CN104208064A - 含氟喹诺酮类的药物 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及含氟喹诺酮类的药物。本发明涉及季铵化合物用于防止氟喹诺酮类从它们的溶液中沉淀的用途,本发明还涉及稳定的、可接受的药物,所述药物特别适合于肠胃外使用,并且含有溶解形式的氟喹诺酮和季铵化合物。
Description
本申请是申请号为200780008116.8、申请日为2007年2月23日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及季铵化合物用于防止氟喹诺酮类(Fluorchinolonen)从它们的溶液中沉淀的用途,本发明还涉及稳定的、可接受的(verträgliche)药物,所述药物特别适合于肠胃外使用,并且含有溶解形式的氟喹诺酮和季铵化合物。
背景技术
在抗生素活性氟喹诺酮的溶解领域中,已经进行了广泛的研究。因此,DE-OS-3 831 514描述了通过使用金属离子,特别是钙离子的含喹诺酮类溶液。喹诺酮类的溶解度改善还描述在JP 02-264724中和M. Nakano, M. Yamamoto, T. Arita在Chem. Pharm. Bull., Interactions of Aluminium,
Magnesium and Calcium ions with Nalidixic acid, 26(5)
1505-1510(1978)中,通过使用金属离子,特别是镁离子。EP-A
507 851描述了喹诺酮与金属离子和酸的络合物;在这些络合物中,喹诺酮的溶解度据说是得到了改善。US5811130描述了通过加入金属离子和共溶剂,可以改善氟喹诺酮的溶解度。这些络合物的可接受性(verträglichkeit)在小牛中得到证明。喹诺酮与金属离子的络合物,特别是与镁离子的络合物也已经描述在WO 99/29322,其目的是获得更好溶解度的喹诺酮。在此所述的络合物被称作具有良好可接受的和存储稳定的,已研究了小牛和大鼠的可接受性。
用于药物用途的溶液必须是不含沉淀的。这在肠胃外给药的溶液中是特别重要的,甚至很小程度的沉淀,称为颗粒形成,都是不可接受的。这适用于用于药物用途的产品的整个贮存期限。因此,许多出版物涉及避免颗粒形成或药物试剂从溶液中沉淀。例如,WO
98/18492描述了通过使用磷脂避免在头孢菌素溶液中形成颗粒。
EP-A
287 926描述了一种特定地用于氟喹诺酮的合成的详细提纯方法,在制备溶液(用于注射)时没有颗粒形成。
同样,WO 01/10408描述了具有特别低含量的金属离子污染的物质必须用于制备氟喹诺酮的注射溶液,以确保溶液不含颗粒。
避免颗粒形成问题的一种同样经常选择的方法例如是将溶液冷冻干燥。
通常已知,表面活性物质在肠胃外给药时不是良好可接受的。这可能归因于表面活性物质对细胞壁成分的亲和力。因此,对细胞壁具有特别显著亲和力的表面活性物质还作为消毒剂或作为防腐剂使用。这同样适用于季铵化合物的防腐剂,例如,苯扎氯铵。
同样一般已知,季铵化合物是皮肤和粘膜的刺激物。由此,K.H. Wallhäuser(在Praxis der Sterilisation, Desinfektion-Konservierung, Thieme
Verlag, 1995, 5th edition, pp. 586-598中)描述了苯扎氯铵对兔健康皮肤的皮肤刺激作用;还描述了小鼠中各种类型皮炎的形成(J. Amer. Vet.
Med. Ass., 1972, 161(6), 652-655。小鼠中的皮炎和死亡偶然地暴露于季铵消毒剂中)。在J.
