CN108904442A - 一种氟苯尼考溶液剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种氟苯尼考溶液剂，由氟苯尼考、有机溶剂、助溶剂、润湿剂、pH缓冲剂、溶液稳定剂和水组成。本发明的氟苯尼考溶液剂一方面有效解决了现有技术中氟苯尼考可溶性粉临床用药不稳定易析出的问题；另一方面解决了现有氟苯尼考溶液剂中，需要以具有刺激性气味和毒副作用的二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等作为溶剂带来的不良反应。

Description

一种氟苯尼考溶液剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种氟苯尼考剂型制备领域，特别涉及一种氟苯尼考溶液剂的制备。

背景技术

氟苯尼考(florfenicol)又称氟甲砜霉素，是美国先灵葆雅公司于1988年研制成功的一种新型兽医专用氯霉素类广谱抗菌药，属于美国FDA认证通过的4种抗菌剂之一。其化学名称为D(+)-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇。它具有抗菌谱广、吸收良好、体内分布广、安全高效、耐药性发生率低等特点，对敏感菌所致的畜禽细菌性疾病治疗效果显著。

与同类抗生素相比，氟苯尼考虽然性能优良，但由于其水溶性太差影响其生物利用度，一直困扰着临床用药。为解决其水溶性问题，国内外学者展开了大量研究，将其制备为可溶性粉是目前相对研究较多技术方向，虽然取得了一些成果，但是可溶性粉在用药时的稳定性却难以保证；于是，CN105796488A等专利技术尝试将其制成溶液剂，但二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等溶剂的引入，导致其动物适口性极差，仍不能有效解决临床用药困难的问题，同时由于上述有机溶剂具有刺激性气味和毒性，一线药品生产人员有中毒风险。因此，如何提升氟苯尼考的水溶性，保证其在溶液中的稳定性，降低现有溶液剂产品的毒副作用，改善现有溶液剂产品的动物适口性，是临床用药亟待解决的问题。

发明内容

为解决现有氟苯尼考临床用药困难的问题，本发明提供一种溶解度高、溶液稳定且不含毒副作用溶剂的氟苯尼考溶液剂。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案为：

一种氟苯尼考溶液剂，由氟苯尼考、有机溶剂、助溶剂、润湿剂、pH缓冲剂、溶液稳定剂和水组成；所述的有机溶剂为丙二醇与丙三醇的混合物，所述的助溶剂为柠檬酸钠，所述的润湿剂为吐温或/和司班，所述的pH缓冲剂为柠檬酸，所述的溶液稳定剂为纤维素衍生物。

更进一步的，所述氟苯尼考溶液剂中包含：氟苯尼考5～30％(W/V)，丙二醇30-50％(V/V)，丙三醇8-20％(V/V)，柠檬酸钠1.8-2.2％(W/V)，吐温或/和司班0.01-0.05％(W/V)，纤维素衍生物0.5-1.5％(W/V)，柠檬酸适量，余量为水。

