CN105796499A - 一种磷酸替米考星可溶性粉制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种磷酸替米考星可溶性粉制剂及其制备方法。该可溶性粉的组分包括磷酸替米考星、甜味剂、粘合剂、水溶性稀释剂，其含量以重量份计，分别为：磷酸替米考星5～30份，甜味剂2～30份，粘合剂2～20份，水溶性稀释剂20～91份。本发明提供的磷酸替米考星可溶性粉流动性、溶解性、适口性好、不易吸潮、不易结块，其稳定性明显优于现有的可溶性粉。

Description

一种磷酸替米考星可溶性粉制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种磷酸替米考星可溶性粉制剂及其制备方法。

背景技术

替米考星(Tilmicosin)是一种半合成大环类脂类畜禽专用抗生素，具有很强的抗菌活性，抗菌谱广，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体、支原体等均有抑制作用。尤其对胸膜肺炎放线杆菌、巴斯德氏菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、化脓棒状杆菌及畜禽支原体的活性比泰乐菌素更强。

该药先后在澳大利亚、巴西、法国、马来西亚、西班牙、美国等国家被批准临床用药，用于治疗牛、山羊、奶牛、猪、鸡等动物的感染性疾病。我国现以批准替米考星类药物用于畜禽的临床治疗。

由于替米考星在水中溶解度低，因而限制了该药物的使用范围，而磷酸替米考星水溶性好，容易被机体吸收，可以直接用于家禽饮水给药，具有内服吸收快，组织穿透力强，分布容积大，肺泡组织中药物浓度高于血浆中药物浓度，从而迅速到达感染部位等优势，因此具有很广的市场应用前景。磷酸替米考星主要是通过内服和注射给药，由于注射给药不适于群体给药，因此以内服给药为主，内服剂型由预混剂、口服液、可溶性粉剂等。

可溶性粉是一种药物与适宜辅料进行混合而成的粉状剂型，主要用于家禽饮水给药，具有使用方便、适合于群体给药等优点，由于可溶性粉的原辅料都极易吸湿，通过传统混合工艺制备的可溶性粉剂易引起药物结块、潮解和变质，最终降低了治疗效果。

本发明旨在通过制剂工艺，利用高速混合造粒机，通过高速混合制粒工艺，将磷酸替米考星制备成微细颗粒状可溶性粉，该可溶性粉具有流动性、溶解性、适口性好、不易吸潮结块等优点，同时该制粒工艺与其它制粒工艺比较具有制粒时间快、生产成本低等优点。

发明内容

本发明的第一方面提供一种磷酸替米考星可溶性粉，该可溶性粉的组分包括磷酸替米考星、甜味剂、粘合剂、水溶性稀释剂，其含量以重量份计，分别为：

磷酸替米考星5～30份(例如5份、8份、10份、12份、15份、20份、25份或30份)

甜味剂2～30份(例如2份、5份、8份、10份、15份、20份、25份或30份)

粘合剂2～20份(例如2份、5份、8份、10份、15份、20份、25份或30份)

水溶性稀释剂20～91份(例如20份、30份、40份、50份、55份60份、66份、70份、80份、90份或91份)。

在一个优选的实施方案中，本发明的第一方面所述的磷酸替米考星可溶性粉，其中所述的粘合剂选自蔗糖、羟丙基甲基纤维素、PVP或其任意组合，优选为PVP。

在一个优选的实施方案中，本发明的第一方面所述的磷酸替米考星可溶性粉，其中所述的甜味剂选自甜菊素、糖精钠、甜蜜素或其任意组合，优选为甜菊素。

在一个优选的实施方案中，本发明的第一方面所述的磷酸替米考星可溶性粉，其中所述的水溶性稀释剂选自乳糖、β环状糊精、糊精、葡萄糖、甘露醇或其任意组合。

在一个优选的实施方案中，本发明的第一方面所述的磷酸替米考星可溶性粉，其中还包括适量润湿剂。所述的润湿剂优选为纯化水。

在一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的磷酸替米考星可溶性粉，该可溶性粉的配方选自以下a)至j)中的一种：

a)

b)

c)

d)

e)

f)

g)

h)

i)

j)