Gen. Microbiol., 1967, 48(3), 391-400(“Effects of organic cations on the gram-negative cell wall
and their bactericidal activity with EDTA and surface active agents”)中表明了,季铵化合物的作用机理,其中明确描述了与细胞膜的相互作用并由此导致对其它物质渗透性的增加。
虽然在文献中原则上已经描述了通过加入金属离子,例如,镁离子或钙离子,氟喹诺酮的溶解度得到改善,但是在一些情况中氟喹诺酮的溶液在存储时仍然伴随有颗粒形成形式的已知沉淀。当使用避免沉淀或结晶的一般常规物质时,这同样发生。由此,例如使用在US 5
811 130中所述的共溶剂或如EP-A 507 851中所述的含酸制剂不能避免在普多沙星溶液中形成颗粒。
此外,所述氟喹诺酮制剂对各种动物物种来说不是同样良好地可接受的,这样在小牛中测得的可接受性不能得出例如猪或狗或猫中的可接受性结果。这对相反情况来说也是正确的;狗可接受的注射液不必然可被猫或小牛接受。
与畜牧业(例如牛)相反,除目标局部发现外,注射液局部耐受性的评价在宠物(例如狗或猫)中是更关键的。由此,动物主任接受次要的局部不耐受性(例如肿胀、疼痛)在宠物业比畜牧业要显著低。此外,与家畜相比较,在宠物部门中发现的品种变种特别经常对皮下注射反应更敏感。在本文中,必须提及的是猫,其是高度敏感的动物物种。因此,不奇怪,绝大部分氟喹诺酮注射液对狗或猫是没效的,因为它们缺乏可接受性。
为了生成尽可能的可接受性,建议尽可能地将溶液的pH值保持中性(大约7.4),但是,与氟喹诺酮的溶解度相反,氟喹诺酮的溶解度在中性pH值下一般具有特别低的溶解度。这特别适合于在优选使用喹诺酮的含水体系其中由于喹诺酮在中性点的pH值下的差溶解度,因此必须使用添加剂例如共溶剂。在中性pH范围内,经常可以观察到氟喹诺酮的甜菜碱形式形成颗粒,这就解释了虽然是可接受的,但是溶液经常是存储不稳定的因而形成颗粒。实际上,例如这种现象经常通过使用冻干产品进行规避。但是,冻干产品在实际中操作复杂,一般说来,在重新组成后,重新组成的溶液具有短的贮存期限(例如4周),或者因为可能形成颗粒而必须直接抛弃。由此,对于现成的、直接给药的注射液来说,这些产品还具有明显的缺点。
因此,现成即可使用的溶液作为注射液,也称为“现成使用的制剂”,是有利的。此外,必要的是,给药后,如WO 99/29322中所述,合适数量的氟喹诺酮进入血清中。此外,在氟喹诺酮注射制剂的情况中,这不是理所当然的事,并且还可能取决于所述的动物物种。
已经找到一种可靠地保持氟喹诺酮在溶液中的可能性,使用药学上可接受的添加剂。由此,可以提供直接可使用的(现成使用的)氟喹诺酮制剂,其含有足够浓度的氟喹诺酮,其在肠胃外给药后被各种动物物种良好地局部可接受,其在药物储藏条件下是稳定的,以及其没有颗粒形成,并且其具有有利的血清动力学曲线。
发明内容
本发明涉及:
季铵化合物用于防止氟喹诺酮类从它们的溶液中沉淀的用途。
此外,本发明涉及:
一种药物,其含有以溶解形式的:
(a) 氟喹诺酮,任选以药学上有用的盐的形式,和
(b) 季铵化合物。
氟喹诺酮类是尤其是在下面的文献中已经公开的化合物:US 4 670 444(Bayer AG), US 4 472
405(Riker Labs), US 4 730 000(Abbott), US 4 861 779(Pfizer), US 4 382
892(Daiichi), US 4 704 459(Toyama), 下列是作为具体实例被提及的:培诺沙星、宾氟沙星、西诺沙星、环丙沙星、达氟沙星、二氟沙星、依诺沙星、恩氟沙星、氟罗沙星、依巴沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、马波沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、奥比沙星、培氟沙星、替马沙星、托氟沙星、沙氟沙星、司帕沙星。
氟喹诺酮类的优选组是式(I)或(II)的那些:
其中
X表示氢、卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、NH2,
Y表示下面结构的基团
其中
R4表示任选被羟基或甲氧基取代的直链或支链的C1-C4-烷基、环丙基、具有1-3个碳原子的酰基,
R5表示氢、甲基、苯基、噻吩基或吡啶基,
R6表示氢或C1-4-烷基,
R7表示氢或C1-4-烷基,
R8表示氢或C1-4-烷基,
和
R1表示具有1-3个碳原子的烷基、环丙基、2-氟乙基、甲氧基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基或甲基氨基,
R2表示氢或任选被甲氧基或2甲氧基乙氧基取代的具有1-6个碳原子的烷基以及环己基、苄基、2-氧代丙基、苯甲酰甲基、乙氧羰基甲基、新戊酰氧基甲基,
R3表示氢、甲基或乙基,和
A表示氮、=CH-、=C(卤素)-、=C(OCH3)-、=C(CH3)-或=C(CN),
B表示氧,任选被甲基或苯基取代的=NH或=CH2,
Z表示=CH-或=N-,
和它们药学上有用的盐和水合物。
优选的是式(I)化合物,
其中
A表示=CH-或=C-CN,
R1表示任选被卤素取代的C1-C3-烷基或环丙基,
R2表示氢或C1-4-烷基,
Y表示下面结构的基团
其中
R4表示任选被羟基取代的直链或支链的C1-C3-烷基、具有1-4个碳原子的氧烷基(Oxalkyl),
R5表示氢、甲基或苯基,
R6表示氢或甲基,
R7表示氢或甲基,