更进一步的，所述丙二醇的含量为40-45％(V/V)，丙三醇的含量为8-12％(V/V)。

更进一步的，所述氟苯尼考溶液剂的pH值为5.5-7.5。

更进一步的，所述的纤维素衍生物为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。

作为优选的，所述的纤维素衍生物为乙基纤维素和羟丙甲基纤维素的混合物。

作为优选的，所述的纤维素衍生物为羟丙甲基纤维素。

作为优选的，所述的吐温或/和司班为吐温20或/和司班20。

一种氟苯尼考溶液剂的制备方法，包括以下制备步骤：

1)取处方量水加入处方量的助溶剂搅拌溶解后，加入处方量的润湿剂及有机溶剂混合均匀，共同升温至40-60℃，搅拌状态下加入氟苯尼考；

2)将上述溶液冷却至室温后加入处方量的溶液稳定剂，混合均匀；

3)用pH缓冲剂调整溶液剂的pH值为5.5-7.5，水定容后，搅拌均匀即得。

在本发明中，助溶剂是用于为氟苯尼考的溶解提供碱性环境，提升其溶解速度及溶解度，但氟苯尼考在碱性溶液中易变质，尤其是在pH值大于12时，其溶解度和溶解速度大幅提升，但数分钟后却失活，为保证氟苯尼考在溶液剂中的稳定性，本发明用pH缓冲剂调整溶液剂的pH值为5.5-7.5，并与助溶剂形成pH缓冲对。有机溶剂在本发明中除具备溶剂的特性外，还为溶液稳定剂提供溶解条件，尤其是稳定剂为羟丙甲基纤维素时，形成的水-醇环境能显著降低溶液剂的粘度。有机溶剂在储存和使用的过程中，由于挥发和被稀释，其有效量和浓度会降低导致氟苯尼考析出，稳定剂能有效解决因为有机溶剂损耗或浓度降低带来的氟苯尼考析出问题。润湿剂能浸润氟苯尼考，加速其在水-醇环境中的溶解，否则氟苯尼考会长时间漂浮在溶剂表面。需要注意的是，本发明中氟苯尼考、有机溶剂、助溶剂和稳定剂的使用量之间应当具有正相关性；而有机溶剂在溶液剂中的占比不能低于50％(V/V)，其中的丙二醇与丙三醇的用量呈负相关性，但丙三醇的用量不能低于8％。

采用上述技术方案，使本发明具备的有益效果是：本发明一方面有效解决了现有技术中氟苯尼考可溶性粉临床用药不稳定易析出的问题；另一方面解决了现有氟苯尼考溶液剂中，需要以具有刺激性气味和毒副作用的二甲亚砜等作为溶剂带来的不良反应。

具体实施方式：

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

一种氟苯尼考溶液剂，由氟苯尼考5g、丙二醇30ml，丙三醇20ml，柠檬酸钠1.8g，司班20 0.01g，乙基纤维素0.2g，羟丙甲基纤维素0.3g，柠檬酸适量，水定量至100ml。

本实施例的氟苯尼考溶液的制备方法，包括下列步骤：

1)取水20ml加入柠檬酸钠搅拌溶解后，加入润湿剂及有机溶剂混合均匀，共同升温至50℃，搅拌状态下加入氟苯尼考；

2)将上述溶液冷却至室温后加入溶液稳定剂，混合均匀；

3)用柠檬酸调整溶液剂的pH值为5.5，水定容后100ml，搅拌均匀即得。

实施例2

一种氟苯尼考溶液剂，由氟苯尼考20g、丙二醇42ml，丙三醇10ml，柠檬酸钠2.0g，吐温20 0.02g，司班20 0.02g，羟丙甲基纤维素1.2g，柠檬酸适量，水定量至100ml。

本实施例的氟苯尼考溶液的制备方法，包括下列步骤：

1)取水10ml加入柠檬酸钠搅拌溶解后，加入润湿剂及有机溶剂混合均匀，共同升温至40℃，搅拌状态下加入氟苯尼考；

2)将上述溶液冷却至室温后加入溶液稳定剂，混合均匀；

3)用柠檬酸调整溶液剂的pH值为7.5，水定容后100ml，搅拌均匀即得。

实施例3

一种氟苯尼考溶液剂，氟苯尼考30g，丙二醇50％ml，丙三醇8ml，柠檬酸钠2.2g，司班20 0.05％g，羟丙甲基纤维素1.5g，柠檬酸适量，水定量至100ml。