本发明的第二方面提供一种制备本发明第一方面任一项所述的磷酸替米考星可溶性粉的方法，该方法包括：

按重量份分别称取磷酸替米考星、甜味剂、粘合剂、水溶性稀释剂，将上述原辅料投入到制粒机中混合，加入适量湿润剂制粒，然后干燥、过筛，即得磷酸替米考星可溶性粉。所述的制粒机优选为高速混合制粒机，混合转速优选为1000～1400r/min，切刀转速优选为600～800r/min。过筛的筛网目数为80目。

在一个具体的实施方案中，本发明所述的制备磷酸替米考星可溶性粉的方法是将原辅料过筛并按其配方比例投入到高速混合制粒机中混合，加入适量纯化水制粒，高速混合制粒机混合转速为1000～1400r/min，切刀转速为600～800r/min，然后再干燥、用80目的筛网过筛，即得磷酸替米考星可溶性粉。

本发明提供的磷酸替米考星可溶性粉可以作为畜禽专用抗生素，拥有抗菌，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体、支原体等均有抑制作用。尤其对胸膜肺炎放线杆菌、巴斯德氏菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、化脓棒状杆菌及畜禽支原体的抑制活性比泰乐菌素更强。

因此，本发明的第三方面提供本发明第一方面任一项所述的磷酸替米考星可溶性粉在制备畜禽抗生素药物中的用途，或者在制备用于抗菌或者用于治疗细菌感染(包括胸膜肺炎放线杆菌、巴斯德氏菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、化脓棒状杆菌或畜禽支原体引起的感染，特别是鸡毒支原体引起的鸡呼吸道感染)的药物中的用途，或者在制备用于抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体、支原体的药物中的用途。

本发明的有益技术效果

通过对稳定性研究，结果表明本发明提供的磷酸替米考星可溶性粉流动性、溶解性、适口性好、不易吸潮、不易结块，其稳定性明显优于现有的可溶性粉。

本发明的制备磷酸替米考星可溶性粉方法利用高速混合造粒机，通过高速混合制粒工艺，将磷酸替米考星制备成微细颗粒状可溶性粉，得到的磷酸替米考星可溶性粉具有流动性、溶解性、适口性好、不易吸潮结块等优点，同时与其它制备方法比较，本发明的制备方法具有制粒时间快、生产成本低等优点。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1

磷酸替米考星可溶性粉各个组分的重量比为：

将上述原辅料过筛并按以上配方比例投入到高速混合制粒机中混合，加入适量纯化水制粒，高速混合制粒机混合转速为1400r/min，切刀转速为800r/min，然后再干燥、用80目的筛网过筛，即得磷酸替米考星可溶性粉。

实施例2

磷酸替米考星可溶性粉各个组分的重量比为：

将上述原辅料过筛并按以上配方比例投入到高速混合制粒机中混合，加入适量纯化水制粒，高速混合制粒机混合转速为1000r/min，切刀转速为600r/min，然后再干燥、用80目的筛网过筛，即得磷酸替米考星可溶性粉。

实施例3

磷酸替米考星可溶性粉各个组分的重量比为：

将上述原辅料过筛并按以上配方比例投入到高速混合制粒机中混合，加入适量纯化水制粒，高速混合制粒机混合转速为1200r/min，切刀转速为700r/min，然后再干燥、用80目的筛网过筛，即得磷酸替米考星可溶性粉。

实施例4

磷酸替米考星可溶性粉各个组分的重量比为：

将上述原辅料过筛并按以上配方比例投入到高速混合制粒机中混合，加入适量纯化水制粒，高速混合制粒机混合转速为1000r/min，切刀转速为700r/min，然后再干燥、用80目的筛网过筛，即得磷酸替米考星可溶性粉。