R8表示氢或甲基,
和它们药学上有用的水合物和盐。
尤其优选的是式(I)化合物,
其中
A表示=CH-或=C-CN,
R1表示环丙基,
R2表示氢、甲基或乙基,
Y表示下面结构的基团
其中
R4表示甲基、任选被羟基取代的乙基,
R5表示氢或甲基,
R6表示氢,
R7表示氢或甲基,
R8表示氢,
和它们药学上有用的盐和水合物。
可以提及的作为式(II)的氟喹诺酮的优选例子是马波沙星:
可以提及的作为尤其优选的氟喹诺酮是在WO 97/31001中所述的化合物,特别是下式的8-氰基(cyan)-1-环丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(普多沙星)(Pradofloxacin):
。
恩氟沙星也是尤其优选使用的:
1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
使用此外在人医学中使用的活性物质环丙沙星也是可行的。
氟喹诺酮类可以以它们的外消旋体或以对映异构体的形式存在。不仅纯对映异构体,而且它们的混合物可以在本发明中使用。
合适的盐是药学上有用的酸加成盐和碱式盐。
药学上有用的盐是指,例如,盐酸、硫酸、乙酸、羟基乙酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、双羟萘酸、谷氨酸或天冬氨酸的盐。此外,本发明的化合物可以与酸性或碱性离子交换剂结合。可以提及的药学上有用的碱式盐是碱金属盐,例如,钠-或钾盐,碱土金属盐,例如镁-或钙盐;锌盐,银盐和鈲盐。
水合物不仅是指氟喹诺酮类的水合物本身,而且是指它们的盐的水合物。可以提及的实例是普多沙星,其形成稳定的三水合物(参见WO 2005/097789)。
氟喹诺酮类可以作为固体,在某些情况下,可以形成各种结晶变体。有利的本发明的药物是具有相应溶解度性质的那些变体。
在本发明的药物中,在体重最高达约80 kg的动物中使用的氟喹诺酮的典型数量为0.1-15%,优选0.5-15%,尤其优选1-15%。在体重大于约80 kg的动物中,氟喹诺酮典型地以1-30%的数量使用,优选3-25%,尤其优选4-20%。除非另有说明,百分比数据在这里和在下文中是指百分比(M/V)。这是指:所述物质的质量(克)/100 ml的现成溶液。
本发明的药物可以含有其它合适的活性物质,例如,镇痛药,特别是NSAID’s(非甾体类抗炎物质)。这些NSAID’s的实例可以是:美洛昔康、氟胺烟酸、酮洛芬、卡洛芬、安乃近或(乙酰基)水杨酸。
对于本发明来说,季铵化合物通常是有机铵化合物,其可以具有非极性取代基并且其可以具有各种抗衡离子,例如,氯离子、溴离子、碘离子或氟离子。它们优选是通式(III)的化合物:
其中
R1-R4是相同或不同的并且表示C1-18-烷基,其可以任选被氧间断一次或多次并且可以任选被羟基取代或任选被芳基取代,所述芳基任选被一个或多个卤原子或C1-8-烷基取代,或
R1-R4可以通过三个基团成环,形成5-或6-元杂环基,例如,吡啶或噻唑啉,其反过来被C1-4-烷基或C1-4-链烯基任选单或多取代,其任选带有芳基,所述芳基反过来可以被卤素特别是氯、氨基或二甲氨基取代,和
X表示硫酸根、卤化物,特别是氯化物、溴化物或碘化物,或类似的抗衡离子。
基团R1-R4中的至少一个优选具有8-18个碳原子的链长,尤其优选12-16个碳原子的链长。
芳基优选表示苯基,其任选被1或2个选自卤素特别是氯和C1-8-烷基的基团取代。
实例是烷基二甲基苄基氯化铵,特别是苯扎氯铵[(C8-18)-烷基二甲基苄基氯化铵]或n-(C12-C18)-烷基苄基二甲基氯化铵其平均分子量约380,氯化苄乙氧铵(二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵),二氯苄基二甲基烷基氯化铵,氯苄羟乙铵(苄基十二烷基二(2-羟乙基)氯化铵),西曲溴铵(N-十六烷基-N,N-三甲基溴化铵,二-(C8-C18)-烷基二甲基氯化铵例如,二辛基二甲基氯化铵或二-正癸基二甲基氯化铵,十六烷基吡啶鎓氯化物(1-十六烷基吡啶鎓氯化物)和噻唑啉碘化物(3-庚基-2-(3-庚基-4-甲基-4-噻唑啉-2-亚基-甲基)-4-甲基噻唑啉鎓碘化物)。在这些当中,尤其优选的是氯化苄乙氧铵和苯扎氯铵。
所述的季铵化合物通常以0.001-10%的浓度使用,优选以0.005-6%的浓度使用,尤其优选以0.005-3%的浓度使用。百分比数据是指%(M/V)。
除季铵化合物外,本发明的药物可以进一步含有可以避免颗粒形成的其它物质;例如泊洛沙姆、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、共溶剂、抗氧化剂或络合物形成剂。再次,这些通常以0.001-20%的浓度使用,优选以0.01-10%的浓度使用,尤其优选以0.05-3%的浓度使用。百分比数据是指%(M/V)。
所述液体制剂可以含有施用时改善局部可接受性的物质。可以提及的实例是:游离基清除剂或抗氧化剂例如,维生素E、水溶性维生素E酯或维生素C、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、半胱胺、半胱氨酸、谷胱甘肽、硫甘醇、硫代乳酸、二硫化钠或乙酰半胱氨酸。络合物形成剂例如,环糊精(例如羟丙基环糊精),钠-EDTA(乙二胺四乙酸),聚乙烯吡咯烷酮,泛醇,脂肪酸盐例如,辛酸钠,多价金属阳离子的盐(例如Me2+或Me3+),特别是碱土金属并且在此特别是其盐形式的镁,氨基酸并且在此特别是精氨酸或赖氨酸,泊洛沙姆,Poloxamine,共溶剂例如,正丁醇、丙三醇、聚乙二醇、丙二醇或二甲基乙酰胺,右旋糖酐,肌酸,肌酸酐,酸例如,葡萄糖半乳糖酸、乳酸、双羟萘酸、柠檬酸、酒石酸、粘酸或透明质酸,来自大豆或鸡蛋白的磷脂酰胆碱含量70-100%的卵磷脂。在上述物质当中,优选使用多价金属阳离子的盐,在本文中优选碱土金属盐,特别是镁盐。
