CN104208062A - 一种高浓度复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高浓度复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用。其方法是将处方量的氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺溶于75%的单一溶媒中,加热搅拌溶解;然后,加溶媒至全量;再加0.4%活性炭吸附30min;过滤,灌封,100℃流通蒸汽灭菌30min,即得高浓度复方氟苯尼考注射液。本发明制备的复方氟苯尼考注射液使用安全、方便、质量可控,制备工艺稳定,适于工业化生产且成本较低;而且,本发明增强了由对氟苯尼考敏感病原微生物引起的猪、牛感染性疾病的防治效果,提高了猪或牛的存活率,适合推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备领域,具体涉及一种高浓度复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用。
背景技术
随着畜禽养殖业集约化程度的提高,养殖密度的逐渐增加,病原微生物引起的呼吸道感染性疾病已成为影响养猪、养牛业健康发展的一类重要疾病。猪、牛原发或寄发的细菌性呼吸道疾病的常见病原微生物有多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、传染性胸膜肺炎放线杆菌、肺炎链球菌、支气管败血波氏杆菌、猪副嗜血杆菌和支原体等;以呼吸系统综合征为主要症状,患病动物精神沉郁,食欲不振,发热,呼吸困难,喘气,咳嗽,喷嚏,鼻孔流黏液或脓性分泌物,其所造成的直接和间接的经济损失是巨大的。呼吸道疾病的治疗原则是抑制病原微生物,减少炎症,控制肺部病变,解热镇痛,使患畜食欲增加,减少感染的复发。
氟苯尼考(florfenicol),又称为氟甲砜霉素,具有抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛、无潜在致再生障碍性贫血作用、使用安全等特点,是动物专用的氯霉素类广谱抗生素,广泛应用于畜禽和水产的细菌性疾病。目前,已将其开发成多种制剂,如注射液、预混剂、混悬剂、可溶性粉等。
氟尼辛葡甲胺(flunixin meglumine)是一种非甾体抗炎药,通过抑制环氧酶的活性从而阻止前列腺素的合成,减少炎性介质的释放而起到抗炎、解热和镇痛等作用。给药形式多样,可以口服、肌肉注射、静脉注射。兽医临床上用于缓解马的内脏绞痛、筋骨疼痛,牛蹄叶炎、关节炎、急性乳房炎等;另外也可用于猪、牛呼吸系统疾病的辅助治疗等。
目前,兽医临床常用的氟苯尼考液体制剂中,有含量为20%或30%的氟苯尼考(混悬乳)注射液,存在形状不稳定,药物含量较低,给药体积较大,治疗过程中需要多次给药等缺点。
发明内容
鉴于上述,本发明的目的,在于根据现有的单方氟苯尼考注射液和氟尼辛葡甲胺注射液,在使用过程中注射体积过大,使用不方便等问题,为此提供一种高浓度复方氟苯尼考注射液,试验说明:该注射液的性能和质量均优于其主要活性成分的单方注射液。
本发明另一目的在于提供上述高浓度复方氟苯尼考注射液的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供上述高浓度复方氟苯尼考注射液的用途。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现:
(一)一种高浓度复方氟苯尼考注射液,其特征在于包括主要活性成分和溶媒,主要活性成分包括氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺,溶媒为单一溶媒、或复合溶媒。
上述的高浓度复方氟苯尼考注射液在于每1000 ml含有氟苯尼考300~600g,含有氟尼辛葡甲胺27.4 g~54.8 g。
上述溶媒为医药级1-甲基-2-吡咯烷酮、医药级甘油醋酸酯、医药级聚乙二醇、医药级甘油缩甲醛、医药级丙二醇中至少是其中的一种。
(二)制备权利要求1所述一种高浓度复方氟苯尼考注射液的方法,包括如下步骤:
