CN101380301A - 兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法。原料成分为盐酸多西环素、甲砜霉素、地塞米松磷酸钠、甲氧苄啶、双氯芬酸钠、有机溶剂和注射用水。本发明作为一种兽用专用复方制剂，治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起的感染性疾病有显著疗效，患畜禽注射后起效迅速；治疗由于多种病菌、病毒引起的混合感染及危重病症有特效。动物肌注后易吸收，作用时间长，局部受刺激作用小，具有使用方便，疗程短，耐药性低等优点。

Description

兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法，属于兽用药物技术领域。

背景技术

1、当前畜禽混合感染高发、并发症严重，多种病菌、病毒引起的混合感染及危重病症高发，市场急需既能缓解并发症状，又能从根本上起到杀菌作用，注射一次即可起到很好的治疗作用的药物。

2、目前，临床使用中，盐酸多西环素、甲砜霉素在抗菌方面具有明显优越性，特别是与增效因子配合使用，效果更佳，针对病菌、病毒感染引起的发热、炎痛等表面症状，辅以解热镇痛药及具有明显抗炎、抗过敏等药理作用的地塞米松磷酸钠，效果确切、疗效显著。

盐酸多西环素(Doxycycline Hyclate)属四环素类广谱抗生素类，对葡萄球菌、溶血性链球菌、炭疽杆菌、破伤风梭菌和梭状芽孢杆菌等革兰氏阳性菌作用较强，对大肠杆菌、沙门氏菌、布鲁氏菌和巴氏杆菌等革兰氏阴性菌较敏感。体外和体内抗菌活性均较土霉素、四环素强，临床主要用于治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病和鹦鹉热等。其代谢方式：部分在肠内以鳌合的形式灭活，犬有75％用药量以此种方式消除。肾排泄仅约25％，胆汁排泄少于5％，其毒性在四环素类抗生素中毒性最小，但有马属动物静脉注射后出现心律不齐、虚脱和死亡的报道。

甲砜霉素(Thiamphenicol)属酰胺醇类广谱抗生素，对革兰氏阴性菌的作用较阳性菌强，对多数肠杆菌科细菌，包括伤寒杆菌、副伤寒杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌高度敏感，对其敏感的革兰氏阴性菌还有巴氏杆菌、布鲁氏菌等，敏感的革兰氏阳性菌有炭疽杆菌、链球菌、棒状杆菌、肺炎杆菌、葡萄球菌等。衣原体、钩端螺旋体、立克次体也对本品敏感，对厌氧菌如破伤风梭菌、放线菌等也有相当作用，本品肌注吸收快，达峰时间1小时，生物利用率76％，吸收后在体内广泛分布于各种组织，主要以原形从尿中排泄。猪的半衰期为4.2hr，临床应用于幼畜副伤寒、白痢、肺炎及家畜的肠道感染、禽大肠杆菌病、沙门氏菌病、呼吸道细菌性感染，与TMP、四环素族抗生素联合应用，能使抗菌作用增强。

增效因子选用甲氧苄啶(Trimethoprim)，又名TMP，为人工合成抗菌药，能增强多种抗生素的作用，抗菌谱广，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，因而阻断敏感叶酸代谢和利用，从而防碍菌体核酸合成。TMP主要从尿中排出，24小时内排出总量的40～60％，也可从粪、乳汁、胆汁排泄。

解热镇痛药选用双氯芬酸钠(Diclofenac)，又名双氯灭痛，是一类强效非类固醇类的解热镇痛消炎药，具有良好的抗炎、镇痛、解热作用，其消炎作用为吲哚美辛的2～2.5倍，较阿司匹林强26～50倍，也有抑制炎症反应中的环氧酶和脱氧酶的作用，当环氧酶被抑制时，其代谢产物前列腺素类就明显减少，使局部炎症反应，组织的充血肿胀，对缓激肽等的疼痛敏感性就减轻，发挥其抗炎镇痛作用。在动物试验和人体临床实践中都证实本品有解热作用。本品对COX-2的抑制明显于对COX-1的抑制，因此也引起的胃肠道不良反应低于阿司匹林，吲哚美辛等。本品肌注后吸收迅速而完全，因不受肝脏首过清除效应的影响而达到更迅速的峰值浓度，本品在血浆t_1/2约2hr，药理t_1/2约10hr，在体内本品总清除率为263±56ml/min，本品主要在肝脏内代谢为无活性的代谢物，其中1/3通过肾脏排出体外，其余由胆汁排出，用药后12hr内总的排出量约为给药剂量的90％。

地塞米松磷酸钠(Dexamethasone Sodium Phosphate)属糖皮质激素类药，具有明显的药理作用，包括抗炎、抗过敏、抗毒素、抗休克、影响代谢等，常用于严重的感染性疾病、过敏性疾病、休克、局部炎症、奶牛酮血症和羊妊娠毒血症，引产和预防手术后遗症等，其作用的应用与氢化可的松相似，但作用较强，显效时间长，副作用较小，抗炎作用与糖原异生作用为氢化可的松的25倍，而水纳潴留和排泄的作用仅为氢化可的松的3/4，对垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用较强。