改善可接受性的物质通常以0.05-10%的浓度使用,优选以0.1-8%的浓度使用,尤其优选以0.5-5%的浓度使用。百分比数据是指%(M/V)。
液体制剂中作为溶剂可以含有水或水可混溶的物质。可以提及的实例是丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、可接受的醇如乙醇、苄基醇或正丁醇,乳酸乙酯,乙酸乙酯,甘油三乙酸酯,N-甲基吡咯烷酮,碳酸亚丙酯,四氢呋喃聚乙二醇醚,二甲基乙酰胺,2-吡咯烷酮,亚异丙基丙三醇或甘油缩甲醛。溶剂的组合也是可行的。水基制剂是优选的,其当然地还可以含有其它的溶剂和共溶剂。
除水或水可混溶的物质之外,所述液体制剂作为溶剂还可以含有以乳液形式的油。在这些当中,可以提及的物质是植物、动物和合成油如棉子油、芝麻油、豆油、链长C12-C18的中链三酸甘油酯,丙二醇辛酸酯-癸酸酯或石蜡。
所述溶剂通常以最高达98.5%的浓度存在,优选最高达97%的浓度,尤其优选最高达96.5%的浓度。一般说来,所述溶剂浓度高于50%,优选高于60%,尤其优选高于70%。百分比数据是指%(M/V)。
本发明的制剂还可以含有共溶剂,并且在这里优选在那些情形中当所述制剂含有水时;所述共溶剂可以改善某些制剂组分的溶解度。所述的共溶剂通常以1-10%的数量使用,优选以3-8%的数量使用(在每种情况下百分比数据为M/V)。可以提及的共溶剂的实例是:药学上可接受的醇,二甲亚砜,乳酸乙酯,乙酸乙酯,甘油三乙酸酯,N-甲基吡咯烷酮,碳酸亚丙酯,丙二醇,四氢呋喃聚乙二醇醚,二甲基乙酰胺,2-吡咯烷酮,亚异丙基丙三醇,甘油缩甲醛,甘油和聚乙二醇。合适的作为共溶剂的物质特别是药学上可接受的醇,例如,乙醇、苄基醇或正丁醇。上述溶剂的混合物也可以用作共溶剂。
所述的液体制剂中可以含有防腐剂。一般说来,上述季铵化合物具有防腐活性,例如,苯扎氯铵、氯化苄乙氧铵或十六烷基吡啶鎓氯化物。下列可以提及的作为其它可用防腐剂的例子是:脂族醇例如苄基醇、乙醇、正丁醇、苯酚、甲酚、氯代丁醇、对羟基苯甲酸酯(特别是甲酯和丙酯),羧酸的盐或游离酸,例如山梨酸,苯甲酸,乳酸或丙酸。
根据制剂类型和给药形式,本发明的药物可以含有其它常规的、药学上可接受的添加剂和助剂。可以提及的实例是:
• 抗氧化剂,例如,亚硫酸盐(亚硫酸钠,偏亚硫酸氢钠),有机硫化物(胱氨酸、半胱氨酸、半胱胺、甲硫氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代乳酸),酚类(生育酚,以及维生素E和维生素-E-TPGS(d-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯)),丁基羟基茴香醚,丁基羟基甲苯,辛基和十二烷基没食子酸酯),有机酸类(抗坏血酸,柠檬酸,酒石酸,乳酸)和它们的盐和酯,
• 润湿剂,例如,脂肪酸盐,或脂肪烷基硫酸盐,脂肪烷基磺酸盐,直链烷基苯磺酸盐,脂肪烷基聚乙二醇醚硫酸盐,脂肪烷基聚乙二醇醚,烷基酚聚乙二醇醚,烷基聚糖苷,脂肪酸N-甲基葡糖酰胺,聚山梨酸酯,山梨糖醇酐脂肪酸酯和泊洛沙姆。
• 等渗物质,例如,氯化钠、葡萄糖或丙三醇。
• 药学上可接受的着色剂,例如,铁氧化物、类胡萝卜素等。
所述液体制剂的pH值是2-11,优选3-8,尤其优选4-7.6。
本发明的药物可以这样制备:通过将氟喹诺酮分散在溶剂中,还加入改善可接受性的和任选避免颗粒形成的物质。共溶剂和其它组分,例如,防腐剂可以加入到溶剂中,或接着将它们混合。
可供选择的方式是,还可以首先将共溶剂、防腐剂、影响可接受性或颗粒形成的物质溶于溶剂中,将着在混合物中补充入氟喹诺酮。
通常,本发明的药物制剂适合于人和动物使用。它们优选在动物养殖和畜牧业中使用,在家畜、种畜、动物园动物、实验室动物、试验动物和宠物中使用。
所述的家畜和种畜包括哺乳动物,例如,牛、马、羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴子、兔、扁角鹿、驯鹿、毛皮动物,例如,貂、灰鼠、浣熊和鸟,例如,鹌鹑、鸡、鹅、火鸡、鸭、鸽子和在家庭房产和动物园中喂养的鸟物种。
所述实验室动物和试验动物包括小鼠、大鼠、豚鼠、金黄田鼠、兔、猴、狗和猫。
所述宠物包括兔、仓鼠、大鼠、豚鼠、小鼠、马、爬行动物、相应的鸟物种、狗和猫。
还可以提及的是鱼,这里所使用的鱼、饲养场的鱼、水族箱鱼和所有年龄阶段的、在淡水和海水中生存的观赏鱼。
本发明的制剂优选在宠物中使用,例如马、兔、猫和狗。它们特别适合于在猫和狗中使用。
优选的家畜的实例是牛、羊、猪、山羊、火鸡和鸡。尤其优选的家畜是牛和猪。
所述使用可以预防地、间接预防地(metaphylaktisch)或治疗地进行。
本发明的液体制剂优选以溶液或乳剂的形式给药,其中均匀溶液是尤其优选的。
在此所述的制剂可以通过不同的途径给予目标生物体(人或动物),例如,它们可以通过胃肠外给药,特别是通过注射(例如皮下注射、肌内注射、静脉内注射、乳房内注射、腹膜内注射),经皮,口服,直肠,阴道或鼻内给药,其中肠胃外给药-特别是通过注射-是优选的。
与上述物质一起使用得到活性物质具有良好溶解度的药物,以及具有良好稳定性的制剂,特别是沉淀方面。此外,在上述各种动物物种中,特别是当肠胃外给药时,本发明的药物还具有良好的可接受性和合适的血清动力学。
具体实施方式
实施例