本实施例的氟苯尼考溶液的制备方法，包括下列步骤：

1)取水10ml加入柠檬酸钠搅拌溶解后，加入润湿剂及有机溶剂混合均匀，共同升温至60℃，搅拌状态下加入氟苯尼考；

2)将上述溶液冷却至室温后加入溶液稳定剂，混合均匀；

3)用柠檬酸调整溶液剂的pH值为6.5，水定容后100ml，搅拌均匀即得。

实施例4溶水性实验

分别取实施例1～3所制备的氟苯尼考溶液剂、市售氟苯尼考溶液(10％)5ml，实施例3中稳定剂是PEG制备的氟苯尼考溶液剂，实施例3中稳定剂是环糊精制备的氟苯尼考溶液剂，实施例3中不调整pH制备的氟苯尼考溶液剂，实施例3中不添加丙三醇制备的氟苯尼考溶液剂，实施例3中不添加丙二醇制备的氟苯尼考溶液剂。

用水稀释5倍、10倍、50倍、100倍，然后在室温条件下将上述溶液剂溶液放置12小时，观察溶液有无肉眼可见的沉淀物，结果如下表1。

表1不同溶液剂溶液在不同稀释倍数下放置12h沉淀状况

实施例5融水稳定性实验

分别取实施例1～3所制备的氟苯尼考溶液剂、市售氟苯尼考溶液(10％)5ml，实施例3中稳定剂是PEG制备的氟苯尼考溶液剂，实施例3中稳定剂是环糊精制备的氟苯尼考溶液剂，实施例3中不调整pH制备的氟苯尼考溶液剂，实施例3中不添加丙三醇制备的氟苯尼考溶液剂，实施例3中不添加丙二醇制备的氟苯尼考溶液剂。

用水稀释100倍，然后在室温条件下将上述溶液剂溶液放置6h、12h、18h和24h，观察溶液有无肉眼可见的沉淀物及颜色，结果如下表2。

表2不同溶液剂溶液100稀释后放24h内沉淀状况

Claims (9)

1.一种氟苯尼考溶液剂，由氟苯尼考、有机溶剂、助溶剂、润湿剂、pH缓冲剂、溶液稳定剂和水组成，其特征在于：所述的有机溶剂为丙二醇与丙三醇的混合物，所述的助溶剂为柠檬酸钠，所述的润湿剂为吐温或/和司班，所述的pH缓冲剂为柠檬酸，所述的溶液稳定剂为纤维素衍生物。

2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考溶液剂，其特征在于所述氟苯尼考溶液剂中包含：氟苯尼考5～30％(W/V)，丙二醇30-50％(V/V)，丙三醇8-20％(V/V)，柠檬酸钠1.8-2.2％(W/V)，吐温或/和司班0.01-0.05％(W/V)，纤维素衍生物0.5-1.5％(W/V)，柠檬酸适量，余量为水。

3.根据权利要求1或2所述的一种氟苯尼考溶液剂，其特征在于：所述丙二醇的含量为40-45％(V/V)，丙三醇的含量为8-12％(V/V)。

4.根据权利要求1或2所述的一种氟苯尼考溶液剂，其特征在于：所述氟苯尼考溶液剂的pH值为5.5-7.5。

5.根据权利要求1或2所述的一种氟苯尼考溶液剂，其特征在于：所述的吐温或/和司班为吐温20或/和司班20。

6.根据权利要求1或2所述的一种氟苯尼考溶液剂，其特征在于：所述的纤维素衍生物为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的一种氟苯尼考溶液剂，其特征在于：所述的纤维素衍生物为乙基纤维素和羟丙甲基纤维素的混合物。

8.根据权利要求6所述的一种氟苯尼考溶液剂，其特征在于：所述的纤维素衍生物为羟丙甲基纤维素。

9.一种氟苯尼考溶液剂的制备方法，其特征在于包括以下制备步骤：

1)取处方量水加入处方量的助溶剂搅拌溶解后，加入处方量的润湿剂及有机溶剂混合均匀，共同升温至40-60℃，搅拌状态下加入氟苯尼考；

2)将上述溶液冷却至室温后加入处方量的溶液稳定剂，混合均匀；

3)用pH缓冲剂调整溶液剂的pH值为5.5-7.5，水定容后，搅拌均匀即得。