯尼考可溶性粉，属于药物制剂技术领域，主要包括以下重量份的原料：氟苯尼考0.01～20份、聚乙二醇20～60份、无水碳酸钠1～5份、固体酸2～10份、乳糖5～10份。本发明组分合理，选取的辅料和设计的工艺，可有效克服药物在储存过程中容易老化的问题；提供的制备方法工艺过程简单，挥发的乙醇可以通过冷凝回流回收，节约生产成本，便于大规模生产、推广。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种氟苯尼考可溶性粉剂及其制备方法。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol)，又名氟甲砜霉素，系甲砜霉素的单氟衍生物，是二十世纪八十年代，美国先灵—保雅公司研发了新型动物专用的广谱抗生素第三代氯霉素类抗生素。从药效上看，它表现出了比氯霉素及甲砜霉素更高的抗菌活性，能抑制或杀死耐氯霉素及甲砜霉素的细菌。与氯霉素相比，没有潜在的致再生障碍性贫血的缺点，更没有致畸形、致癌和致突变的缺陷。目前，氟苯尼考制剂在全球多个国家都有应用，在我国市场上，存在氟苯尼考注射液、溶液、预混剂、可溶性粉等。
氟苯尼考抗菌方面表现出以下特点：(1)除对 G+、G－有强烈的杀灭作用外，还对厌氧的 G+及阴性螺旋体、阿米巴原虫、立克次氏体等都有较强的抗菌作用。(2)目前多种研究均表明，其抗菌活性明显高于临床应用的其它类抗菌药，如氨苄青霉素、喹诺酮类、土霉素、四环素，尤其优于氯霉素及甲砜霉素。(3)药效快速持久，肌注氟苯尼考 1 h 后，血液中即可达到治疗浓度，1.5~3 h 达到血药高峰，一次用药后，其有效血药浓度可持续 20 h；(4)该药毒副作用小，按推荐剂量使用几乎无副作用，对家畜、家禽的细菌性呼吸系统疾病、水产动物的金黄色葡萄球菌、弧菌、巴氏杆菌及其他 G－造成的感染等疗效显著。
目前，由于氟苯尼考不溶于水，限制了其在市场上应用，目前，通过固体分散等方法可以使水溶性得以提高，但是在浓配的情况下，仍然不能完全溶解，外观浑浊，药物沉淀于底部。因此，市场上需要一种浓配情况下仍能均匀溶解于水的药，保证用药的整齐和疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种氟苯尼考可溶性粉，提供其制备方法是本发明的另一个发明目的。
基于上述目的，本发明采取了以下技术方案：一种氟苯尼考可溶性粉，主要包括以下重量份的原料：氟苯尼考0.01～20份、聚乙二醇20～60份、无水碳酸钠1～5份、固体酸2～10份、乳糖5～10份。
所述的氟苯尼考可溶性粉，还包括稀释辅料。
所述的氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：氟苯尼考0.01～20份、聚乙二醇20～60份、无水碳酸钠1～5份、固体酸2～10份、乳糖5～10份、余量由稀释辅料补足100份。
所述的氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：氟苯尼考1～10份、聚乙二醇30～50份、无水碳酸钠 2～4份、固体酸3～5份、乳糖6～8份，余量由稀释辅料补足100份。
所述聚乙二醇为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或两者的混合。
所述固体酸选自富马酸、柠檬酸和酒石酸。
所述稀释辅料为无水葡萄糖和辅美粉中的一种或两者的混合。
所述的氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：氟苯尼考10份、聚乙二醇6000 40份、无水碳酸钠 3份、富马酸4份、乳糖8份、辅美粉35份。
所述的氟苯尼考可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：
a）将氟苯尼考粉、乳糖、无水碳酸钠研磨、混合得混合物A；
b）将聚乙二醇用无水乙醇溶解，制成聚乙二醇乙醇液；
c）取一部分聚乙二醇乙醇液喷雾于混合物A的颗粒表面，通风干燥，得混合物B；
