CN105267142B

CN105267142B - 一种恩诺沙星注射液及其制备方法

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Publication number: CN105267142B
Application number: CN201510667088.7A
Authority: CN
Inventors: 曾富强; 詹素琼; 袁定胜; 李金良; 李旭廷; 曹良
Original assignee: SICHUAN DINGJIAN ANIMAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN DINGJIAN ANIMAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2015-10-15
Filing date: 2015-10-15
Publication date: 2018-02-09
Anticipated expiration: 2035-10-15
Also published as: CN105267142A

Abstract

本发明提供了一种恩诺沙星注射液，包括以下组分：2.5wt％～10wt％的恩诺沙星，2wt％～10wt％的烟酰胺，10wt％～30wt％的有机溶剂，0.01wt％～0.05wt％的乙二胺四乙酸二钠，0.1wt％～0.5wt％的抗氧化剂，0.3wt％～1.4wt％的pH值调节剂，余量的注射用水。本发明将部分注射用水加热后与恩诺沙星、烟酰胺、有机溶剂、乙二胺四乙酸二钠和抗氧化剂混合，溶解后得到混合物料，用pH值调节剂调节混合物料的pH值后与剩余注射用水混合，得到恩诺沙星注射液。本发明制备的恩诺沙星注射液，不仅解决了其在低温下稳定性差的技术难题，有利于恩诺沙星注射液疗效的充分发挥，而且能够通过《中国兽药典》2010年版中恩诺沙星注射液质量标准的检测，是国标产品，配方成本低，制作过程易操作，适合企业大生产。

Description

一种恩诺沙星注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽用药技术领域，特别涉及一种恩诺沙星注射液及其制备方法。

背景技术

恩诺沙星是氟喹诺酮类抗生素，属于广谱杀菌药，广泛应用于兽医临床，对大肠杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、嗜血杆菌、溶血性巴氏杆菌、金葡菌、链球菌等都有杀菌效用，对支原体有特效。恩诺沙星主要通过肾脏排泄，在动物体内的代谢主要是脱去乙基而成为环丙沙星，恩诺沙星及其代谢产物环丙沙星在动物体内共同作用是此药的最大特点，也是此药效果优于其他同类药物并且在动物中广泛应用的一个重要原因。

由于恩诺沙星本身具有强烈的苦味，作为口服剂型使用时，动物的耐受剂量比较低，所以在临床使用时一般采用注射液的形式给药。但恩诺沙星注射液稳定性差，尤其是在低温环境下容易析出结晶，严重影响疗效和安全性，这在我国北方寒冷地区是尤其突出的问题，这是因为恩诺沙星在水中溶解度较小。但是恩诺沙星易溶于氢氧化钠溶液，因此，现有技术中在制备恩诺沙星注射液时主要采用加入氢氧化钠的方法增加恩诺沙星在水中的溶解度，但是为了尽快达到预期的治疗效果，会加大恩诺沙星的浓度，导致氢氧化钠的添加量也随之增大，而由于动物体内的生物环境为弱酸性，若注射pH值过高的注射液，对动物的刺激性较大，反而不利于恩诺沙星注射液疗效的充分发挥。

发明内容

本发明的目的在于提供一种恩诺沙星注射液及其制备方法，本发明制备的恩诺沙星注射液，不仅解决了其在低温下稳定性差的技术难题，有利于恩诺沙星注射液疗效的充分发挥，而且能够通过《中国兽药典》2010年版中恩诺沙星注射液质量标准的检测，是国标产品，配方成本低，制作过程易操作，适合企业大生产。