实施例5

磷酸替米考星可溶性粉各个组分的重量比为：

将上述原辅料过筛并按以上配方比例投入到高速混合制粒机中混合，加入适量纯化水制粒，高速混合制粒机混合转速为1400r/min，切刀转速为600r/min，然后再干燥、用80目的筛网过筛，即得磷酸替米考星可溶性粉。

试验例1：临床治疗鸡毒支原体感染药效试验

用实施例5制备得到的10％磷酸替米考星可溶性粉进行人工感染鸡毒支原体鸡呼吸道感染的治疗试验，并与市售替米考星可溶性粉(商品名：枝力清，购自天津瑞普生物药业有限公司)的疗效进行了对比，试验方案及结论如下：

试验方案

苏禽黄羽肉雏鸡饲喂至14日龄后，从中挑选180只体重均匀、健康鸡作为试验对象，随机分成6组，每组30只，单羽称量始体重，具体分组情况见下表1。

表1

试验步骤

1)将上述随机分成的6组苏禽黄羽肉雏鸡，随机分成试验1组(受试药物高剂量组)、试验2组(受试药物中剂量组)、试验3组(受试药物低剂量组)、对照1组(药物对照组)、对照2组(感染对照组)、对照3组(健康对照组)，每组30只，具体数据如表1所示。

2)将试验1组、试验2组、试验3组、对照4组、对照5组的150只苏禽黄羽肉雏鸡感染鸡毒支原体，通过气囊注射接种鸡毒支原体培养物(10⁴⁸～10⁴⁹ccu/ml)，剂量为0.2ml/100g体重。对照3组注射无菌生理盐水。接种后的试验鸡于80mg/L氨环境进行应激。

3)各治疗组鸡在接种鸡毒支原体第5日后(即个别鸡出现呼吸症状时)，受试药各剂量组和药物对照组分别按表1处理方法通过饮水给予相应的药物治疗，连用3天，健康及感染对照组不给药，自由饮水。各组试验期间均自由采食。

4)临床观察

用药期间每天观察各组鸡的临床症状，记录死亡情况。对病死鸡进行剖检并作细菌学分离、确诊。停药后继续观察14天后，记录死亡率、相对增重率、料肉比、气囊病变损伤计分、气囊损伤减少百分率。

相对增重率＝(试验组相对增重/健康对照组相对增重)×100％

饲料利用率(料肉比)＝平均饲料消耗总量(g)/平均增重(g)

气囊病变损伤计分：

试验结束后各组随机抽10只鸡进行剖检，观察气囊、肝、肺、心等主要脏器官变化，并对气囊损伤程度进行分级评分。0级：气囊膜清洁、薄而透明，记0分；1级：气囊膜轻度浑浊，计2分；2级：气囊部分区域有灰白色渗出物，气囊膜中度增厚，计4分；3级：大部分气囊布满黄白色干酪样渗出物，计6分；4级：严重的气囊炎，整个气囊布满黄白色干酪样渗出物，气囊增厚，计8分。并根据气囊损伤记分结果计算气囊损伤减少百分率。

气囊损伤减少百分率＝(感染对照组每只鸡气囊损伤平均分一试验组每只鸡气囊损伤平均分)/感染对照组每只鸡气囊损伤平均分。

试验结果

根据记录的各项情况进行统计，试验数据如下表2所示：

表2

注：表2中同一行不同上标字母表示差异显著(p＜0.05)，反之差异不显著(p＞0.05)。a为差异不显著，b为差异显著。

结论：

从表2可以看出，受试药物组、药物对照组及健康对照组的死亡率均为0，而感染对照组死亡率为6.7％。药物治疗组均能减少气囊损伤率，但受试药高、中剂量组和药物对照的气囊损伤减少率与感染对照组相比尤其显著(p＜0.05)。在受试药各剂量组和药物对照组，鸡的均增重及料肉比情况均好于感染对照组。与感染对照组相比，受试药高、中剂量组及药物对照组增重尤为显著(p＜0.05)，但受试药的中、高剂量组和药物对照组间无显著差异(p＞0.05)。