(1)称取处方量的氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺溶,加入75%的溶媒中,加热搅拌溶解;
(2)再加溶媒;
(3)加0.4%医药注射级活性炭吸附30 min;
(4)过滤,灌封,100 ℃流通蒸汽灭菌30 min,即得。
(三)高浓度复方氟苯尼考注射液在治疗由对氟苯尼考敏感的病原微生物引起的猪、牛感染性疾病中的应用。
本发明的优点和产生的有益效果:
1. 本发明中氟苯尼考为抗生素,不具备直接的解热作用,而其与氟尼辛葡甲胺组成复方,既可抗感染,又可减少炎症与呼吸道感染的一些并发症,具有抗菌、解热、抗炎功效,这对治疗和减少呼吸系统疾病的复发具有重要意义。
2. 将氟苯尼考与氟尼辛葡甲胺组成复方,与适量的单一溶媒或复合溶媒,制备成高浓度的复方注射液,适用肌肉注射,用于治疗猪、牛呼吸系统感染性疾病,疗效确切显著,注射体积小,使用方便。
具体实施方式
下面,结合实施例对本发明再作进一步说明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例 1
称取300 g注射级氟苯尼考原料和27.4 g氟尼辛葡甲胺原料,加入200 ml医药级甘油缩甲醛,200 ml医药级甘油醋酸酯,100 ml医药级聚乙二醇400,搅拌使原料药完全浸润,再加入医药级1-甲基-2-吡咯烷酮250 ml,加热至50 ℃,充分搅拌使溶解,放凉至室温,加医药级丙二醇定容至1000 ml,混匀,加医药注射级活性炭4 g,混匀,吸附,过滤,分装,灭菌,即得。
实施例 2
称取400 g注射级氟苯尼考原料和36.5 g氟尼辛葡甲胺原料,加入医药级丙二醇100 ml,医药级甘油醋酸酯100 ml,搅拌使原料药完全浸润,再加入医药级1-甲基-2-吡咯烷酮300 ml,加医药级甘油缩甲醛250 ml,加热至50 ℃,充分搅拌使溶解,放凉至室温,加医药级甘油缩甲醛定容至1000 ml,混匀,加医药注射级活性炭4g,混匀,吸附,过滤,分装,灭菌,即得。
实施例 3
取450 g注射级氟苯尼考原料和41.1 g氟尼辛葡甲胺原料,加入医药级丙二醇50 ml,医药级甘油醋酸酯100 ml,再加入医药级1-甲基-2-吡咯烷酮350 ml,加医药级甘油缩甲醛250 ml,加热至50 ℃,充分搅拌使溶解,放凉至室温,加医药级甘油缩甲醛定容至1000 ml,混匀,加医药注射级活性炭4 g,混匀,吸附,过滤,分装,灭菌,即得。
实施例 4
称取500 g注射级氟苯尼考原料和45.7 g氟尼辛葡甲胺原料,加入医药级甘油醋酸酯200 ml,再加入医药级1-甲基-2-吡咯烷酮400 ml,加医药级甘油缩甲醛150 ml,加热至50 ℃,充分搅拌使溶解,放凉至室温,加医药级甘油缩甲醛定容至1000 ml,混匀,加医药注射级活性炭4 g,混匀,吸附,过滤,分装,灭菌,即得。
实施例 5
称取600 g注射级氟苯尼考原料和54.8 g氟尼辛葡甲胺原料,加入医药级1-甲基-2-吡咯烷酮500 ml,加医药级甘油缩甲醛250 ml,加热至50 ℃,充分搅拌使溶解,放凉至室温,加医药级甘油缩甲醛定容至1000 ml,混匀,加医药注射级活性炭4 g,混匀,吸附,过滤,分装,灭菌,即得。
以上5个实施例所制备高浓度复方氟苯尼考注射液为亮黄色至暗黄色粘稠液体,相对比重为1.24左右。从制备所需时间、粘稠度、稳定性、临床使用方便性综合考虑,实施例2(氟苯尼考含量为40%、氟尼辛葡甲胺含量为3.65%)所制产品最佳。
下面,以氟苯尼考含量为40%、氟尼辛葡甲胺含量为3.65%的高浓度复方氟苯尼考注射液为例,进行含量测定、安全性评价和临床疗效验证。
实施例6 含量测定
(1)氟苯尼考
色谱条件及系统适用性试验 用十八硅烷键合硅胶为填充剂,以乙腈-0.05%磷酸水溶液(25:75,v/v)为流动相,检测波长为224 nm,柱温为30 ℃。取氟苯尼考与甲砜霉素对照品适量,加流动相溶解并稀释成每1 ml中约含氟苯尼考50 μg与甲砜霉素30 μg的混合溶液,作为系统适用性试验溶液,量取10 μl注入液相色谱仪,记录色谱图,甲砜霉素峰与氟苯尼考峰的分离度应大于4.0,理论板数按氟苯尼考峰计算不低于2500。
