CN102188422A - 一种复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用。本发明所述复方氟苯尼考注射液包括主药、注射溶媒和局部止痛剂；所述主药为氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺。本发明复方氟苯尼考注射液使用安全、方便、质量可控，制备工艺稳定，适于工业化生产且成本较低，而且，本发明复方氟苯尼考增强了猪或牛呼吸道疾病的防治效果，提高了猪或牛的存活率，适合推广应用。

Description

一种复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种复方氟苯尼考注射液及其制备方法和应用。

背景技术

随着规模化程度的提高，养殖密度的增加，呼吸道传染病已成为影响养猪、养牛业健康发展的一类重要传染病，以呼吸系统综合征为主要症状，病猪精神沉郁，发热，呼吸困难，喘气，咳嗽，喷嚏，鼻孔流黏液或浓性分泌物，膜炎，眼睑肿胀，腹式呼吸，食欲下降或废绝，生长缓慢，消瘦，死亡增高等,其所造成的直接和间接的经济损失是巨大的。对于呼吸道疾病的治疗一般要控制感染，尽量减少肺部病变，解热，通过控制感染，减少炎症，解热镇痛，使患畜食欲增加,减少感染的复发。

氟苯尼考(florfenicol)，又称为氟甲砜霉素，具有抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛、无潜在致再生障碍性贫血作用、应用安全等特点，是由美国先灵—保雅公司在20世纪70年代末研制开发的一种动物专用的氯霉素类广谱抗生素。已将其开发出多种产品，包括用于治疗和预防由多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌及嗜血杆菌引起的牛呼吸道疾病的牛用注射液；用于治疗和预防由多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌和肺炎霉形体单独和联合引起的呼吸道感染的猪用注射液和预混剂；用于防治和治疗由杀鱼性巴氏杆菌引起的鱼病的鱼用预混剂；用于预防和治疗由大肠杆菌引起的鸡呼吸道疾病的禽用口服剂。我国于1999年4月批准上市，被农业部批准为国家二类新兽药(保护期4年)，主要用于治疗由敏感菌引起的猪、牛、鸡和鱼的细菌性疾病。

氟尼辛葡家胺(flunixin meglumine)是一种有效的非麻醉、非类固醇类的解热镇痛剂，通过抑制环氧酶的活性从而阻止前列腺素的合成，减少炎性病变介质的繁殖来发挥抗炎作用。其给药形式多样，可以口服、肌肉注射、静脉注射。目前美国兽药典收载的剂型有注射液、糊剂、胶囊。兽医临床上常用于缓解马的内脏绞痛、筋骨疼痛及抗炎；牛的各种疾病感染引起的急性炎症的控制，如蹄叶炎、关节炎等；另外也可用于母猪乳房炎、子宫炎及无乳综合征的辅助治疗。在兽医上,氟尼辛葡甲胺也和土霉素联用治疗马的肺炎。最近FDA批准上市复方制剂氟苯尼考、氟尼辛葡甲胺复方注射液，皮下注射给药用于治疗猪牛呼吸道疾病。

申请号为200480021905.1的中国专利申请公开了一种含有氟苯尼考的兽用水性可注射悬浮液，该悬浮液可以包括氟苯尼考及稳定液、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮，在制备上利用微粉化技术控制药物颗粒在一定大小（1~50um）范围内，这对药物血浆浓度非常重要。但悬浮液是一个不稳定的系统，在运输或者使用过程中若部分颗粒发生聚集由小变大（仍在要求范围之内），这将影响药物的初始浓度水平，即使可以维持长的血药浓度时间，也达到不了治疗效果。而注射溶液是一个稳定的系统，注射给药后血药浓度比较稳定，差异不大，加入适量的局部止痛剂，减少局部疼痛刺激，提高治疗效果。

申请号为200610013625.7的中国专利申请公开了复方氟苯尼考注射液、制备方法及用途，其中，所述注射液包括氟苯尼考、多西环素、二甲基甲酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇等。但在兽医临床上，呼吸道疾病常伴有发热症状，氟苯尼考、多西环素均为抗感染药物，组成复方，不具备解热功效，而氟苯尼考和解热镇痛药物氟尼辛葡甲胺组成复方，既可抗感染，又可减少炎症与呼吸道的一些并发症，具有抗菌解热功效，这对治疗减少疾病复发具有重要意义。

对于临床上经常使用的单方的氟苯尼考注射液一般肌注或者皮下注射，每48小时用药一次，其具有一定的延长血药浓度的作用；而氟尼辛葡甲胺注射液在肌注、静注给药要一日1~2次，与氟苯尼考注射液配合使用时，达不到理想的生物利用度。因此把氟苯尼考、氟尼辛葡甲胺与适当的辅料组成复方注射液，皮下注射，经药动学考察，既能保证达到理想的血药浓度，又节约成本，使用方便。