注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂的特点，主要表现在给药途径不经过消化系统和防御组织(肝脏)而直接注入组织或血管中，因此药效迅速，适用于急救。但也有些注射剂的疗效被延长，以适应医疗上的需要。注射剂的剂量准确，作用可靠，不像内服药物那样可能遭受消化液、食物等的影响，而使服用的剂量不能完全发生疗效。另外，又可使某些药物发挥定位的作用。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种兽用复方盐酸多西环素注射液及其制备方法。

一种兽用复方盐酸多西环素注射液，原料组分如下：

盐酸多西环素3—7g，甲砜霉素6-10g，甲氧苄啶1.6-4.2g，双氯芬酸钠2-4g，地塞米松磷酸钠0.03-0.07g，氯化镁1.41g-3.3g，甲醛合次硫酸氢钠0.1-0.5g，硫代硫酸钠0.1-0.2g，α-吡咯烷酮25-35g，N，N-二甲基甲酰胺35-45g，注射用水10-20g；

pH调节剂乙醇胺1-3g；

以上盐酸多西环素、甲砜霉素、甲氧苄啶、双氯芬酸钠、地塞米松磷酸钠均以纯品计。

注射用水应符合国家兽药典标准。配方中的α-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺为有机溶剂。

上述兽用复方盐酸多西环素注射液的制备方法，步骤如下：

1)注射用水适量溶解氯化镁后，加入α-吡咯烷酮，再加入盐酸多西环素，搅拌溶解；

2)注射用水适量溶解甲醛合次硫酸氢钠后，加入到步骤1)制得的溶液中，再加入适量乙醇胺；

3)用N，N-二甲基甲酰胺溶解甲砜霉素、甲氧苄啶、双氯芬酸钠后，加入到步骤2)制得的溶液中，得混合溶液；

4)将地塞米松磷酸钠溶解于适量注射用水中，得地塞米松磷酸钠溶液；

5)将硫代硫酸钠溶解于剩余量注射用水中，得硫代硫酸钠溶液；

6)将步骤4)制得的地塞米松磷酸钠溶液与步骤5)制得的硫代硫酸钠溶液分别在搅拌下加入到步骤3)制得的混合溶液中，充分搅匀，用0.22—0.45um的有机滤膜滤过，得滤液；

7)将步骤6)制得的滤液在121℃、0.15mpa灭菌15—20分钟，即得兽用复方盐酸多西环素注射液。

优选的，所述步骤1)中的有机溶剂α-吡咯烷酮30-35g。

优选的，所述步骤3)中的有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺35-40g。

优选的，所述步骤6)中滤液的pH为8.8-9.2。

本发明的有益效果如下：

本发明以盐酸多西环素为主原料，辅以甲砜霉素，加以地塞米松磷酸钠、双氯芬酸钠，配以增效因子甲氧苄啶，经过大量的试验筛选并获得出人意料的优良效果；经过长期的稳定性考察，证明性质十分的稳定，受外界周围环境的影响小；作为一种兽用专用的复方制剂，复方盐酸多西环素注射液在治疗畜禽混合感染高发、并发症严重，由于多种病菌、病毒引起的混合感染及危重病症有特效。动物肌注后易吸收，作用时间长，局部受刺激作用小，标本兼治，而且使用方便，疗程短，耐药性低。

本发明所述注射液的pH值8.8-9.2，既能满足患畜禽机体的适应性要求，加速机体组织对药物的吸收、减少局部刺激，又可维持药液的稳定性。

具体实施方式

实施例1

一种兽用复方盐酸多西环素注射液，含有如下组分：

盐酸多西环素5g，甲砜霉素8g，甲氧苄啶3.25g，双氯芬酸钠3g，地塞米松磷酸钠0.05g，氯化镁2.35g，甲醛合次硫酸氢钠0.25g，硫代硫酸钠0.15g，α-吡咯烷酮30g，N，N-二甲基甲酰胺38g，注射用水16g；制备过程中需pH调节剂乙醇胺2.4g。

该兽用复方盐酸多西环素注注射液的制备方法，步骤如下：

1)取注射用水8g溶解氯化镁后，加入α-吡咯烷酮30g，再加入盐酸多西环素5g，搅拌溶解；

2)取注射用水3g溶解甲醛合次硫酸氢钠后，加入到步骤1)制得的溶液中，再加入2g乙醇胺；

3)N，N-二甲基甲酰胺38g溶解甲砜霉素8g、甲氧苄啶3.25g、双氯芬酸钠3g后，加入到步骤2)制得的溶液中，得混合溶液；

4)将地塞米松磷酸钠0.05g与注射用水2g混合溶解，得地塞米松磷酸钠溶液；

5)将硫代硫酸钠0.15g与注射用水3g混合溶解，得硫代硫酸钠溶液；

6)将步骤4)制得的地塞米松磷酸钠溶液与步骤5)制得的硫代硫酸钠溶液分别在搅拌下加入到步骤3)制得的混合溶液中，充分搅匀，用0.4g乙醇胺调节pH8.8-9.2，用0.22—0.45um的有机滤膜过滤，得滤液；