下列实施例的制剂通过将所述添加物质混合或溶解在注射用水中进行制备。可以通过加入酸或碱调节溶液的pH值。将注射液消毒过滤,并转移到合适的容器中。普多沙星(Pradofloxacin)可以用作脱水物(Anhydrat)或作为三水合物;对于所述脱水物在的每种情况下计算数值。
(以重量%表示的百分比数据基于现成制剂的总体积,[M/V])。
实施例
1
1%恩氟沙星
3.0%氯化镁六水合物
0.02%苯扎氯铵
适量氢氧化钾
注射用水加至100%
0.5 g恩氟沙星、1.5 g氯化镁六水合物和0.01
g苯扎氯铵溶于注射用水中至最终体积50 ml,接着任选用氢氧化钾将pH值调节至6.0。
实施例
2
3.0%普多沙星(三水合物)
3.0%氯化镁六水合物
0.02 %苯扎氯铵
适量氢氧化钠
注射用水加至100%
1.5g普多沙星(以纯普多沙星的形式计算,作为三水合物使用)、1.5g氯化镁六水合物和0.01 g苯扎氯铵溶于注射用水中至50 ml最终体积,任选用氢氧化钠将pH值调节至6.0。
实施例
3
1.5%普多沙星
3%氯化镁六水合物
0.01%氯化苄乙氧铵
注射用水加至100%
0.75 g普多沙星、1.5 g氯化镁六水合物和0.005
g氯化苄乙氧铵溶于注射用水中至最终体积50 ml,任选用氢氧化钠将pH值调节至6.0。
实施例
4
1.5%普多沙星(三水合物)
3%氯化镁六水合物
0.02 %苯扎氯铵
注射用水加至100%
0.75g普多沙星(以纯普多沙星的形式计算,作为三水合物使用)、1.5g氯化镁六水合物和0.01 g苯扎氯铵溶于注射用水中至50 ml最终体积,任选用氢氧化钠将pH值调节至6.0。
实施例
5
5%普多沙星(三水合物)
0.02%苯扎氯铵
3%氯化镁六水合物
注射用水加至100%
80 g注射用水与0.02 g苯扎氯铵和3g氯化镁六水合物混合。将5g普多沙星(作为纯的普多沙星的形式计算;作为三水合物使用)溶于此混合物中。用剩余注射用水将混合物调节到100
ml的最后重量,预先任选用氢氧化钠将pH值调节到6.0。
实施例
6
1.5%普多沙星(三水合物)
0.015%苯扎氯铵
3%氯化镁六水合物
注射用水加至100%
80 g注射用水与0.015 g苯扎氯铵和3g氯化镁六水合物混合。将1.5g普多沙星(作为纯的普多沙星的形式计算;作为三水合物使用)溶于此混合物中。用剩余注射用水将混合物调节到100
ml的最后重量,预先任选用氢氧化钠将pH值调节到6.0。
实施例
7
1.5%普多沙星(三水合物)
0.01%苯扎氯铵
3%氯化镁六水合物
注射用水加至100%
80 g注射用水与0.01 g苯扎氯铵和3g氯化镁六水合物混合。将1.5g普多沙星(作为纯的普多沙星的形式计算;作为三水合物使用)溶于此混合物中。用剩余注射用水将混合物调节到100
ml的最后重量,预先任选用氢氧化钠将pH值调节到6.0。
体内可接受性
在临床研究中,与其它制剂相比,在此所述的制剂表现出改善的局部可接受性。在注射部位由于活性物质所引起的组织刺激性和膨胀程度将取决于其所使用的制剂的铸造(Ausprägung)。所选实施例列于随后的表中。
所使用的试验系统由最初和超过36天的局部可接受性以及0-72小时的血清药物动力学联合测试组成。每种制剂在每种情况下在两个物种狗和猫的6只动物上在单一皮下注射后进行测试。通过HPLC测试血清样本(n
=11/动物)中它们的物质浓度,结果用来计算药物动力学参数。借助于参数肿胀、疼痛、发红和皮肤刺激性/-变化在视觉上和触诊上来评价局部可接受性。
表1. 各种制剂对局部可接受性的临床试验的选择结果
(n): 动物数目。
血清药物动力学曲线
所述制剂不仅影响不同的可接受性,而且还影响血清药物动力学(PK)曲线。不同的制剂在它们的血清浓度-时间曲线方面显著不同。对于喹诺酮来说,快速吸收、高峰值浓度和长消除阶段的曲线是优选的。下表表示本发明制剂的PK曲线。所使用的试验系统已经描述在部分“局部可接受性”中。
表2. 血清药物动力学的结果
Claims (6)
1.一种药物,其含有以溶解形式的:
(a) 普多沙星,和
(b) 季铵化合物;
其中所述普多沙星是以1-30%(w/v)的数量存在的。
2.权利要求1的药物,其含有二-或三价金属阳离子。
3.权利要求1-2之一的药物,其含有Mg2+。
4.权利要求1-3之一的药物,其含有作为季铵化合物的式(III)的化合物
其中
R1-R4是相同或不同的并且表示C1-18-烷基,其可以任选被氧间断一次或多次并且可以任选被羟基取代或任选被芳基取代,所述芳基任选被一个或多个卤原子或C1-8-烷基取代,或
R1-R4可以通过三个基团成环,形成5-或6-元杂环基,例如,吡啶或噻唑啉,其反过来任选被C1-4-烷基或C1-4-链烯基单-或多取代,其任选带有芳基,所述芳基反过来可以被卤素特别是氯、氨基或二甲氨基取代,和
X表示硫酸根、卤化物,特别是氯化物、溴化物或碘化物,或类似的抗衡离子。
5.权利要求1-4之一的药物,其含有作为季铵化合物的选自下列的化合物:烷基二甲基苄基氯化铵,特别是苯扎氯铵[(C8-18)-烷基二甲基苄基氯化铵]或n-(C12-C18)-烷基苄基二甲基氯化铵其平均分子量约380,氯化苄乙氧铵(二异丁基苯氧基乙氧基乙基二甲基苄基氯化铵),二氯苄基二甲基烷基氯化铵,氯苄羟乙铵(苄基十二烷基二(2-羟乙基)氯化铵),西曲溴铵(N-十六烷基-N,N-三甲基溴化铵,二-(C8-C18)-烷基二甲基氯化铵例如二辛基二甲基氯化铵或二-正癸基二甲基氯化铵,十六烷基吡啶鎓氯化物(1-十六烷基吡啶鎓氯化物)和噻唑啉碘化物(3-庚基-2-(3-庚基-4-甲基-4-噻唑啉-2-亚基-甲基)-4-甲基噻唑啉鎓碘化物)。