试验结果表明，10％磷酸替米考星可溶性粉能有效控制鸡毒支原体引起的鸡呼吸道感染，减少气囊损伤，同时可减轻因感染鸡毒支原体引起的增重下降和提高饲料利用率。

实验例2：10％磷酸替米考星可溶性粉稳定性研究试验

加速试验：为了测定制剂的稳定性，根据《兽药稳定性试验技术规范》的要求，特设定如下条件下的加速试验，将本发明实施例5制得的10％磷酸替米考星可溶性粉与普通混合工艺制备的磷酸替米考星可溶性粉(按替米考星计，10g磷酸替米考星与适量的无水葡萄糖加至100g混合即得磷酸替米考星可溶性粉)，分别置于SHH-250SD药品稳定性试验箱(重庆市永生实验仪器厂)中，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别在0、1、2、3、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目进行考察，考察外观性状、含量、溶解性。结果详见下表3。

表3

结论：

从表3数据可以看出，本发明实施例5制得的磷酸替米考星可溶性粉稳定性极好，加速6个月外观性状、溶解性、干燥失重、含量几乎没有变化，也未见结块现象。而普通混合工艺制备的磷酸替米考星可溶性粉外观性状、溶解性、干燥失重都有较大变化，并且有严重的结块现象。说明本发明生产的磷酸替米考星可溶性粉能够改变普通混合工艺生产的可溶性粉的外观性状、溶解性、干燥失重、结块、含量等问题。

Claims (9)

1.一种磷酸替米考星可溶性粉，该可溶性粉的组分包括磷酸替米考星、甜味剂、粘合剂、水溶性稀释剂，其含量以重量份计，分别为：

2.权利要求1所述的磷酸替米考星可溶性粉，其中所述的粘合剂选自蔗糖、羟丙基甲基纤维素、PVP或其任意组合。

3.权利要求1所述的磷酸替米考星可溶性粉，其中所述的甜味剂选自甜菊素、糖精钠、甜蜜素或其任意组合。

4.权利要求1所述的磷酸替米考星可溶性粉，其中所述的水溶性稀释剂选自乳糖、β环状糊精、糊精、葡萄糖、甘露醇或其任意组合。

5.权利要求1-4任一项所述的磷酸替米考星可溶性粉，其中还包括适量润湿剂。

6.权利要求5所述的磷酸替米考星可溶性粉，其中所述的润湿剂为纯化水。

7.权利要求1-4任一项所述的磷酸替米考星可溶性粉，该可溶性粉的配方选自以下a)至j)中的一种：

a)

b)

c)

d)

e)

f)

g)

h)

i)

j)

8.一种制备权利要求1-7任一项所述的磷酸替米考星可溶性粉的方法，该方法包括：

按重量份分别称取磷酸替米考星、甜味剂、粘合剂、水溶性稀释剂，将上述原辅料投入到制粒机中混合，加入适量湿润剂制粒，然后干燥、过筛，即得磷酸替米考星可溶性粉，

优选地，其中所述的制粒机为高速混合制粒机，混合转速优选为1000～1400r/min，切刀转速优选为600～800r/min，

优选地，其中过筛的筛网目数为80目。

9.权利要求1-7任一项所述的磷酸替米考星可溶性粉在制备畜禽抗生素药物中的用途，或者在制备用于抗菌或者用于治疗细菌感染(包括胸膜肺炎放线杆菌、巴斯德氏菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、化脓棒状杆菌或畜禽支原体引起的感染，特别是鸡毒支原体引起的鸡呼吸道感染)的药物中的用途，或者在制备用于抑制革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体、支原体的药物中的用途。