本发明提供了一种恩诺沙星注射液，包括以下组分：

2.5wt％～10wt％的恩诺沙星；

2wt％～10wt％的烟酰胺；

10wt％～30wt％的有机溶剂；

0.01wt％～0.05wt％的乙二胺四乙酸二钠；

0.1wt％～0.5wt％的抗氧化剂；

0.3wt％～1.4wt％的pH值调节剂；

余量的注射用水。

优选的，所述恩诺沙星注射液，包括以下组分：

5wt％～9wt％的恩诺沙星；

4wt％～8wt％的烟酰胺；

15wt％～25wt％的有机溶剂；

0.02wt％～0.04wt％的乙二胺四乙酸二钠；

0.2wt％～0.4wt％的抗氧化剂；

0.5wt％～1.2wt％的pH值调节剂；

余量的注射用水。

优选的，所述有机溶剂包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合溶剂。

优选的，所述所述混合溶剂中丙二醇和乙醇的体积比为2：1～1：1。

优选的，所述抗氧化剂包括硫代硫酸钠和/或甲醛合次硫酸氢钠。

优选的，所述pH值调节剂包括氢氧化钠和/或乙醇胺。

优选的，所述恩诺沙星注射液的pH值为9.5～10.5。

本发明提供了上述恩诺沙星注射液的制备方法，包括以下步骤：

(1)将部分注射用水加热后与恩诺沙星、烟酰胺、有机溶剂、乙二胺四乙酸二钠和抗氧化剂混合，溶解后得到混合物料；

(2)用pH值调节剂调节步骤(1)中所述混合物料的pH值后与剩余注射用水混合，得到恩诺沙星注射液。

优选的，所述步骤(1)中注射用水加热至75～85℃。

优选的，所述步骤(2)后还包括将所述步骤(2)得到的恩诺沙星注射液进行过滤、灌封和灭菌。

本发明提供了一种恩诺沙星注射液，包括以下组分：2.5wt％～10wt％的恩诺沙星，2wt％～10wt％的烟酰胺，10wt％～30wt％的有机溶剂，0.01wt％～0.05wt％的乙二胺四乙酸二钠，0.1wt％～0.5wt％的抗氧化剂，0.3wt％～1.4wt％的pH值调节剂，余量的注射用水。本发明将部分注射用水加热后与恩诺沙星、烟酰胺、有机溶剂、乙二胺四乙酸二钠和抗氧化剂混合，溶解后得到混合物料，用pH值调节剂调节混合物料的pH值，加剩余注射用水，得到恩诺沙星注射液。本发明制备的恩诺沙星注射液，不仅解决了其在低温下稳定性差的技术难题，有利于恩诺沙星注射液疗效的充分发挥，而且能够通过《中国兽药典》2010年版中恩诺沙星注射液质量标准的检测，是国标产品，配方成本低，制作过程易操作，适合企业大生产。

具体实施方式

本发明提供了一种恩诺沙星注射液，包括以下组分：

2.5wt％～10wt％的恩诺沙星；

2wt％～10wt％的烟酰胺；

10wt％～30wt％的有机溶剂；

0.01wt％～0.05wt％的乙二胺四乙酸二钠；

0.1wt％～0.5wt％的抗氧化剂；

0.3wt％～1.4wt％的pH值调节剂；

余量的注射用水。

本发明提供的恩诺沙星注射液，不仅解决了其在低温下稳定性差的技术难题，有利于恩诺沙星注射液疗效的充分发挥，而且能够通过《中国兽药典》2010年版中恩诺沙星注射液质量标准的检测，是国标产品，配方成本低，适合企业大生产。

本发明提供的恩诺沙星注射液，包括2.5wt％～10wt％的恩诺沙星，优选为5wt％～9wt％。本发明对所述恩诺沙星的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的能够用于制备注射液的恩诺沙星即可。

本发明提供的恩诺沙星注射液，包括2wt％～10wt％的烟酰胺，优选为4wt％～8wt％。本发明对所述烟酰胺的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的能够用于制备注射液的烟酰胺即可。

本发明提供的恩诺沙星注射液，包括10wt％～30wt％的有机溶剂，优选为15wt％～25wt％。本发明对所述有机溶剂没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的有机溶剂溶剂即可。在本发明中，所述有机溶剂优选包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合溶剂。在本发明中，所述所述混合溶剂中丙二醇和乙醇的体积比优选为2：1～1：1，更优选为1.5：1。

本发明提供的恩诺沙星注射液，包括0.01wt％～0.05wt％的乙二胺四乙酸二钠，优选为0.02wt％～0.04wt％。

本发明提供的恩诺沙星注射液，包括0.1wt％～0.5wt％的抗氧化剂，优选为0.2wt％～0.4wt％。本发明对所述抗氧化剂没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的抗氧化剂即可。在本发明中，所述有抗氧化剂优选包括硫代硫酸钠和/或甲醛合次硫酸氢钠。

本发明提供的恩诺沙星注射液，包括0.3wt％～1.4wt％的pH值调节剂，优选为0.5wt％～1.2wt％。本发明对所述pH值调节剂没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的pH值调节剂即可。在本发明中，所述有pH值调节剂优选包括氢氧化钠和/或乙醇胺。在本发明中，优选将氢氧化钠配制成质量分数为10％～20％的氢氧化钠溶液对恩诺沙星注射液pH值进行调节。

本发明提供的恩诺沙星注射液，包括余量的注射用水。本发明对所述注射用水没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的注射用水即可。