6.权利要求1-5之一的药物,其还含有止痛药,特别是NSAID。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110113942A (zh) * | 2016-11-07 | 2019-08-09 | 朱比兰特生命科学有限公司 | 协同抗微生物组合物 |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7304008B2 (en) | 2001-05-15 | 2007-12-04 | Eurokera | Thermochromic material |
DE102006010642A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone |
WO2010069493A1 (de) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Bayer Animal Health Gmbh | Verbesserte wirkstoffkombination enthaltend ein antibiotikum und einen nichtsteroidalen entzündungshemmer (nsaid) |
EP2332916A3 (en) | 2009-11-19 | 2011-08-03 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | A process for a preparation of marbofloxacin and intermediate thereof |
CN101716141B (zh) * | 2010-01-20 | 2011-11-30 | 白求恩医科大学制药厂 | 一种氟罗沙星注射液及其制备方法 |
GB2480276A (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-16 | Michael Hilary Burke | Process for the preparation of an aqueous injectable enrofloxacin antimicrobial formulation |
RU2682171C2 (ru) * | 2016-10-11 | 2019-03-15 | Закрытое Акционерное Общество "Биологические Исследования И Системы" (Зао "Бис") | Фармацевтическая комбинированная композиция для лечения гнойных ран на основе фторхинолонов (варианты) |
WO2018146194A1 (en) * | 2017-02-13 | 2018-08-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Liquid composition containing pradofloxacin |
WO2019027897A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-07 | Dow Silicones Corporation | MOISTURE CURING COMPOSITIONS |
WO2019023842A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-07 | Dow Silicones Corporation | MOISTURE CURING COMPOSITIONS |
CN111620901B (zh) * | 2020-06-08 | 2023-03-21 | 蚌埠医学院第二附属医院 | 一种含硅氧烷基的氟喹诺酮化合物、其制备方法及用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000064429A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-11-02 | Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung wirksam gegen durch bakterien, viren, pilze, hefen und protozoen verursachte krankheitszustände |
US6605295B1 (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-12 | Bausch & Lomb Incorporated | Storage-stable ophthalmic compositions comprising diclofenac and ofloxacin |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5746986A (en) | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