发明内容

本发明的目的在于根据现有的单方氟苯尼考注射液中存在的生物利用度差，使用不方便等问题，提供一种复方氟苯尼考注射液，该注射液的性能和质量均优于单方注射液。

本发明另一目的在于提供上述复方氟苯尼考注射液的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供上述复方氟苯尼考注射液的用途。

本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：

一种复方氟苯尼考注射液，包括主药、注射溶媒和局部止痛剂，所述主药为氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺，所述注射溶媒为复合有机溶媒；各组分按重量份数计如下：氟苯尼考10~30、氟尼辛葡甲胺0.5~3、注射溶媒90~95、局部止痛剂0.1~1.5。

作为一种优选方案，上述复方氟苯尼考注射液中，氟苯尼考优选为20~30，最优为25，所述复合有机溶媒为吡咯烷酮、甘油醋酸酯、聚乙二醇、甘油缩甲醛、丙二醇、乙醇中的两种或两种以上的混合物；所述局部止痛剂为苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因或利多卡因。

更进一步地，上述吡咯烷酮为α-吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯烷酮，所述聚乙二醇为PEG200~600。

本发明复方氟苯尼考注射液的制备方法包括如下步骤：

（1）将氟苯尼考溶于吡咯烷酮中，搅拌溶解，备用；

（2）取适量注射溶媒，加入氟尼辛葡甲胺和局部止痛剂，搅拌溶解，与步骤（1）中的备用液混合，再加注射溶媒至全量；

（3）过滤，灌封，灭菌100℃、30min，即得。

本发明复方氟苯尼考注射液的颜色为淡黄色，可以用于制备预防或治疗猪、牛细菌感染性疾病的药物，主要是预防或治疗猪、牛呼吸道感染性疾病的药物。其给药途径可以但不限于皮下注射。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

（1）本发明研制的复方氟苯尼考注射液组方合理，内含氟苯尼考、氟尼辛葡甲胺药物成份。其中氟苯尼考主要用于畜禽的细菌性疾病和霉形体病和鱼类的细菌性疾病，尤以对呼吸系统感染和消化道感染疗效显著。氟尼辛葡甲胺是一种有效的非麻醉、非类固醇类的解热镇痛剂。对于猪牛呼吸道疾病两者组合既抗可感染又解热镇痛，增强治疗效果，减少组织病变，防止复发；

（2）本发明研制的复方氟苯尼考注射液中，氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺均可达到理想的血药浓度，疗效优于内含各药物的单方制剂；

（3）本发明研制的复方氟苯尼考注射液制剂工艺稳定，质量可控，可工业化生产；

（4）本发明研制的复方氟苯尼考注射液临床使用方便，节约生产成本。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1

取250g的N-甲基-2吡咯烷酮，加入100g的氟苯尼考注射级原料，搅拌使其溶解，备用；另取丙二醇 400g，加热至60~80℃，加入处方量的氟尼辛葡甲胺9g与局部止痛剂苯甲醇10g，搅拌溶解，冷却至40℃左右，与备用液混合，再加聚乙二醇200至全量，过滤，灌封，灭菌100℃ 30分钟，即得。

实施例2

取250g的N-甲基-2吡咯烷酮，加入100g的氟苯尼考注射级原料，搅拌使其溶解，备用；另取甘油缩甲醛400g，加热至60~80℃，加入处方量的氟尼辛葡甲胺9g与局部止痛剂苯甲醇10g，搅拌溶解，冷却至40℃左右，与备用液混合，再加聚乙二醇200至全量，过滤，灌封，灭菌100℃ 30分钟，即得。

实施例3

取250g的N-甲基-2吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射级原料，搅拌使其溶解，备用；另取丙二醇 400g，加热至60~80℃，加入处方量的氟尼辛葡甲胺23 g与局部止痛剂苯甲醇10g，搅拌溶解，冷却至40℃左右，与备用液混合，再加聚乙二醇300至全量，过滤，灌封，灭菌100℃ 30分钟，即得。

实施例4

取250g的N-甲基-2吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射级原料，搅拌使其溶解，备用；另取甘油缩甲醛500g，加热至60~80℃，加入处方量的氟尼辛葡甲胺23g，搅拌溶解，冷却至40℃左右，与备用液混合，再加聚乙二醇300至全量，过滤，灌封，灭菌100℃ 30分钟，即得。

实施例5

取250g的N-甲基-2吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射级原料，搅拌使其溶解，备用；另取聚乙二醇300 500g，加热至60~80℃，加入处方量的氟尼辛葡甲胺23g，柠檬酸8g，搅拌溶解，冷却至40℃左右，与备用液混合，再加聚乙二醇300至全量，过滤，灌封，灭菌100℃ 30分钟，即得。