本发明提供的恩诺沙星注射液，pH值优选为9.5～10.5，在本发明的实施例中，所述恩诺沙星注射液的pH值可具体为9.5，10或10.5。

在本发明中，将部分注射用水加热后与恩诺沙星、烟酰胺、有机溶剂、乙二胺四乙酸二钠和抗氧化剂混合，溶解后得到混合物料。本发明优选将部分注射用水加热至75～85℃，然后与恩诺沙星、烟酰胺、有机溶剂、乙二胺四乙酸二钠和抗氧化剂混合，溶解后得到混合物料。

在本发明中，得到混合物料后，优选用pH值调节剂调节所述混合物料的pH值为9.5～10.5后与剩余注射用水混合，得到恩诺沙星注射液。在本发明中，按所占余量的注射用水的质量百分数计，所述部分注射用水优选为40％～60％。

在本发明中，得到恩诺沙星注射液后，优选对所述恩诺沙星注射液进行检测，对检测合格后的恩诺沙星注射液进行过滤、灌封和灭菌，得到恩诺沙星注射液产品。

本发明对于所述过滤没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的过滤方式即可。在本发明中，优选使用微孔滤膜过滤；所述微孔滤膜的孔径优选为0.45μm。

本发明对于所述灌封没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的灌封方式即可。在本发明中，优选将过滤后的恩诺沙星注射液灌封于安瓶中。

本发明对于所述灭菌没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的灭菌方式即可。在本发明中，优选将灌封于安瓶中的恩诺沙星注射液在110℃～120℃流通蒸汽下灭菌30～40分钟。

在本发明中，优选将灭菌后得到的恩诺沙星注射液产品冷却至室温，包装，入库待检。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

(1)取60份注射用水加热至75℃，与10份丙二醇、2.5份恩诺沙星、2份烟酰胺、0.01份乙二胺四乙酸二钠和0.1份硫代硫酸钠混合，搅拌使之溶解，得到混合物料。

(2)用乙醇胺调节所述混合物料的pH值至9.5，加剩余注射用水补足至全量，得到恩诺沙星注射液。

(3)将得到的恩诺沙星注射液进行检测，将检测合格的恩诺沙星注射液用0.45μm微孔滤膜过滤，并灌封于安瓶中，然后于110℃流通蒸汽下灭菌40分钟，冷却至室温，包装，入库待检。

实施例2

(1)将丙二醇和乙醇按比例范围配制成混合溶剂；取50份注射用水加热至80℃，与20份混合溶剂、5份恩诺沙星、4份烟酰胺、0.03份乙二胺四乙酸二钠和0.3份甲醛合次硫酸氢钠混合，搅拌使之溶解，得到混合物料；其中混合溶剂中丙二醇和乙醇的体积比为1.5：1。

(2)用质量分数为10％的氢氧化钠溶液调节所述混合物料的pH值至10，加剩余注射用水补足至全量，得到恩诺沙星注射液。

(3)将得到的恩诺沙星注射液进行检测，将检测合格的恩诺沙星注射液用0.45μm微孔滤膜过滤，并灌封于安瓶中，然后于115℃流通蒸汽下灭菌35分钟，冷却至室温，包装，入库待检。

实施例3

(1)取40份注射用水加热至85℃，与30份丙二醇、10份恩诺沙星、6份烟酰胺、0.05份乙二胺四乙酸二钠和0.5份硫代硫酸钠混合，搅拌使之溶解，得到混合物料。

(2)用质量分数为20％的氢氧化钠溶液调节所述混合物料的pH值至10.5，加剩余注射用水补足至全量，得到恩诺沙星注射液。

(3)将得到的恩诺沙星注射液进行检测，将检测合格的恩诺沙星注射液用0.45μm微孔滤膜过滤，并灌封于安瓶中，然后于120℃流通蒸汽下灭菌30分钟，冷却至室温，包装，入库待检。

实施例4

恩诺沙星注射液稳定性试验

取实施例1～3制备的恩诺沙星注射液，按照中国兽药典2010年版一部附录兽药稳定性试验指导原则进行加速试验，按照市售包装，在温度40±2℃、相对湿度为75±5％、光照度为4500±500LX的条件下放置6个月，在试验期间第1、2、3、6个月末分别取样一次，对注射液的外观性状、pH值和含量(按标示百分含量计)进行检测，结果见表1。

表1恩诺沙星注射液稳定性试验结果

上述试验结果表明，经过6个月加速试验后，本发明提供的恩诺沙星注射液的外观性状、pH值和标示百分含量均无明显变化，说明本发明注射液稳定性较好。

实施例5

恩诺沙星注射液抗冻性试验

取实施例1～3制备的恩诺沙星注射液，按市售包装，分别在0～5℃冷藏和-20±2℃冷冻条件下放置6个月，在试验期间第1、2、3、6个月末分别取样一次，对恩诺沙星注射液的外观性状和冷冻后解冻情况(于10±2℃解冻)进行检测，结果见表2。