US4670444B1 (en) | 1980-09-03 | 1999-02-09 | Bayer Ag | and-naphthyridine-3-carboxylic acids and antibacte7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-rial agents containing these compounds |
US4472405A (en) | 1982-11-12 | 1984-09-18 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9 fluoro-1-oxo-1H, 5H-benzo (ij) quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives |
US4730000A (en) | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
US4551456A (en) * | 1983-11-14 | 1985-11-05 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic use of norfloxacin and related antibiotics |
AT392789B (de) | 1985-01-23 | 1991-06-10 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten |
IN166416B (zh) | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
DE3713672A1 (de) | 1987-04-24 | 1988-11-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von parenteral verabreichbaren chinoloncarbonsaeuren |
DE3831514A1 (de) | 1988-09-16 | 1990-03-22 | Bayer Ag | Ph-neutrale waessrige loesungen von chinoloncarbonsaeuren |
US5225413A (en) * | 1988-09-16 | 1993-07-06 | Bayer-Aktiengesellschaft | pH-neutral aqueous solutions of quinolone-carboxylic acids |
JP2832535B2 (ja) | 1989-04-04 | 1998-12-09 | 富山化学工業株式会社 | キノロンカルボン酸またはその塩の可溶化法 |
WO1991009616A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Yale University | Quinolone antibiotics encapsulated in lipid vesicles |
CA2072366C (en) * | 1989-12-29 | 2002-08-20 | Laman A. Al-Razzak | Carboxylic acid-metal ion-acid complexes |
FR2665635A1 (fr) * | 1990-08-10 | 1992-02-14 | Merck Sharp & Dohme | Composition pharmaceutique fluide a base d'un complexe metallique et son procede de preparation. |
DE69224071T2 (de) * | 1991-09-17 | 1998-05-07 | Alcon Lab Inc | Chinolan-antibiotika und polystyrolsulfonat enthaltende zusammensetzungen |
JP3416145B2 (ja) | 1995-12-21 | 2003-06-16 | ファイザー インク. | 注射用キノロン製剤 |
DK0882049T3 (da) * | 1996-02-23 | 2003-03-03 | Bayer Ag | Eventuelt substituerede 8-cyan-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrer og deres derivater |
EP0974364A4 (en) | 1996-10-25 | 2000-12-20 | Yoshitomi Pharmaceutical | METHOD FOR PREVENTING THE PREPARATION OF MEDICINAL PRODUCTS |
GB9714218D0 (en) * | 1997-07-04 | 1997-09-10 | Allied Therapeutics Ltd | Peritoneal dialysis fluid |
US6387928B1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-14 | The Procter & Gamble Co. | Antimicrobial quinolones, their compositions and uses |
DE69840599D1 (de) * | 1997-09-15 | 2009-04-09 | Procter & Gamble | Antimikrobielle chinolone, ihre zusammensetzungen und ihre verwendungen |