7)将步骤6)制得的滤液在121℃、0.15mpa灭菌15—20分钟，即得兽用复方盐酸多西环素注射液。

该兽用复方盐酸多西环素注射液的试验数据如下：

表1 本发明临床治疗效果

表2 本发明与盐酸多西环素注射液临床治疗比较试验结果

邹平县韩店镇张某饲养猪400头，突然发病，表现为明显的呼吸困难，张嘴喘气，头下垂，站立一隅或趴伏在地，有时呈犬坐式，经病理剖检，发现死亡猪的肺有不同程度的水肿和气肿，在心叶、尖叶、中间叶出现融合性支气管肺炎，呈肉样或肝样病变，以心叶最为显著，综合诊断为猪气喘病。用本发明注射液治疗，注射一次后，气喘症状明显减轻，继续治疗，三天后，基本康复，治愈率达91.50％。

安全性试验结果：注射后病猪无异常死亡。观察30天，给药后的患畜长势良好，无任何疾病发生，对照组死亡2只。

通过以上实验表明，本发明注射液在临床中治疗革兰氏阳性、阴性菌和支原体引起的感染性疾病，如猪气喘病、肺炎、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病、炭疽、猪螺旋体病等有显著疗效，患畜禽注射后起效迅速；治疗由于多种病菌、病毒引起的混合感染及危重病症有特效。动物肌注后易吸收，作用时间长，局部受刺激作用小，标本兼治，而且使用方便，疗程短，耐药性低。

对比治疗结果表明，本发明注射液治疗对猪气喘病的治愈率为91.06％，高于对照组，优于盐酸多西环素注射液组。

安全试验证明，本发明未显出毒副作用。

实施例2

一种兽用复方盐酸多西环素注射液，原料组分如下：

盐酸多西环素7g，甲砜霉素10g，甲氧苄啶4.3g，双氯芬酸钠4g，地塞米松磷酸钠0.07g，氯化镁3.3g，甲醛合次硫酸氢钠0.5，硫代硫酸钠0.20g，α-吡咯烷酮35g，N，N-二甲基甲酰胺40g，注射用水10g；制备过程中需pH调节剂乙醇胺3g。

制备步骤同实施例1。

实施例3

一种兽用复方盐酸多西环素注射液，含有如下组分：

盐酸多西环素3g，甲砜霉素6g，TMP1.6g，双氯芬酸钠2g，地塞米松磷酸钠0.03g，氯化镁1.4g，甲醛合次硫酸氢钠0.1g，硫代硫酸钠0.10g，α-吡咯烷酮25g，N，N-二甲基甲酰胺45g，注射用水20g；制备过程中需pH调节剂乙醇胺1.5g。

制备步骤同实施例1。

Claims (5)

1、一种兽用复方盐酸多西环素注射液，其特征在于，原料组分如下：

盐酸多西环素3—7g，甲砜霉素6-10g，甲氧苄啶1.6-5g，双氯芬酸钠2-4g，地塞米松磷酸钠0.03-0.07g，氯化镁1.41g-3.3g，甲醛合次硫酸氢钠0.1-0.5g，硫代硫酸钠0.1-0.2g，α-吡咯烷酮25-35g，N，N-二甲基甲酰胺35-45g，注射用水10-20g；

pH调节剂乙醇胺1-3g；

以上盐酸多西环素、甲砜霉素、甲氧苄啶、双氯芬酸钠、地塞米松磷酸钠均以纯品计。

2、权利要求1所述的兽用复方盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于，步骤如下：

1)注射用水适量溶解氯化镁后，加入α-吡咯烷酮，再加入盐酸多西环素，搅拌溶解；

2)注射用水适量溶解甲醛合次硫酸氢钠后，加入到步骤1)制得的溶液中，再加入适量乙醇胺；

3)用N，N-二甲基甲酰胺溶解甲砜霉素、甲氧苄啶、双氯芬酸钠后，加入到步骤2)制得的溶液中，得混合溶液；

4)将地塞米松磷酸钠溶解于适量注射用水中，得地塞米松磷酸钠溶液；

5)将硫代硫酸钠溶解于剩余量注射用水中，得硫代硫酸钠溶液；

6)将步骤4)制得的地塞米松磷酸钠溶液与步骤5)制得的硫代硫酸钠溶液分别在搅拌下加入到步骤3)制得的混合溶液中，充分搅匀，用0.22—0.45um的有机滤膜滤过，得滤液；

7)将步骤6)制得的滤液在121℃、0.15mpa灭菌15—20分钟，即得兽用复方盐酸多西环素注射液。

3、如权利要求2所述的兽用复方盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的有机溶剂α-吡咯烷酮为25-35g。

4、如权利要求2所述的兽用复方盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺为35-45g。

5、如权利要求2所述的兽用复方盐酸多西环素注射液的制备方法，其特征在于，所述步骤6)中滤液的pH为8.8-9.2。