d）将其余聚乙二醇乙醇液喷雾于固体酸的颗粒表面，通风干燥，得混合物C；
e）将混合物B、C与稀释辅料混合，过筛即得。
步骤c）和d）均在旋转包衣锅中进行喷雾操作。
本发明中的无水碳酸钠是为了在酸性环境中释放二氧化碳，将药粒崩解，粒径变小，扩大药物溶解的比表面，进而增加溶解度。
本发明中使用的固体酸的量大于无水碳酸钠的量，药物溶解后有可供反应的酸性环境，且溶解后的溶液体系pH值不小于5，以保证药物溶解于水后的适口性。
本发明中的乳糖可以降低药物的吸湿性。
本发明中将聚乙二醇溶于乙醇液后，一方面喷雾于药物混合物表面，随着乙醇的挥发，会析出包裹于氟苯尼考、乳糖和无水碳酸钠粒子表面；另一方面喷雾于固体酸表面后也析出包裹，其目的是在于隔断了酸与碳酸钠的接触，使二者不发生反应，由于喷雾操作时，包裹物均在均匀的运动，所以喷涂比较均匀，为了使药物颗粒更加均匀，在喷雾后也可以对其进行过筛、粉碎、二次喷雾操作，一般过筛80目即可。另外挥发的乙醇可以通过冷凝回流回收，节约生产成本。
本发明中固体酸可以为药物溶解于水中后提供一个酸性的水环境，在聚乙二醇包膜溶解后，酸环境与无水碳酸钠反应，进而释放气体，药物粒子崩解，粒径减小，药物溶解的比表面增大，再者，酸碱反应为放热反应，产生的热量可使水温升高，从而进一步提高药物溶解度。
本发明中的稀释辅料为不与药物中其他成分发生作用的惰性辅料，可依据市场不同需求对制得的高含量的氟苯尼考可溶性粉进行稀释。
本发明采用这种剂型上的转变使氟苯尼考药物在使用的过程中，特别是在对重症患畜群体灌服给药时，可保证用药的整齐、均匀。本发明的技术方案具有如下优势：
（1）本发明的可溶性粉水溶性比目前市场同类产品更好，在重病患畜无法饮水给药情况下，可浓配稀释，药物完全溶于水，溶解均匀，药物无析出和沉淀，这时用定量器具灌服，保证用药整齐。
（2）组分合理，选取的辅料和设计的工艺，可有效克服药物在储存过程中容易老化的问题。
此外，本发明提供的制备方法工艺过程简单，挥发的乙醇可以通过冷凝回流回收，节约生产成本，便于大规模生产、推广。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例 1
一种氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：氟苯尼考10份、聚乙二醇6000 40份、无水碳酸钠3份、富马酸4份、乳糖8份、辅美粉35份。
其制备方法为：
a）将氟苯尼考粉、乳糖、无水碳酸钠研磨细粉并按上述重量份称取混合均匀得到混合物A；
b）将聚乙二醇用无水乙醇溶解，制成聚乙二醇乙醇液；
c）取一部分聚乙二醇乙醇液均匀喷雾于混合物A的颗粒表面，并通风干燥处理得到混合物B；
d）将其余聚乙二醇乙醇液喷雾于固体酸的颗粒表面，通风干燥处理得混合物C；
e）将混合物B、C与稀释辅料混合，过筛即得。
其中，步骤c）和d）均在旋转包衣锅中进行喷雾操作。
实施例 2
一种氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：
氟苯尼考0.01份、聚乙二醇6000 20份、无水碳酸钠1份、柠檬酸2份、乳糖5份、辅美粉35份。
其制备方法同实施例1。
实施例 3
一种氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：
氟苯尼考20份、聚乙二醇6000 40份、聚乙二醇4000 20份、无水碳酸钠5份、酒石酸10份、乳糖10份、辅美粉4份。
其制备方法同实施例1。
实施例 4
一种氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：
氟苯尼考1份、聚乙二醇6000 20份、聚乙二醇4000 10份、无水碳酸钠2份、富马酸3份、乳糖8份、辅美粉56份。
其制备方法同实施例1。
实施例 5
一种氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：