表2恩诺沙星注射液的抗冻性试验结果

上述试验结果显示，经过6个月冷藏试验后，本发明提供的恩诺沙星注射液的外观性状无明显变化。经过6个月冷冻试验后，本发明提供的恩诺沙星注射液析出少量结晶，该结晶在10±2℃冷冻试验时能够很好的复溶，不影响注射液的使用。上述试验结果表明本发明提供的恩诺沙星注射液的抗冻性较好。

实施例6

恩诺沙星注射液临床疗效试验

恩诺沙星注射液主要用于治疗猪支原体肺炎、巴氏杆菌病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、链球菌病、放线菌性胸膜肺炎、乳腺炎等；犬、猫敏感菌所致皮肤、呼吸道、泌尿道感染等。

仔猪大肠杆菌病是由致病性大肠杆菌引起的一类仔猪肠道传染性疾病，是仔猪的一种常见病和多发病，规模化猪场很常见。现以大肠杆菌为例，选用实施例1～3制备的浓度分别为2.5％、5％、10％的恩诺沙星注射液及市售10％的恩诺沙星注射液对仔猪大肠杆菌病进行临床疗效试验，以恩诺沙星质量计，给药剂量为每次5mg/kg，1次/天，连续3天，给药方式为肌肉注射，结果见表3。

观察指标：观察用药后仔猪的精神状况及腹泻情况。

临床疗效判断标准：分治愈、显效和无效3级。

治愈：用药1～2天后，粪便变稠，继续用药至第3天，拉稀停止，粪便恢复正常。

显效：用药1～2天后，粪便变稠，拉稀次数减少，继续用药至第3天，拉稀未停止。

无效：用药3天后，腹泻仍然无明显好转。

治愈率＝治愈头数/治疗头数×100％

有效率＝显效头数/治疗头数×100％

表3不同恩诺沙星注射液对仔猪大肠杆菌病的临床疗效试验结果

上述试验结果显示，本发明提供的恩诺沙星注射液对仔猪大肠杆菌病具有优异的临床治疗效果，有效率高达100％，治愈率高达81.18％，明显高于市售10％恩诺沙星注射液。上述试验结果表明本发明提供的恩诺沙星注射液的临床疗效较好。

由以上实施例可以看出，本发明制备的恩诺沙星注射液，包括恩诺沙星、烟酰胺、有机溶剂、乙二胺四乙酸二钠、抗氧化剂和pH值调节剂，烟酰胺与恩诺沙星注射液中各组分协同作用，可以使恩诺沙星注射液在低温下仍具有较好的稳定性，进而有利于恩诺沙星注射液疗效的充分发挥，而且能够通过《中国兽药典》2010年版中恩诺沙星注射液质量标准的检测，是国标产品，配方成本低，制作过程易操作，适合企业大生产。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种恩诺沙星注射液，包括以下组分：

2.5wt％～10wt％的恩诺沙星；

2wt％～10wt％的烟酰胺；

10wt％～30wt％的有机溶剂；

0.01wt％～0.05wt％的乙二胺四乙酸二钠；

0.1wt％～0.5wt％的抗氧化剂；

0.3wt％～1.4wt％的pH值调节剂；

余量的注射用水；

所述有机溶剂选自丙二醇或丙二醇和乙醇的混合溶剂；

所述恩诺沙星注射液的pH值为9.5～10。

2.根据权利要求1所述的恩诺沙星注射液，其特征在于，包括以下组分：

5wt％～9wt％的恩诺沙星；

4wt％～8wt％的烟酰胺；

15wt％～25wt％的有机溶剂；

0.02wt％～0.04wt％的乙二胺四乙酸二钠；

0.2wt％～0.4wt％的抗氧化剂；

0.5wt％～1.2wt％的pH值调节剂；

余量的注射用水。

3.根据权利要求1所述的恩诺沙星注射液，其特征在于，所述混合溶剂中丙二醇和乙醇的体积比为2：1～1：1。

4.根据权利要求1所述的恩诺沙星注射液，其特征在于，所述抗氧化剂选自硫代硫酸钠和甲醛合次硫酸氢钠中的一种或两种。

5.根据权利要求1所述的恩诺沙星注射液，其特征在于，所述pH值调节剂选自氢氧化钠和乙醇胺中的一种或两种。

6.权利要求1～5任意一项所述恩诺沙星注射液的制备方法，包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中注射用水加热至75～85℃。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)后还包括将所述步骤(2)得到的恩诺沙星注射液进行过滤、灌封和灭菌。