测定法 吸取1 ml注射液于100 ml容量瓶中,精密称定,加入流动相稀释并定量至刻度,摇匀;精密吸取1 ml于50 ml量瓶中,流动相稀释并定量至刻度,摇匀,量取10 μl注入液相色谱仪,记录色谱图。另取氟苯尼考对照品适量,加流动相溶解并稀释制成每1 ml中约含氟苯尼考80 μg的溶液,同法测定。按照外标法以峰面积计算。另取本品(高浓度复方氟苯尼考注射液),同时测定其相对密度,将供试品换算成毫升数,计算,即得。
(2)氟尼辛葡甲胺
色谱条件及系统适用性试验 用十八硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-0.1%磷酸水溶液(80 : 20,v/v)为流动相,检测波长为254 nm,柱温为30 ℃。取苯甲酸钠适量,加水溶解并稀释制成每1 ml中含3.3 mg的溶液。另取氟尼辛葡甲胺对照品约68.5 mg(约相当于氟尼辛41.25 mg),精密称定,置50 ml量瓶中,加流动相适量使溶解并定容至刻度,摇匀,作为储备液。精密量取氟尼辛葡甲胺对照品储备液5 ml,置25 ml量瓶中,精密加入苯甲酸钠溶液5 ml,流动相稀释至刻度,摇匀,作为系统适用性试验溶液,量取10 μl注入液相色谱仪,记录色谱图,苯甲酸钠峰与氟尼辛葡甲胺峰的分离度应大于1.9,理论板数按氟尼辛葡甲胺峰计算不低于1500。
测定法 量取本品(高浓度复方氟苯尼考注射液)1 ml,置100 ml量瓶中,精密称定,加流动相稀释并定量至刻度,摇匀,量取10 μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另精密量取氟尼辛葡甲胺对照品储备液5 ml,置25 ml量瓶中,加流动相定量至刻度,摇匀,同法测定。按外标法以峰面积计算。另取本品(高浓度复方氟苯尼考注射液),同时测定其相对密度,将供试品换算成毫升数,计算,即得。
本发明用于治疗猪、牛细菌感染性疾病,为治疗猪、牛呼吸道感染性疾病的药物。其给药途径为深部肌肉注射。
实施例7 高浓度复方氟苯尼考注射液肌肉刺激性实验(家兔股四头肌法)
取家兔15只,体重在2.0 kg以上。采用自身对照,注射部位经酒精消毒,左侧股四头肌按推荐剂量1 ml/10 kg注射新型复方氟苯尼考注射液,右侧注射等体积的0.9%氯化钠注射液。给药后正常饲养,在给药后48 h,96 h,7 d,14 d,21 d,每次分别取3只家兔,耳缘静脉注射空气处死家兔,剖检股四头肌,纵向切开,观察注射部位肌肉有无刺激性变化(充血、水肿、硬结、变性或坏死)。按照注射剂(皮肤、肌肉)刺激反应评分标准进行评分,并按照其结果判断进行肌肉刺激结果判定。
结果发现,高浓度复方氟苯尼考注射液给药48 h和96 h后对肌肉均有轻微刺激,部分出现轻微充血现象。按照肌肉刺激试验评分标准进行评分,其平均反应分值均在2以下,认为高浓度复方氟苯尼考注射液符合《中国兽药典》规定。在给药后7 d,14 d,21 d,所有试验家兔的给药部位均无明显反应,即在给药后7 d,高浓度复方氟苯尼考注射液对股四头肌的刺激已完全恢复,可逆性良好。
实施例8 高浓度复方氟苯尼考注射液热原检查
依照2010版《中国兽药典》规定的热原检查方法,经8次预测体温选取适合用于热原检查法的健康家兔3只,且正常体温在38.0 ℃~39.6 ℃。在试验前停食1 h,然后每隔30 min测量一次体温,测2次,两次体温差不得超过0.2 ℃,以此两次的体温的平均值为正常体温。在测正常体温后15 min以内,将温热至38 ℃的高浓度复方氟苯尼考注射液,自耳缘静脉按推荐剂量1 ml/10 kg注射给药,然后每隔30 min,测量1次体温,共测6次。以6次体温中,最高的一次减去正常体温,即为该兔体温的升高温度(℃),并计算3只家兔的体温升高总和。结果按照兽药典的热原检查判定标准,判定供试品是否符合热原检查之规定。
结果发现,高浓度复方氟苯尼考注射液给药后,每只家兔体温升高均低于0.6℃,3只家兔体温升高总和为1.0℃,<1.3℃。表明高浓度复方氟苯尼考注射液的热原检查符合规定。
实施例9 对人工感染多杀性巴氏杆菌仔猪的治疗实验
1 材料与方法
1.1 材料
试验动物 杜洛克与长白杂交一代商品猪,公母各半,未接种猪多杀性巴氏杆菌疫苗,平均体重25.0~28.3 kg,70日龄左右,共80头。