氟苯尼考10份、聚乙二醇6000 40份、聚乙二醇4000 10份、无水碳酸钠3份、富马酸5份、乳糖6份、辅美粉26份。
其制备方法同实施例1。
实施例 6
一种氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：
氟苯尼考1份、聚乙二醇6000 20份、聚乙二醇4000 10份、无水碳酸钠2份、富马酸3份、乳糖10份、辅美粉54份。
其制备方法同实施例1。
实施例 7
一种氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：
氟苯尼考8份、聚乙二醇6000 30份、聚乙二醇4000 20份、无水碳酸钠4份、富马酸4份、乳糖7份、辅美粉27份。
其制备方法同实施例1。
实施例 8
一种氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：
氟苯尼考12份、聚乙二醇6000 30份、聚乙二醇4000 10份、无水碳酸钠4份、酒石酸5份、乳糖9份、辅美粉30份。
其制备方法同实施例1。
实施例 9
一种氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：
氟苯尼考10份、聚乙二醇6000 30份、聚乙二醇4000 20份、无水碳酸钠4份、柠檬酸5份、乳糖7份、无水葡萄糖24份。
其制备方法同实施例1。
实施例 10
一种氟苯尼考可溶性粉，由以下重量份的原料组成：
氟苯尼考12份、聚乙二醇4000 40份、无水碳酸钠4份、富马酸5份、乳糖7份、无水葡萄糖32份。
其制备方法同实施例1。
实施例 11 稳定性实验
实施例1-10所得到的氟苯尼考可溶性粉的外观为白色或类白色粉末。
取实施例1-10的可溶性粉产品分别进行经时试验、加速试验、冷藏试验、抗冷冻稳定性试验，观察本发明可溶性粉的稳定性，确认是否有变色、结块、老化等不稳定现象出现，并进行水溶性检验。
1、经时试验
取实施例1-10的可溶性粉在室温自然变化条件下储藏6个月，观察结果表明，外观如初，无变色、结块、老化等情况发生，水溶性检验合格，说明经时稳定性良好。
2、加速试验
将实施例1-10的可溶性粉分装于袋子中，密封之后置于温度40℃，相对湿度70%的加速箱中贮存90天（d），每隔30（d）天取样观察。结果表明，实施例1-10的可溶性粉热贮后检验外观如初，无变色、结块、老化等情况发生，水溶性检验合格，说明热贮稳定性良好。
3、冷藏试验
取实施例1-10的可溶性粉在4℃条件下冷藏6个月，观察结果表明，外观如初，无变色、结块、老化等情况发生，水溶性检验合格，说明低温经时稳定性良好。
4、抗冷冻稳定性
将实施例1-10的可溶性粉在冰箱中-10℃保存一周后，恢复至室温观察。结果表明，实施例1-10的可溶性粉外观如初，无变色、结块、老化等情况发生，水溶性检验合格，表明抗冷冻性良好。
实施例 12 性能试验
本发明的一种氟苯尼考可溶性粉主要用作牛、猪、鸡和鱼类的细菌性疾病，如牛的呼吸道感染、乳房炎；猪的传染性胸膜肺炎、黄痢、白痢；鸡大肠杆菌病、霍乱等。
本发明在使用时的用法用量（以氟苯尼考计）如下：
内服，猪、鸡每次20～30mg/1kg体重，每日2次。
下面通过药物安全性试验和药效试验来进一步阐述本发明所述药物对动物的安全性及其药效。
12.1安全性试验
以实施例1制得的氟苯尼考可溶性粉药物为样品进行以下安全性试验。
安全性试验：将60只20日龄健康海兰褐雏鸡随机分为3组，每组20只，3组分别标记为对照组、试验组1、试验组2。其中对照组正常饮用自来水；试验组1饮用加有氟苯尼考可溶性粉药物的自来水（5g药溶于1L水的剂量浓度，推荐最大剂量的5倍用药量）、试验组2饮用加有氟苯尼考可溶性粉药物的自来水（10g药溶于1L水的剂量浓度，推荐最大剂量的10倍用药量）。连续用药一周，停药后再观察一周，期间观察动物的精神状态、饮食状况和活动情况等，实验结束后将鸡处死，观察其脏器的病变情况，并记录。
采用此试验方法，对其他实施例制得的氟苯尼考可溶性粉药物为样品进行安全性的试验。