实施例6

取200g的α-吡咯烷酮，加入100g的氟苯尼考注射级原料，搅拌使其溶解，备用；另取甘油缩甲醛400g，加热至60~80℃，加入处方量的氟尼辛葡甲胺9g，搅拌溶解，冷却至40℃左右，与备用液混合，再加丙二醇至全量，过滤，灌封，灭菌100℃30分钟，即得。

实施例7

取300g的α-吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射级原料，搅拌使其溶解，备用；另取丙二醇 350g、乙醇250ml，加入处方量的氟尼辛葡甲胺23g、利多卡因4g，搅拌溶解，与备用液混合，再加聚乙二醇300至全量，过滤，灌封，灭菌100℃30分钟，即得。

实施例8

取300g的α-吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射级原料，搅拌使其溶解，备用；另取聚乙二醇300 350g、乙醇250ml，加入处方量的氟尼辛葡甲胺23g、利多卡因4g，与备用液混合，再加聚乙二醇300至全量，过滤，灌封，灭菌100℃30分钟，即得。

实施例9

取250g的N-甲基-2-吡咯烷酮，加入100g的氟苯尼考注射级原料，搅拌使其溶解，备用；另取丙二醇 400g、乙醇200ml，加入处方量的氟尼辛葡甲胺9g、利多卡因1.5g，与备用液混合，再加聚乙二醇400至全量，过滤，灌封，灭菌100℃30分钟，即得。

实施例10

取300g的N-甲基-2-吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射级原料，搅拌使其溶解，备用；另取甘油缩甲醛250g、乙醇250ml，加入处方量的氟尼辛葡甲胺23g、利多卡因4g与备用液混合，再加聚乙二醇200至全量，过滤，灌封，灭菌100℃30分钟，即得。

实施例11

取300g的N-甲基-2-吡咯烷酮，加入250g的氟苯尼考注射级原料，搅拌使其溶解，备用；另取丙二醇 250g、乙醇250ml，加入处方量的氟尼辛葡甲胺23g、利多卡因4g与备用液混合，再加聚乙二醇300至全量，过滤，灌封，灭菌100℃30分钟，即得。

临床试验

有气喘、咳嗽症状的仔猪150头，从病猪体内分离出多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌，试验随机分为三组。

注：其中按临床症状的严重程度分为4 个等级评分(0 - 正常状态、1 - 轻度、2 - 中度、3 - 较严重、4 - 严重) ，记录并计算等级分。

本试验结果经统计分析后，复方氟苯尼考注射液、氟苯尼考注射液与对照组相比治愈率极显著提高，但两者之间差异不显著；且与单方氟苯尼考相比，增重差异不显著；临床症状严重程度差异显著，明显降低，病变减少；且复方氟苯尼考注射液组给药后1小时后大部分猪体温已开始下降，6小时至正常范围内，而氟苯尼考组猪体温下降缓慢，与复方组相比差异极显著。

Claims (9)

1.一种复方氟苯尼考注射液，其特征在于包括主药、注射溶媒和局部止痛剂，所述主药为氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺，各组分按重量份数计如下：氟苯尼考10~30、氟尼辛葡甲胺0.5~3、注射溶媒90~95、局部止痛剂0.1~1.5。

2.根据权利要求1所述的复方氟苯尼考注射液，其特征在于所述氟苯尼考为20~30。

3.根据权利要求2所述的复方氟苯尼考注射液，其特征在于所述氟苯尼考为25

根据权利要求1所述的复方氟苯尼考注射液，其特征在于所述注射溶媒为复合有机溶媒。

4.根据权利要求4所述的复方氟苯尼考注射液，其特征在于所述复合有机溶媒为吡咯烷酮、甘油醋酸酯、聚乙二醇、甘油缩甲醛、丙二醇、乙醇中的两种或两种以上的混合物。

5.根据权利要求5所述的复方氟苯尼考注射液，其特征在于所述吡咯烷酮为α-吡咯烷酮或N-甲基-2-吡咯烷酮，所述聚乙二醇为PEG200~600。

6.根据权利要求1所述的复方氟苯尼考注射液，其特征在于所述局部止痛剂为苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因或利多卡因。

7.权利要求1~7中任意一条权利要求所述复方氟苯尼考注射液的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）将氟苯尼考溶于吡咯烷酮中，搅拌溶解，备用；

（2）取适量注射溶媒，加入氟尼辛葡甲胺和局部止痛剂，搅拌溶解，与步骤（1）中的备用液混合，再加注射溶媒至全量；

（3）过滤，灌封，灭菌100℃、30min，即得。

8.权利要求1~7中任意一条权利要求所述复方氟苯尼考注射液在制备预防或治疗猪、牛细菌感染性疾病的药物中的应用。

9.根据权利要求9所述复方氟苯尼考注射液的应用，其特征在于所述细菌感染性疾病为呼吸道感染性疾病。