菌种 猪多杀性巴氏杆菌(C44-41),购自中国兽医药品监察所。将冻干的猪多杀性巴氏杆菌(C44-41)在Mueller-Hinton(MH)肉汤中复苏后,接种于绵羊血琼脂平板上,37 ℃培养16~20 h,然后挑取典型菌落再接种于MH肉汤中,振摇培养2~4 h,至肉眼可见肉汤出现浑浊为止,稀释,计数,4 ℃保存,备用。
试验药物 高浓度复方氟苯尼考注射液,氟苯尼考含量为40%,氟尼辛葡甲胺含量为3.65%,中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所自制,批号:F20120720;氟苯尼考注射液,含量为40%,中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所自制,批号:20120803;氟尼辛葡甲胺注射液,含量为3.65%,中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所自制,批号20120805。饲料:猪配合饲料,自配,不含任何抗菌药物。
方法
分组 将所有猪在相同条件下饲喂1周,剔除体弱者及体重过大或过小者10头,留下70头用于试验。将70头猪依据体重随机分为7组,每组10头。分组如下:第1组,空白对照组;第2组,阳性对照组;第3组,高浓度复方氟苯尼考注射液低剂量组,给药剂量为1 ml/20 kg;第4组,中剂量组,给药剂量为1 ml/10 kg;第5组,高剂量组,给药剂量为1 ml/6.67kg;第6组,氟尼辛葡甲胺对照组,给药剂量为3.65 mg/kg;第7组氟苯尼考对照组,给药剂量为40 mg/kg。各组相互隔离饲养,防止交叉感染。
人工感染 根据预实验结果,感染剂量按10.3个菌/kg。除空白对照组外,其他6组均于猪耳后肌注猪多杀性巴氏杆菌C44-41培养稀释液。
给药方式 感染后,密切观察猪只临床症状,待出现临床症状,体温升高至40 ℃以上时,开始给药。16#针头颈部深层肌肉注射,单点注射量不超过5 ml,每7天给药1次。
观察项目 ① 体温 攻毒后每4 h测量1次体温。给药后分别于0.5、1、2、4、6、9、12、24 h,以及第2 d、3 d、5 d和7 d测量猪只直肠温度。
② 临床症状 每天定时观察并记录猪的临床症状,如精神状态、食欲、呼吸、咳嗽、鼻腔分泌物等。
③ 病理检查 对死亡猪只进行剖检,观察病理变化。
④ 增重 于试验开始(0d)到试验结束(7d)称量每头猪的体重(称重均在早晨空腹时进行),比较各组的增重情况。
⑤ 死亡率 观察并记录猪的死亡情况。
实验结果
2.1 体温变化
攻毒后20 h左右,猪体温开始上升,24 h时测得体温均在40.5~42.0 ℃之间,随后开始按照上述方案给药治疗。阳性对照组猪体温一直持续在41 ℃以上。高浓度复方氟苯尼考注射液低、中、高剂量组给药后约2 h大部分猪体温已开始下降,6 h时所有猪的体温下降至正常范围内,未见体温回升;低剂量组在给药后第4天时,有个别猪只体温升高至40 ℃,并一直维持在39.8~40.0 ℃之间;氟尼辛葡甲胺对照组,在给药后约2 h,大部分猪只的体温开始下降至正常范围内,但在给药后的第2天又开始出现发热,体温维持在41 ℃以上;氟苯尼考对照组,大部分猪只在给药后的12 h左右,体温开始下降,在给药1天后,体温恢复至正常范围内,有1只猪,在感染及给药后,体温一直维持在40 ℃左右。
临床症状
人工感染猪多杀性巴氏杆菌C44-41后,除空白对照组外,其余各组猪只均在感染后24~36 h全部发病。症状表现为体温升高至40 ℃以上,浑身打颤,呼吸困难,咳嗽,鼻腔有黏性分泌液,食欲减少或废绝,个别猪只呈犬卧状。
阳性对照组在攻毒后48~72 h内,所有猪全身皮肤发绀,呼吸困难,张口吐舌,呈犬坐状。高浓度复方氟苯尼考注射液各治疗组在体温开始下降时仍然表现精神沉郁,食欲不振,给药后24 h左右,中、高剂量组猪只呼吸正常,开始陆续进食,低剂量组猪只进食略晚;中高剂量组猪只的精神状态、食欲等恢复,明显快于低剂量组;低剂量组在给药后第4天时,有个别猪只,重新出现不同程度的精神沉郁、食欲不振,至实验结束时,基本恢复,但偶有咳嗽症状。氟尼辛葡甲胺对照组,猪只呼吸困难,张口吐舌,精神沉郁,食欲废绝,实验观察结束时,存活猪只极度消瘦。氟苯尼考对照组,在给药第3天,大多数猪只精神状态逐渐好转,呼吸正常,陆续开始进食;有1只猪,体温持续不降,其精神、呼吸、食欲等未见明显好转。
病理检查
阳性对照组和氟尼辛葡甲胺对照组,死亡猪只剖检可见黏膜、实质性器官和淋巴结有出血点,支气管、气管内含有多量泡沫状黏液。脾脏边缘有出血性斑点,抹片,美蓝染色镜检,可见两端着色深,中间着色浅的短杆菌。
增重
试验期间的增重情况见表1,结果表明各试验组猪的增重明显低于空白对照组,与试验组猪感染多杀性巴氏杆菌有关。在各给药组当中,以中剂量高浓度复方氟苯尼考注射液给药组(1 ml/10kg)增重效果最好,高剂量组(1 ml/6.67kg)次之,但与中剂量组差异不显著(P>0.05),低剂量组(1 ml/20kg)的效果最差,与其中、高剂量组差异显著(P<0.05)。氟苯尼考对照组的增重效果,较高浓度复方氟苯尼考注射液各治疗组差,与中、高剂量组的差异显著(P<0.05),与低剂量组的差异不显(P>0.05)。
死亡率
阳性对照组和氟尼辛葡甲胺对照组,在人工感染猪多杀性巴氏杆菌C44-41后的第4天至第6天,猪陆续死亡。氟苯尼考对照组,有1只猪,在感染及给药后,体温一直维持在40 ℃左右,精神、食欲、呼吸等均未见明显好转,在给药后的第6天死亡。空白对照组、高浓度复方氟苯尼考注射液的不同剂量治疗组,在试验期间,均无动物死亡。
表1 不同处理组动物的增重及死亡结果
注:有不同字母上标的表示差异显著(P<0.05),有相同字母上标的表示差异不显著(P>0.05)。
结论
高浓度的复方氟苯尼考注射液,对人工感染猪多杀性巴氏杆菌C44-41的发病猪,有确切的治疗效果,按照1 ml/10kg或1 ml/6.67kg的剂量给药1次,即可康复;两个剂量的增重效果相当,明显优于氟苯尼考对照组,因此建议在临床使用当中,高浓度复方氟苯尼考注射液的推荐剂量为1 ml/10kg。
实施例10 对临床收集病例的治疗实验
临床收集有气喘、咳嗽症状的仔猪110头、犊牛50头,从患病仔猪的鼻拭子中分离出多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌等,从患病犊牛的鼻拭子中分离出多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌等。采用高浓度的复方氟苯尼考注射液(氟苯尼考含量为40%,氟尼辛葡甲胺含量为3.65%),以1 ml/10kg的剂量,颈部深层肌肉注射,给药1次。观察临床症状的变化及转归情况。结果见表2。
表2 高浓度复方氟苯尼考注射液的临床治疗实验结果
临床治疗效果判定标准:
有效:用药后,7天内患病动物的临床症状减轻直至恢复,体温、精神、呼吸、食欲等较用药前好转,均判定为有效。
治愈:用药后,在7天内患病动物的临床症状完全消失,精神、呼吸、体温、食欲等恢复正常。
Claims (5)
1. 一种高浓度复方氟苯尼考注射液,其特征在于包括主要活性成分和溶媒,主要活性成分包括氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺,溶媒为单一溶媒、或复合溶媒。
2. 根据权利要求1所述的高浓度复方氟苯尼考注射液,其特征在于每1000 ml含有氟苯尼考300~600 g,含有氟尼辛葡甲胺27.4 g~54.8 g。
3. 根据权利要求1所述的高浓度复方氟苯尼考注射液,其特征在于所述溶媒为1-甲基-2-吡咯烷酮、甘油醋酸酯、聚乙二醇、甘油缩甲醛、丙二醇中至少是其中的一种。
4. 根据权利要求1所述一种高浓度复方氟苯尼考注射液的方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)称取处方量的氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺,加入75%的溶媒,加热搅拌溶解;
(2)再加溶媒;
(3)加0.4%医药注射级活性炭吸附30 min;
(4)过滤,灌封,100 ℃流通蒸汽灭菌30 min,即得。
5. 权利要求1~4中任意一条权利要求所述高浓度复方氟苯尼考注射液在治疗由对氟苯尼考敏感的病原微生物引起的猪、牛感染性疾病中的应用。
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