结果均表明：各组鸡群活动情况和健康状态均正常，剖检后各脏器也无异常病变，各组之间无差异，这表明本发明的氟苯尼考可溶性粉安全性良好。
12.2药效试验
以实施例1制得的氟苯尼考可溶性粉药物为样品进行以下药效试验。
药效试验：河南某养猪场，由于断奶应激，致使保育阶段35日龄猪大量发病呼吸道症状，病猪呼吸困难、咳嗽、气短，体温升高至40度以上，多喜卧，不爱运动，吃料饮水明显下降，因此无法通过饮水和拌料的方式给药。
治疗方案：选取症状明显的猪20只，每只体重15kg左右，随即分为两组，每组10只。第一组选用氟苯尼考原料加入水中，搅拌均匀做成混悬液，浓度为10mg/mL，第二组用实施例1制备的氟苯尼考可溶性粉加入水中溶解，药物有效浓度也为10mg/mL，以30mg/kg体重的量给病猪灌服，每天早晚各一次，连用3天，观察结果并记录：
评价标准：
死亡：指试验期间试验动物出现死亡；
无效：用药后，试验动物未出现死亡，但发病症状和体征未有改善；
转归：用药后，试验动物取得了一定效果，处于康复期；
痊愈：用药后，试验动物完全康复，与发病前的一切行为和体征无差别。
总有效率：指用药后转归和痊愈的试验动物个数与本组试验动物总数的比值×100%。
保护率：指用药后的总有效率减去未用药的对照组的总有效率。
表1药效对比试验结果
| 组别 | 死亡/只 | 无效/只 | 转归/只 | 痊愈/只 | 转归率/% | 痊愈率/% |
| 第一组 | 2 | 2 | 3 | 3 | 30 | 30 |
| 第二组 | 0 | 2 | 4 | 4 | 40 | 40 |
由表1可知，第一组使用氟苯尼考原料，总有效率为60%，第二组使用实施例1制备的本可溶性粉制剂，总有效率为80%；本发明样品对猪呼吸道病有良好的治疗效果，和直接使用原料相比，可使发病的猪群的保护率提高20%。
Claims (10)
1.一种氟苯尼考可溶性粉，其特征在于，主要包括以下重量份的原料：氟苯尼考0.01～20份、聚乙二醇20～60份、无水碳酸钠1～5份、固体酸2～10份、乳糖5～10份。
2.如权利要求1所述的氟苯尼考可溶性粉，其特征在于，还包括稀释辅料。
3.如权利要求2所述的氟苯尼考可溶性粉，其特征在于，由以下重量份的原料组成：氟苯尼考0.01～20份、聚乙二醇20～60份、无水碳酸钠1～5份、固体酸2～10份、乳糖5～10份、余量由稀释辅料补足100份。
4.如权利要求3所述的氟苯尼考可溶性粉，其特征在于，由以下重量份的原料组成：氟苯尼考1～10份、聚乙二醇30～50份、无水碳酸钠 2～4份、固体酸3～5份、乳糖6～8份，余量由稀释辅料补足100份。
5.如权利要求4所述的氟苯尼考可溶性粉，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的一种或两者的混合。
6.如权利要求4所述的氟苯尼考可溶性粉，其特征在于，所述固体酸选自富马酸、柠檬酸和酒石酸。
7.如权利要求4所述的氟苯尼考可溶性粉，其特征在于，所述稀释辅料为无水葡萄糖和辅美粉中的一种或两者的混合。
8.如权利要求5-7任一所述的氟苯尼考可溶性粉，其特征在于，由以下重量份的原料组成：氟苯尼考10份、聚乙二醇6000 40份、无水碳酸钠 3份、富马酸4份、乳糖8份、辅美粉35份。
9.权利要求1-7任一所述的氟苯尼考可溶性粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a）将氟苯尼考粉、乳糖、无水碳酸钠研磨、混合得混合物A；
b）将聚乙二醇用无水乙醇溶解，制成聚乙二醇乙醇液；
c）取一部分聚乙二醇乙醇液喷雾于混合物A的颗粒表面，通风干燥，得混合物B；
d）将其余聚乙二醇乙醇液喷雾于固体酸的颗粒表面，通风干燥，得混合物C；
e）将混合物B、C与稀释辅料混合，过筛即得。
10.如权利要求9所述的氟苯尼考可溶性粉的制备方法，其特征在于，步骤c）和d）均在旋转包衣锅中进行喷雾操作。
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