US6605751B1 (en) * | 1997-11-14 | 2003-08-12 | Acrymed | Silver-containing compositions, devices and methods for making |
ID21415A (id) | 1997-12-05 | 1999-06-10 | Upjohn Co | Senyawa-senyawa antibiotik magnesium quinolon |
US6482799B1 (en) * | 1999-05-25 | 2002-11-19 | The Regents Of The University Of California | Self-preserving multipurpose ophthalmic solutions incorporating a polypeptide antimicrobial |
DE19937115A1 (de) * | 1999-08-06 | 2001-02-08 | Bayer Ag | Wäßrige Arzneimittelformulierung von Moxifloxacin oder Salzen davon |
ATE252887T1 (de) * | 1999-09-24 | 2003-11-15 | Alcon Inc | Topische suspensionsformulierungen enthaltend ciprofloxacin und dexamethason |
MXPA05008913A (es) * | 2003-02-21 | 2005-10-05 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Formulacion oftalmica estable que contiene antibiotico y corticoesteroide. |
DE10312346A1 (de) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
RU2248199C1 (ru) | 2003-06-02 | 2005-03-20 | Открытое Акционерное Общество "Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" (ОАО "Синтез") | Глазные капли и способ их получения |
DE10337191A1 (de) * | 2003-08-13 | 2005-03-17 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendung von Chinolon-Antibiotika |
DE102004001558A1 (de) * | 2004-01-10 | 2005-08-18 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur topischen Applikation bei Tieren |
DE102004015981A1 (de) | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Bayer Healthcare Ag | Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure |
AU2005272925B2 (en) * | 2004-08-13 | 2011-02-10 | Intervet International B.V. | Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid |
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2008
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6605295B1 (en) * | 1997-07-11 | 2003-08-12 | Bausch & Lomb Incorporated | Storage-stable ophthalmic compositions comprising diclofenac and ofloxacin |
WO2000064429A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-11-02 | Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung wirksam gegen durch bakterien, viren, pilze, hefen und protozoen verursachte krankheitszustände |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110113942A (zh) * | 2016-11-07 | 2019-08-09 | 朱比兰特生命科学有限公司 | 协同抗微生物组合物 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |