JP3416145B2 - 注射用キノロン製剤 - Google Patents
注射用キノロン製剤Info
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
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- A61K47/02—Inorganic compounds
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- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗菌剤ダノフロキサシン（danofloxaci
n）、及びマグネシウム又は亜鉛化合物を含み、動物へ
の注入に適した薬剤水溶液に関する。
n）、及びマグネシウム又は亜鉛化合物を含み、動物へ
の注入に適した薬剤水溶液に関する。
宿主への注射に際して、キノロンカルボン酸はその注
射部分において組織の損傷を起こす傾向があることが、
一般的に知られている。この問題を緩和する一つの方法
が、米国特許第5235054号明細書に開示されており、或
るキノロンカルボン酸の３−カルボキシ基を置換して、
３−カルボキシアルデヒドプロドラッグ基を導入するこ
とが記載されている。
射部分において組織の損傷を起こす傾向があることが、
一般的に知られている。この問題を緩和する一つの方法
が、米国特許第5235054号明細書に開示されており、或
るキノロンカルボン酸の３−カルボキシ基を置換して、
３−カルボキシアルデヒドプロドラッグ基を導入するこ
とが記載されている。
米国特許第4018889号及び第4126680号各明細書には、
それぞれ、共溶媒である２−ピロリドン、及びカプロラ
クタム又は２−ピペリドンの中のテトラサイクリン抗生
物質の注射用（高投与量）水溶液が開示されている。ま
た、前記の特許には、前記水溶液にマグネシウムイオン
を加えて物理的安定性を増加し、マグネシウム−テトラ
サイクリンキレートの形成により溶液の沈殿を最小化す
ることも記載されている。
それぞれ、共溶媒である２−ピロリドン、及びカプロラ
クタム又は２−ピペリドンの中のテトラサイクリン抗生
物質の注射用（高投与量）水溶液が開示されている。ま
た、前記の特許には、前記水溶液にマグネシウムイオン
を加えて物理的安定性を増加し、マグネシウム−テトラ
サイクリンキレートの形成により溶液の沈殿を最小化す
ることも記載されている。
本発明は、或る金属化合物を混入することによって、
注射用ダノフロキサシン水溶液の注射部位耐性を向上す
るものである。前記の金属化合物は、ダノフロキサシン
とコンプレックスを形成し、従って水中においてその可
溶性が増加すると考えられる。更に、前記の水溶性の増
加が、注射部位における耐性の向上をもたらすと考えら
れる。
注射用ダノフロキサシン水溶液の注射部位耐性を向上す
るものである。前記の金属化合物は、ダノフロキサシン
とコンプレックスを形成し、従って水中においてその可
溶性が増加すると考えられる。更に、前記の水溶性の増
加が、注射部位における耐性の向上をもたらすと考えら
れる。
本発明は、細菌感染の治療に充分な量のダノフロキサ
シン又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び
（１）マグネシウム化合物、又は（２）亜鉛化合物の共
溶媒との混合物（前記化合物及び前記共溶媒は、注射部
位における耐性の向上に充分な量で存在する）を含む、
宿主への注入に適した薬剤水溶液に関する。
シン又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び
（１）マグネシウム化合物、又は（２）亜鉛化合物の共
溶媒との混合物（前記化合物及び前記共溶媒は、注射部
位における耐性の向上に充分な量で存在する）を含む、
宿主への注入に適した薬剤水溶液に関する。
本発明の好ましい態様では、前記のマグネシウム化合
物が、共溶媒と共に存在する。更に好ましい態様では、
前記のマグネシウム化合物又は亜鉛化合物の共溶媒が、
２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、及びＮ−メチルピロリドンの少なくとも１
つであり、いずれの化合物も場合によりポリビニルピロ
リドンと一緒であることができる。
物が、共溶媒と共に存在する。更に好ましい態様では、
前記のマグネシウム化合物又は亜鉛化合物の共溶媒が、
２−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、及びＮ−メチルピロリドンの少なくとも１
つであり、いずれの化合物も場合によりポリビニルピロ
リドンと一緒であることができる。
前記の薬剤水溶液は、安定性の増加のために、抗酸化
剤、例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレ
ートを含むことが好ましい。通常、前記溶液は、pHを約
５〜約9.5、好ましくは、約6.5〜約9.0に調整する。
剤、例えば、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレ
ートを含むことが好ましい。通常、前記溶液は、pHを約
５〜約9.5、好ましくは、約6.5〜約9.0に調整する。
また、本発明は、細菌感染の治療に充分な量のダノフ
ロキサシン又は薬剤学的に許容することのできるその
塩、及び（１）マグネシウム化合物、又は（２）亜鉛化
合物の共溶媒との混合物（前記化合物及び前記共溶媒
は、注射部位の耐性の向上に充分な量で存在する）を含
む薬剤水溶液を宿主に注入することによる、宿主におけ
る細菌感染の治療方法も含む。
ロキサシン又は薬剤学的に許容することのできるその
塩、及び（１）マグネシウム化合物、又は（２）亜鉛化
合物の共溶媒との混合物（前記化合物及び前記共溶媒
は、注射部位の耐性の向上に充分な量で存在する）を含
む薬剤水溶液を宿主に注入することによる、宿主におけ
る細菌感染の治療方法も含む。
ダノフロキサシンは、１−シクロプロピル−６−フル
オロ−７−｛（1S,4S）−５−メチル−2,5−ジアザビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル｝−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸であり、米国特許第4861779号に開
示されている。
オロ−７−｛（1S,4S）−５−メチル−2,5−ジアザビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル｝−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸であり、米国特許第4861779号に開
示されている。
本発明で用いる適当なマグネシウム化合物としては、
酸化マグネシウム及び塩化マグネシウムを挙げることが
できる。前記のマグネシウム化合物は、注射部位耐性を
増加させるのに充分な量で存在させる。ダノフロキサシ
ン又は薬剤学的に許容することのできるその塩（以下、
「活性化合物」と称する）に対するマグネシウムのモル
比は、通常、約0.25〜約２、好ましくは約0.8〜1.2の範
囲、例えば、約１である。
酸化マグネシウム及び塩化マグネシウムを挙げることが
できる。前記のマグネシウム化合物は、注射部位耐性を
増加させるのに充分な量で存在させる。ダノフロキサシ
ン又は薬剤学的に許容することのできるその塩（以下、
「活性化合物」と称する）に対するマグネシウムのモル
比は、通常、約0.25〜約２、好ましくは約0.8〜1.2の範
囲、例えば、約１である。
本発明で用いる亜鉛化合物としては、酸化亜鉛及び酢
酸亜鉛を挙げることができる。活性化合物に対する亜鉛
のモル比は、約0.3〜約0.7の範囲、好ましくは約0.5で
ある。
酸亜鉛を挙げることができる。活性化合物に対する亜鉛
のモル比は、約0.3〜約0.7の範囲、好ましくは約0.5で
ある。
共溶媒とは、注射用製剤に加えることが可能な薬剤学
的に許容することのできる液体であると理解されたい。
前記亜鉛化合物は、注射部位耐性の向上において有効で
あるために、共溶媒と共に投与されなければならないこ
とが分かっている。共溶媒の量及び亜鉛化合物の量は、
向上した注射部位耐性が得られる量である。亜鉛化合物
を基準とする共溶媒の重量％が、少ない（例えば、１〜
３の）重量％である少量であっても、注射部位耐性を向
上させることができる。しかし、通常は、最適な注射部
位耐性を得るために、約30〜50重量％のより多い量の共
溶媒が用いられるであろう。
的に許容することのできる液体であると理解されたい。
前記亜鉛化合物は、注射部位耐性の向上において有効で
あるために、共溶媒と共に投与されなければならないこ
とが分かっている。共溶媒の量及び亜鉛化合物の量は、
向上した注射部位耐性が得られる量である。亜鉛化合物
を基準とする共溶媒の重量％が、少ない（例えば、１〜
３の）重量％である少量であっても、注射部位耐性を向
上させることができる。しかし、通常は、最適な注射部
位耐性を得るために、約30〜50重量％のより多い量の共
溶媒が用いられるであろう。
共溶媒は、マグネシウム化合物と組み合わせて用いる
場合には、マグネシウム化合物を含む注射溶液の物理的
安定性を増すことが分かっている。使用する共溶媒の量
は、０〜50重量％、通常約15〜45重量％（マグネシウム
化合物を基準とする）である。
場合には、マグネシウム化合物を含む注射溶液の物理的
安定性を増すことが分かっている。使用する共溶媒の量
は、０〜50重量％、通常約15〜45重量％（マグネシウム
化合物を基準とする）である。
共溶媒の例としては、２−ピリジドン、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、及びｎ−メチルピ
ロリドンの少なくとも１つである。前記のポリエチレン
グリコールは、分子量が約200〜約400、好ましくは約30
0であることができる。
リコール、ポリエチレングリコール、及びｎ−メチルピ
ロリドンの少なくとも１つである。前記のポリエチレン
グリコールは、分子量が約200〜約400、好ましくは約30
0であることができる。
組織耐性を向上させるために、分子量が約5000〜1000
00（Ｋ−12〜Ｋ−30）の間のポリビニルピロリドン（PV
P）を、約１〜10重量％、例えば約５重量％の濃度で、
存在させることができる。
00（Ｋ−12〜Ｋ−30）の間のポリビニルピロリドン（PV
P）を、約１〜10重量％、例えば約５重量％の濃度で、
存在させることができる。
本発明の水性組成物の安定性は、約0.01〜約1.0重量
％のレベルでの抗酸化剤の使用によって増加する。適当
な抗酸化剤の例は、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナ
トリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレー
ト、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート及び
エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）、チオ硫酸ナトリ
ウム、アセチルシステイン、チオグリセロール、ブチル
化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシ
トルエン（BHT）、α−トコフェロール、モノエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、クエン酸、酒石酸、
EDTA、EDTA及びクエン酸、EDTA及びBHA、EDTA及びメタ
重亜硫酸ナトリウム、並びにトリエタノールアミン及び
BHAの少なくとも１つである。
％のレベルでの抗酸化剤の使用によって増加する。適当
な抗酸化剤の例は、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナ
トリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレー
ト、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート及び
エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA）、チオ硫酸ナトリ
ウム、アセチルシステイン、チオグリセロール、ブチル
化ヒドロキシアニソール（BHA）、ブチル化ヒドロキシ
トルエン（BHT）、α−トコフェロール、モノエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、クエン酸、酒石酸、
EDTA、EDTA及びクエン酸、EDTA及びBHA、EDTA及びメタ
重亜硫酸ナトリウム、並びにトリエタノールアミン及び
BHAの少なくとも１つである。
一般的に、物理的に安定な溶液を得るために、本発明
の水性組成物のpHは、約５〜約9.5、適当なのは6.5〜9.
0の範囲、最も好ましくは7.5にする。pH調整に適した成
分としては、塩基及び酸、例えば、それぞれ水酸化ナト
リウム又はモノエタノールアミン、及び塩化水素又は乳
酸を挙げることができる。
の水性組成物のpHは、約５〜約9.5、適当なのは6.5〜9.
0の範囲、最も好ましくは7.5にする。pH調整に適した成
分としては、塩基及び酸、例えば、それぞれ水酸化ナト
リウム又はモノエタノールアミン、及び塩化水素又は乳
酸を挙げることができる。
ダノフロキサシンの薬剤学的に許容することのできる
酸付加塩としては、薬剤学的に許容することのできる
酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、桂皮酸、フマル酸、リン酸、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、ピバ
リン酸、ステアリン酸、及びスルホン酸の塩を挙げるこ
とができる。これらの塩を、前記キノロン化合物の溶液
又は懸濁液を、約１化学的等量の薬剤学的に許容するこ
とのできる酸で処理することによって、通常の方法で調
製する。
酸付加塩としては、薬剤学的に許容することのできる
酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石
酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香
酸、メタンスルホン酸、桂皮酸、フマル酸、リン酸、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、ピバ
リン酸、ステアリン酸、及びスルホン酸の塩を挙げるこ
とができる。これらの塩を、前記キノロン化合物の溶液
又は懸濁液を、約１化学的等量の薬剤学的に許容するこ
とのできる酸で処理することによって、通常の方法で調
製する。
本発明の溶液は、共溶媒（存在する場合）と、PVP
（存在する場合）と、水とを、PVPが溶解するまで、混
合することによって容易に調製することができる。その
溶液を便利には（例えば、50℃まで）加熱し、そして前
記のマグネシウム化合物又は亜鉛化合物を加える。活性
化合物を加えて撹拌を続けた後に、通常、溶液が形成さ
れる。前記の組成物は、撹拌の間は、僅かに高くした温
度で維持することができる。必要であれば、活性化合物
の添加の前か後に、塩基又は酸の添加によってpHを調整
し、そして水の残りを加えて溶液を形成する。一般的
に、溶液中における成分の化学的分解を最小にするため
に、前記の溶液は、酸素への露出を減らしながら調製さ
れる。
（存在する場合）と、水とを、PVPが溶解するまで、混
合することによって容易に調製することができる。その
溶液を便利には（例えば、50℃まで）加熱し、そして前
記のマグネシウム化合物又は亜鉛化合物を加える。活性
化合物を加えて撹拌を続けた後に、通常、溶液が形成さ
れる。前記の組成物は、撹拌の間は、僅かに高くした温
度で維持することができる。必要であれば、活性化合物
の添加の前か後に、塩基又は酸の添加によってpHを調整
し、そして水の残りを加えて溶液を形成する。一般的
に、溶液中における成分の化学的分解を最小にするため
に、前記の溶液は、酸素への露出を減らしながら調製さ
れる。
本発明の医薬組成物のイン・ビボにおける生物学的利
用能及び抗菌活性が、従来技術におけるそれらに匹敵す
るすることが分かっている。
用能及び抗菌活性が、従来技術におけるそれらに匹敵す
るすることが分かっている。
本発明の薬剤溶液は、皮下注射によって、宿主、例え
ば畜牛（cattle）に便利に注入することができる。
ば畜牛（cattle）に便利に注入することができる。
活性化合物の投与量は、投与方法、宿主の年齢及び体
重、並びに感染の重篤度などによって変化させることが
できるが、通常は、１日当たり約１〜10mg/kgの範囲で
ある。本発明の水溶液は、活性化合物を、約25〜300mg/
ml、好ましくは約60〜約200、例えば180mg/mlの範囲の
量で含む。
重、並びに感染の重篤度などによって変化させることが
できるが、通常は、１日当たり約１〜10mg/kgの範囲で
ある。本発明の水溶液は、活性化合物を、約25〜300mg/
ml、好ましくは約60〜約200、例えば180mg/mlの範囲の
量で含む。
以下の標準的手順を用いて、本発明の薬剤溶液の注射
部位耐性を評価した。子牛（体重200〜300kg）に、本発
明の薬剤溶液を、キログラム当りのミリグラム基準、又
は容量依存基準によって皮下注射した。それぞれの製剤
を、最小限３部位に投与した。皮下投与を、首部に実施
した。不耐性（すなわち、疼痛）の兆候について、注射
後すぐに子牛を観察した。注射後24時間の時点及び28日
間の研究の間の週１回ずつの時点で、注射部分を大まか
に観察し、そして触診して膨張を調べた。注射後28日の
時点で、子牛を安楽死させた。注射部位を摘出し、そし
て試験促進のために一晩冷蔵した。皮下部分と、下部に
隠れている筋肉部分とを共に、そのままの状態で摘出し
た。全体的な傷害について注射部位を調べ、そしてその
全体的傷害の特徴及び程度を、標準的ガイドラインに従
って評価した。
部位耐性を評価した。子牛（体重200〜300kg）に、本発
明の薬剤溶液を、キログラム当りのミリグラム基準、又
は容量依存基準によって皮下注射した。それぞれの製剤
を、最小限３部位に投与した。皮下投与を、首部に実施
した。不耐性（すなわち、疼痛）の兆候について、注射
後すぐに子牛を観察した。注射後24時間の時点及び28日
間の研究の間の週１回ずつの時点で、注射部分を大まか
に観察し、そして触診して膨張を調べた。注射後28日の
時点で、子牛を安楽死させた。注射部位を摘出し、そし
て試験促進のために一晩冷蔵した。皮下部分と、下部に
隠れている筋肉部分とを共に、そのままの状態で摘出し
た。全体的な傷害について注射部位を調べ、そしてその
全体的傷害の特徴及び程度を、標準的ガイドラインに従
って評価した。
皮下注射部分は、その部分から容易につまみ取ること
ができる壊死が無いか又は少量であれば、許容可能であ
ると評価した。筋膜及び／又は筋肉の顕著な壊死が存在
する場合には、許容できないと評価した。
ができる壊死が無いか又は少量であれば、許容可能であ
ると評価した。筋膜及び／又は筋肉の顕著な壊死が存在
する場合には、許容できないと評価した。
以下、実施例によって本発明を説明するが、これらは
本発明の範囲を限定するものではない。一般的に、実施
例中の製剤の製造の間は、それらを通して窒素を通気す
ること及び／又は使用容器中に窒素のヘッドスペースを
維持することによって、製剤の酸素への露出を減らし
た。製剤は、薬瓶中に収容し、そのヘッドスペースを窒
素でフラッシングした。
本発明の範囲を限定するものではない。一般的に、実施
例中の製剤の製造の間は、それらを通して窒素を通気す
ること及び／又は使用容器中に窒素のヘッドスペースを
維持することによって、製剤の酸素への露出を減らし
た。製剤は、薬瓶中に収容し、そのヘッドスペースを窒
素でフラッシングした。
実施例１
以下の製剤を調製した。
製剤200mlを生産するのに必要であると見積った前記
２−ピロリドン、前記PVP及び前記水を一緒にし、そし
てPVPが溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで
加熱した。前記ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシ
レートを加え、そして溶解した。前記酸化マグネシウム
を加えた。得られたスラリーを２つに分けた。スラリー
の一方（重量94.04g）に前記ダノフロキサシンを加え
た。製剤を約50℃に維持し、そして約１時間撹拌した。
製剤の外観は濁った金色であり、若干の懸濁物を含んで
いた。その製剤を室温まで冷却し、そしてHClでpHを7.8
に調整して、溶液を形成した。続いて、２時間撹拌した
ところ、その溶液のpHは8.0となった。
２−ピロリドン、前記PVP及び前記水を一緒にし、そし
てPVPが溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで
加熱した。前記ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシ
レートを加え、そして溶解した。前記酸化マグネシウム
を加えた。得られたスラリーを２つに分けた。スラリー
の一方（重量94.04g）に前記ダノフロキサシンを加え
た。製剤を約50℃に維持し、そして約１時間撹拌した。
製剤の外観は濁った金色であり、若干の懸濁物を含んで
いた。その製剤を室温まで冷却し、そしてHClでpHを7.8
に調整して、溶液を形成した。続いて、２時間撹拌した
ところ、その溶液のpHは8.0となった。
前記の溶液は、ダノフロキサシン60mg/ml［使用した
ダノフロキサシンロットの1000mg/g能力（potency）を
基準とする］を含んでいた。
ダノフロキサシンロットの1000mg/g能力（potency）を
基準とする］を含んでいた。
実施例２
製剤2000mlを生産するのに必要であると見積った前記
２−ピロリドン、前記PVP及び大部分の前記水を一緒に
し、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶液を約5
0℃まで加熱した。前記ナトリウムホルムアルデヒドス
ルホキシレートを加え、そして溶解し、続いて前記酸化
マグネシウムを加えた。得られたスラリーを室温まで冷
却し、そして使用するまで維持した。前記スラリーを再
懸濁し、そして500gを分けた。前記の500g分を約50℃ま
で加熱し、そして前記ダノフロキサシンメシレートを加
えた。製剤を約50℃に維持し、そして約１時間撹拌した
ところ、製剤は黄色であり、懸濁物を少量含んでいた。
室温まで冷却し、HClでpHを8.3に調整し、そして前記製
剤を約22時間撹拌した。続いて撹拌したところ、この製
剤は溶液となった。水を充分な量加えて、所望容量であ
る500mlにした。得られた製剤のpHは8.5であり、ダノフ
ロキサシン60mg/ml（使用したダノフロキサシンメシレ
ートロットの748mg/g能力を基準とする）を含んでい
た。
２−ピロリドン、前記PVP及び大部分の前記水を一緒に
し、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶液を約5
0℃まで加熱した。前記ナトリウムホルムアルデヒドス
ルホキシレートを加え、そして溶解し、続いて前記酸化
マグネシウムを加えた。得られたスラリーを室温まで冷
却し、そして使用するまで維持した。前記スラリーを再
懸濁し、そして500gを分けた。前記の500g分を約50℃ま
で加熱し、そして前記ダノフロキサシンメシレートを加
えた。製剤を約50℃に維持し、そして約１時間撹拌した
ところ、製剤は黄色であり、懸濁物を少量含んでいた。
室温まで冷却し、HClでpHを8.3に調整し、そして前記製
剤を約22時間撹拌した。続いて撹拌したところ、この製
剤は溶液となった。水を充分な量加えて、所望容量であ
る500mlにした。得られた製剤のpHは8.5であり、ダノフ
ロキサシン60mg/ml（使用したダノフロキサシンメシレ
ートロットの748mg/g能力を基準とする）を含んでい
た。
実施例３
前記２−ピロリドン、前記PVP及び大部分の前記水を
一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶
液を約50℃まで加熱し、そして前記酸化マグネシウムを
加えた。得られたスラリーに前記ダノフロキサシンメシ
レートを加えた。その製剤を約50℃に維持し、そして約
１時間撹拌して、細かい粒子を多量に有する曇った金色
懸濁液を形成した。前記の懸濁液を室温まで冷却して一
晩維持した。HClでpHを8.2に調整した後に、前記製剤を
約20時間撹拌して、溶液を形成した。水を充分な量加え
て、所望容量である600mlにした。前記製剤のpHは8.4で
あった。
一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶
液を約50℃まで加熱し、そして前記酸化マグネシウムを
加えた。得られたスラリーに前記ダノフロキサシンメシ
レートを加えた。その製剤を約50℃に維持し、そして約
１時間撹拌して、細かい粒子を多量に有する曇った金色
懸濁液を形成した。前記の懸濁液を室温まで冷却して一
晩維持した。HClでpHを8.2に調整した後に、前記製剤を
約20時間撹拌して、溶液を形成した。水を充分な量加え
て、所望容量である600mlにした。前記製剤のpHは8.4で
あった。
前記溶液は、ダノフロキサシン60mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの742mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの742mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例４
製剤100mlを生産するのに必要な前記２−ピロリド
ン、前記PVP、及び大部分の前記水を一緒にし、そしてP
VPが溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱
した。前記酸化マグネシウムを加え、続いて前記ナトリ
ウムホルムアルデヒドスルホキシレート及び前記ダノフ
ロキサシンメシレートを加えた。得られたスラリーを約
50℃に維持し、そして約１時間撹拌した結果、多量の懸
濁物を含む明褐色製剤を得た。前記製剤を分け、半分
を、室温まで冷却した。HClでpHを8.2に調整し、そして
その製剤を一晩撹拌して、黄色透明溶液を形成した。前
記溶液の容量は約50mlであり、pHは8.2であった。
ン、前記PVP、及び大部分の前記水を一緒にし、そしてP
VPが溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱
した。前記酸化マグネシウムを加え、続いて前記ナトリ
ウムホルムアルデヒドスルホキシレート及び前記ダノフ
ロキサシンメシレートを加えた。得られたスラリーを約
50℃に維持し、そして約１時間撹拌した結果、多量の懸
濁物を含む明褐色製剤を得た。前記製剤を分け、半分
を、室温まで冷却した。HClでpHを8.2に調整し、そして
その製剤を一晩撹拌して、黄色透明溶液を形成した。前
記溶液の容量は約50mlであり、pHは8.2であった。
前記溶液は、ダノフロキサシン240mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの745mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの745mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例５
製剤100mlを生産するのに必要な前記２−ピロリド
ン、前記PVP、及び大部分の前記水を一緒にし、そしてP
VPが溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱
した。前記酸化マグネシウムを加え、続いて前記ナトリ
ウムホルムアルデヒドスルホキシレート及び前記ダノフ
ロキサシンメシレートを加えた。得られたスラリーを約
50℃に維持し、そして約１時間撹拌して、多量の懸濁物
を含む明褐色製剤を形成した。前記製剤を分け、半分を
室温まで冷却し、そしてHClでpHを8.3に調整した。その
溶液を一晩撹拌して、黄色タンパク光懸濁液を形成し
た。水を充分な量加えて、所望容量である50mlにした。
前記製剤のpHは8.3であった。
ン、前記PVP、及び大部分の前記水を一緒にし、そしてP
VPが溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱
した。前記酸化マグネシウムを加え、続いて前記ナトリ
ウムホルムアルデヒドスルホキシレート及び前記ダノフ
ロキサシンメシレートを加えた。得られたスラリーを約
50℃に維持し、そして約１時間撹拌して、多量の懸濁物
を含む明褐色製剤を形成した。前記製剤を分け、半分を
室温まで冷却し、そしてHClでpHを8.3に調整した。その
溶液を一晩撹拌して、黄色タンパク光懸濁液を形成し
た。水を充分な量加えて、所望容量である50mlにした。
前記製剤のpHは8.3であった。
前記製剤を遠心し、そして0.22ミクロンフィルターに
上清を通してろ過を実施した。そのろ液は、ダノフロキ
サシン298mg/mlを含んでいた。
上清を通してろ過を実施した。そのろ液は、ダノフロキ
サシン298mg/mlを含んでいた。
実施例６
前記２−ピロリドン、前記PVP、及び前記水の一部を
一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶
液を約50℃まで加熱した。前記酸化マグネシウムを加え
た。得られたスラリーに、前記ダノフロキサシンメシレ
ートを加えた。その製剤を約50℃に維持し、そして約１
時間撹拌して、少量の懸濁物を含む暗褐色製剤を形成し
た。前記製剤を室温まで冷却し、そしてHClでpHを8.2に
調整した。続いて一晩撹拌して、暗褐色溶液を形成し
た。水を充分な量加えて、所望容量である1000mlにし
た。前記溶液のpHは8.4であり、前記溶液は、ダノフロ
キサシン180mg/ml（使用したダノフロキサシンメシレー
トロットの745mg/g能力を基準とする）を含んでいた。
一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶
液を約50℃まで加熱した。前記酸化マグネシウムを加え
た。得られたスラリーに、前記ダノフロキサシンメシレ
ートを加えた。その製剤を約50℃に維持し、そして約１
時間撹拌して、少量の懸濁物を含む暗褐色製剤を形成し
た。前記製剤を室温まで冷却し、そしてHClでpHを8.2に
調整した。続いて一晩撹拌して、暗褐色溶液を形成し
た。水を充分な量加えて、所望容量である1000mlにし
た。前記溶液のpHは8.4であり、前記溶液は、ダノフロ
キサシン180mg/ml（使用したダノフロキサシンメシレー
トロットの745mg/g能力を基準とする）を含んでいた。
実施例７
前記２−ピロリドン、前記PVP、及び前記水の一部を
一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶
液を約50℃まで加熱した。前記酸化マグネシウムを加え
た。得られたスラリーに、前記ダノフロキサシンメシレ
ートを加えた後に、その製剤を約50℃に維持し、そして
約１時間撹拌した。前記ナトリウムホルムアルデヒドス
ルホキシレートを加え、そしてその溶液を約50℃に維持
し、20分より短い時間撹拌した。前記製剤を室温まで冷
却した後に、HClでpHを8.1に調整した。一晩撹拌した後
に、前記製剤は金色となり、そして少量の懸濁物を含ん
でいた。水を充分な量加えて、所望容量である300mlに
した。pHは8.4であった。前記製剤を、紙フィルターに
通過させて、少量の懸濁物を除去した。
一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶
液を約50℃まで加熱した。前記酸化マグネシウムを加え
た。得られたスラリーに、前記ダノフロキサシンメシレ
ートを加えた後に、その製剤を約50℃に維持し、そして
約１時間撹拌した。前記ナトリウムホルムアルデヒドス
ルホキシレートを加え、そしてその溶液を約50℃に維持
し、20分より短い時間撹拌した。前記製剤を室温まで冷
却した後に、HClでpHを8.1に調整した。一晩撹拌した後
に、前記製剤は金色となり、そして少量の懸濁物を含ん
でいた。水を充分な量加えて、所望容量である300mlに
した。pHは8.4であった。前記製剤を、紙フィルターに
通過させて、少量の懸濁物を除去した。
形成した溶液は、ダノフロキサシン180mg/ml（使用し
たダノフロキサシンメシレートロットの745mg/g能力を
基準とする）を含んでいた。
たダノフロキサシンメシレートロットの745mg/g能力を
基準とする）を含んでいた。
実施例８
前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVPが
溶解するまで撹拌した。形成した溶液を約50℃まで加熱
した。前記酸化マグネシウムを加え、得られたスラリー
に、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。その製
剤を約50℃に維持し、そして約１時間撹拌して、暗褐色
溶液を形成した。前記製剤を室温まで冷却した後に、Na
OHでpHを8.0に調整した。続いて一晩撹拌したところ、
前記製剤は暗褐色溶液となった。水を充分な量加えて、
所望容量である300mlにした。pHは8.0であった。
溶解するまで撹拌した。形成した溶液を約50℃まで加熱
した。前記酸化マグネシウムを加え、得られたスラリー
に、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。その製
剤を約50℃に維持し、そして約１時間撹拌して、暗褐色
溶液を形成した。前記製剤を室温まで冷却した後に、Na
OHでpHを8.0に調整した。続いて一晩撹拌したところ、
前記製剤は暗褐色溶液となった。水を充分な量加えて、
所望容量である300mlにした。pHは8.0であった。
前記溶液は、ダノフロキサシン180mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの745mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの745mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例９
前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVPが
溶解するまで撹拌した。前記酸化マグネシウムを加え、
そして得られたスラリーに、前記ダノフロキサシンメシ
レートを加えた。一定時間、その製剤を撹拌した後に、
前記乳酸でpHを8.1に調整した。水を充分な量加えて、
所望容量である300mlにした。続いて一晩撹拌したとこ
ろ、前記製剤は明褐色透明溶液となり、pH8.1であっ
た。
溶解するまで撹拌した。前記酸化マグネシウムを加え、
そして得られたスラリーに、前記ダノフロキサシンメシ
レートを加えた。一定時間、その製剤を撹拌した後に、
前記乳酸でpHを8.1に調整した。水を充分な量加えて、
所望容量である300mlにした。続いて一晩撹拌したとこ
ろ、前記製剤は明褐色透明溶液となり、pH8.1であっ
た。
前記溶液は、ダノフロキサシン180mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの742mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの742mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例10
製剤400mlを生産するのに必要な前記２−ピロリド
ン、前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVP
が溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱し
た。前記酸化亜鉛を加え、得られたスラリーに、ダノフ
ロキサシンメシレートを加えた。その製剤を約50℃に維
持し、そして約１時間撹拌して、分けて、そして室温ま
で冷却した。NaOHでpHを8.0に調整した。水を充分な量
加えて、所望容量である300mlにした。pHは8.0であっ
た。前記製剤を、紙フィルターに通過させて、少量の懸
濁物を除去した結果、褐色透明溶液を得た。
ン、前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVP
が溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱し
た。前記酸化亜鉛を加え、得られたスラリーに、ダノフ
ロキサシンメシレートを加えた。その製剤を約50℃に維
持し、そして約１時間撹拌して、分けて、そして室温ま
で冷却した。NaOHでpHを8.0に調整した。水を充分な量
加えて、所望容量である300mlにした。pHは8.0であっ
た。前記製剤を、紙フィルターに通過させて、少量の懸
濁物を除去した結果、褐色透明溶液を得た。
前記溶液は、ダノフロキサシン178mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの742mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの742mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例11
前記２−ピロリドン、及び前記水の一部を一緒にし、
そしてその溶液を約50℃まで加熱した。前記酢酸亜鉛及
び前記ダノフロキサシンを加えた後に、その製剤を約50
℃まで加熱し、そしてその温度を維持して約１時間撹拌
した。懸濁物少量を含んでいる暗褐色の得られた製剤
を、室温まで冷却すると懸濁物が増加した。NaOHでpHを
7.7に調整した。水を充分な量加えて、所望容量である3
00mlにした。続いて一晩撹拌したところ、製剤はpH7.7
の溶液となった。
そしてその溶液を約50℃まで加熱した。前記酢酸亜鉛及
び前記ダノフロキサシンを加えた後に、その製剤を約50
℃まで加熱し、そしてその温度を維持して約１時間撹拌
した。懸濁物少量を含んでいる暗褐色の得られた製剤
を、室温まで冷却すると懸濁物が増加した。NaOHでpHを
7.7に調整した。水を充分な量加えて、所望容量である3
00mlにした。続いて一晩撹拌したところ、製剤はpH7.7
の溶液となった。
前記溶液は、ダノフロキサシン180mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの742mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの742mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例12
製剤1000mlを生産するのに必要な前記２−ピロリド
ン、前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVP
が溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱し
た後に、前記酸化マグネシウムを加えた。得られたスラ
リーに、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた後
に、その製剤を約50℃に維持し、そして約１時間撹拌し
て、懸濁物を形成した。室温まで冷却した後に、製剤の
pHをHClで5.9に調整した。続いて約１時間撹拌したとこ
ろ、製剤は褐色透明溶液となった。水を充分な量加えて
1000mlにした。pHは5.8であった。その製剤約563mlを約
50℃まで加熱し、そして前記ナトリウムホルムアルデヒ
ドスルホキシレートを加えて、撹拌しながら溶解させ
た。その製剤を約50℃に維持して約１時間撹拌し、そし
て室温まで冷却した。製剤は、pH5.8の黄色透明溶液と
なった。
ン、前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVP
が溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱し
た後に、前記酸化マグネシウムを加えた。得られたスラ
リーに、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた後
に、その製剤を約50℃に維持し、そして約１時間撹拌し
て、懸濁物を形成した。室温まで冷却した後に、製剤の
pHをHClで5.9に調整した。続いて約１時間撹拌したとこ
ろ、製剤は褐色透明溶液となった。水を充分な量加えて
1000mlにした。pHは5.8であった。その製剤約563mlを約
50℃まで加熱し、そして前記ナトリウムホルムアルデヒ
ドスルホキシレートを加えて、撹拌しながら溶解させ
た。その製剤を約50℃に維持して約１時間撹拌し、そし
て室温まで冷却した。製剤は、pH5.8の黄色透明溶液と
なった。
前記溶液は、ダノフロキサシン180mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例13
製剤1000mlを生産するのに必要な前記２−ピロリド
ン、前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVP
が溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱
し、前記酸化マグネシウムを加え、そして得られたスラ
リーに、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。そ
の製剤を約50℃に維持して約１時間撹拌して懸濁物を形
成し、そして室温まで冷却した。pHは8.5であった。一
晩撹拌したところ、pHが8.8となり、少量の懸濁粒子が
残っていた。水を充分な量加えて1000mlにした。pHは8.
2であった。その製剤約693mlを約50℃まで加熱し、前記
ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレートを加え、
そして撹拌しながら溶解させた。その製剤を約１時間約
50℃に維持し、そして室温まで冷却した結果、pH8.8の
黄色透明溶液を得た。
ン、前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVP
が溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱
し、前記酸化マグネシウムを加え、そして得られたスラ
リーに、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。そ
の製剤を約50℃に維持して約１時間撹拌して懸濁物を形
成し、そして室温まで冷却した。pHは8.5であった。一
晩撹拌したところ、pHが8.8となり、少量の懸濁粒子が
残っていた。水を充分な量加えて1000mlにした。pHは8.
2であった。その製剤約693mlを約50℃まで加熱し、前記
ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレートを加え、
そして撹拌しながら溶解させた。その製剤を約１時間約
50℃に維持し、そして室温まで冷却した結果、pH8.8の
黄色透明溶液を得た。
前記溶液は、ダノフロキサシン180mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例14
製剤1000mlを生産するのに必要な前記２−ピロリド
ン、前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVP
が溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱
し、そして前記酸化マグネシウムを加えた。得られたス
ラリーに、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。
その製剤を約50℃に維持して約１時間撹拌して懸濁液を
形成した。室温まで冷却した後に、その製剤のpHをHCl
の一部で8.0に調整した。続いて一晩撹拌したところ、p
Hは8.5となり、追加のHClでpHを8.0に調整した。その製
剤を約２時間撹拌して、褐色透明溶液を形成した。水を
充分な量加えて容量1000mlにした。pHは8.2であった。
製剤約703mlを約50℃まで加熱し、前記ナトリウムホル
ムアルデヒドスルホキシレートを加え、そして撹拌しな
がら溶解させた。その製剤を約50℃に維持して約１時間
撹拌し、そして室温まで冷却して、ダノフロキサシン18
0mg/ml（使用したダノフロキサシンメシレートロットの
759mg/g能力を基準とする）を含んでいる黄色透明溶液
を形成した。
ン、前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVP
が溶解するまで撹拌した。その溶液を約50℃まで加熱
し、そして前記酸化マグネシウムを加えた。得られたス
ラリーに、前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。
その製剤を約50℃に維持して約１時間撹拌して懸濁液を
形成した。室温まで冷却した後に、その製剤のpHをHCl
の一部で8.0に調整した。続いて一晩撹拌したところ、p
Hは8.5となり、追加のHClでpHを8.0に調整した。その製
剤を約２時間撹拌して、褐色透明溶液を形成した。水を
充分な量加えて容量1000mlにした。pHは8.2であった。
製剤約703mlを約50℃まで加熱し、前記ナトリウムホル
ムアルデヒドスルホキシレートを加え、そして撹拌しな
がら溶解させた。その製剤を約50℃に維持して約１時間
撹拌し、そして室温まで冷却して、ダノフロキサシン18
0mg/ml（使用したダノフロキサシンメシレートロットの
759mg/g能力を基準とする）を含んでいる黄色透明溶液
を形成した。
実施例15
前記２−ピロリドン、前記PVP、及び前記水の一部を
一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶
液に前記SFSを加え、そして撹拌しながら溶解させた。
その溶液を約50℃まで加熱した。前記酢酸亜鉛の一部及
び前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。その製剤
を約50℃に維持して約１時間撹拌し、そして室温まで冷
却した。その懸濁液に、前記水酸化ナトリウムを数回に
分けて加えた。最終添加の後で、pHは8.0となった。残
りの前記亜鉛を加え、そしてその製剤を約50℃まで加熱
し、その温度を維持して約１時間撹拌し、続いて室温ま
で冷却した。水を充分な量加えて、pH8.0の黄色透明溶
液1000mlを生成した。前記溶液は、ダノフロキサシン18
0mg/ml（使用したダノフロキサシンメシレートロットの
759mg/g能力を基準とする）を含んでいた。
一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶
液に前記SFSを加え、そして撹拌しながら溶解させた。
その溶液を約50℃まで加熱した。前記酢酸亜鉛の一部及
び前記ダノフロキサシンメシレートを加えた。その製剤
を約50℃に維持して約１時間撹拌し、そして室温まで冷
却した。その懸濁液に、前記水酸化ナトリウムを数回に
分けて加えた。最終添加の後で、pHは8.0となった。残
りの前記亜鉛を加え、そしてその製剤を約50℃まで加熱
し、その温度を維持して約１時間撹拌し、続いて室温ま
で冷却した。水を充分な量加えて、pH8.0の黄色透明溶
液1000mlを生成した。前記溶液は、ダノフロキサシン18
0mg/ml（使用したダノフロキサシンメシレートロットの
759mg/g能力を基準とする）を含んでいた。
実施例16
前記２−ピロリドン、前記PVP、及び前記水の一部を
一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶
液に前記SFSを加え、そして撹拌しながら溶解させた。
前記塩化マグネシウム及び前記ダノフロキサシンメシレ
ートを加えた。NaOHでpHを8.1に調整した。続いて一晩
撹拌し、水を充分な量加えて、pH7.8の暗黄色溶液250ml
を生成した。
一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶
液に前記SFSを加え、そして撹拌しながら溶解させた。
前記塩化マグネシウム及び前記ダノフロキサシンメシレ
ートを加えた。NaOHでpHを8.1に調整した。続いて一晩
撹拌し、水を充分な量加えて、pH7.8の暗黄色溶液250ml
を生成した。
前記溶液は、ダノフロキサシン180mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例17
前記プロピレングリコール、前記PVP、及び前記水の
一部を一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。
その溶液を約50℃まで加熱した後に、前記酸化マグネシ
ウムを加えた。得られたスラリーに、前記ダノフロキサ
シンメシレートを加えた。約50℃で約１時間撹拌したと
ころ、その製剤は、褐色で懸濁物が存在した。前記製剤
を室温まで冷却し、そしてHClでpHを7.9に調整した。そ
の製剤を一晩撹拌した。追加撹拌の後に、製剤は黄褐色
となり、若干の懸濁物を含んでいた。水を充分な量加え
て、pH8.0の溶液1000mlを生成した。
一部を一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。
その溶液を約50℃まで加熱した後に、前記酸化マグネシ
ウムを加えた。得られたスラリーに、前記ダノフロキサ
シンメシレートを加えた。約50℃で約１時間撹拌したと
ころ、その製剤は、褐色で懸濁物が存在した。前記製剤
を室温まで冷却し、そしてHClでpHを7.9に調整した。そ
の製剤を一晩撹拌した。追加撹拌の後に、製剤は黄褐色
となり、若干の懸濁物を含んでいた。水を充分な量加え
て、pH8.0の溶液1000mlを生成した。
前記溶液は、ダノフロキサシン180mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例18
25％PEG及び５％PVPを含む製剤1000mlを生産するのに
必要な前記PEG、前記PVP、及び前記水の一部を一緒に
し、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶液を約5
0℃まで加熱し、そして前記酸化マグネシウムを加え
た。得られたスラリーに前記ダノフロキサシンメシレー
トを加え、続いてそれを約50℃で約１時間撹拌した。そ
の製剤は、明褐色で、多量の懸濁物を含んでいた。室温
まで冷却した後に、pH7.9の半固体となった。水約500ml
を加え、HClでpHを6.2に調整し、そしてその製剤を一晩
撹拌した。追加撹拌の後に、pHが5.5であり、そして大
きな懸濁粒子少量を含む、黄褐色透明溶液が形成され
た。NaOHでpHを6.1に調整した後に、その製剤は、黄褐
色となり、そして若干の懸濁物を含んでいた。水を充分
な量加えて、pH6.2の溶液1500mlを生成した。
必要な前記PEG、前記PVP、及び前記水の一部を一緒に
し、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。その溶液を約5
0℃まで加熱し、そして前記酸化マグネシウムを加え
た。得られたスラリーに前記ダノフロキサシンメシレー
トを加え、続いてそれを約50℃で約１時間撹拌した。そ
の製剤は、明褐色で、多量の懸濁物を含んでいた。室温
まで冷却した後に、pH7.9の半固体となった。水約500ml
を加え、HClでpHを6.2に調整し、そしてその製剤を一晩
撹拌した。追加撹拌の後に、pHが5.5であり、そして大
きな懸濁粒子少量を含む、黄褐色透明溶液が形成され
た。NaOHでpHを6.1に調整した後に、その製剤は、黄褐
色となり、そして若干の懸濁物を含んでいた。水を充分
な量加えて、pH6.2の溶液1500mlを生成した。
前記溶液は、ダノフロキサシン120mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例19
製剤4000mlを生産するのに必要な前記２−ピロリド
ン、前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVP
が溶解するまで撹拌した。その溶液に前記HClの大部分
を加え、続いて前記酸化マグネシウムを加えた。得られ
たスラリーに前記ダノフロキサシンメシレートを加え
て、懸濁物を有する暗褐色溶液を形成した。その製剤を
一晩撹拌し、そして残ったHClでpHを7.5に調整した後
に、その製剤は、暗褐色で、少量の懸濁物を含んでい
た。前記液化フェノールを加え、前記SFSを加え、そし
て水を充分な量加えて、pH7.5の溶液4000mlを生成し
た。
ン、前記PVP、及び前記水の一部を一緒にし、そしてPVP
が溶解するまで撹拌した。その溶液に前記HClの大部分
を加え、続いて前記酸化マグネシウムを加えた。得られ
たスラリーに前記ダノフロキサシンメシレートを加え
て、懸濁物を有する暗褐色溶液を形成した。その製剤を
一晩撹拌し、そして残ったHClでpHを7.5に調整した後
に、その製剤は、暗褐色で、少量の懸濁物を含んでい
た。前記液化フェノールを加え、前記SFSを加え、そし
て水を充分な量加えて、pH7.5の溶液4000mlを生成し
た。
前記溶液は、ダノフロキサシン180mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例20
前記水の一部、前記Ｎ−メチルピロリドンの一部、及
び前記PVPを一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌し
た。前記HClの一部を加え、続いて前記酸化マグネシウ
ムを加えた。得られたスラリーへ前記ダノフロキサシン
メシレートを添加した後に、その製剤を一晩撹拌した。
懸濁粒子を少量含むその黄褐色／金色透明溶液を、更に
36時間維持した。その製剤のpHは8.0であった。HCl及び
水の残りを加えた結果、pH7.5となった。
び前記PVPを一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌し
た。前記HClの一部を加え、続いて前記酸化マグネシウ
ムを加えた。得られたスラリーへ前記ダノフロキサシン
メシレートを添加した後に、その製剤を一晩撹拌した。
懸濁粒子を少量含むその黄褐色／金色透明溶液を、更に
36時間維持した。その製剤のpHは8.0であった。HCl及び
水の残りを加えた結果、pH7.5となった。
前記溶液は、ダノフロキサシン175mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
実施例21
前記水の一部、前記Ｎ−メチルピロリドン、及び前記
PVPを一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。前
記HClの一部を加え、続いて前記酸化マグネシウムを加
えた。得られたスラリーに前記ダノフロキサシンメシレ
ートを加えた後に、その製剤を一晩撹拌した。懸濁粒子
を少量含む金色透明溶液を形成し、そして更に36時間維
持した。前記プロピレングリコールを加えた後に、その
製剤のpHは7.9であった。HCl及び水の残りを加えた結
果、pH7.6となった。
PVPを一緒にし、そしてPVPが溶解するまで撹拌した。前
記HClの一部を加え、続いて前記酸化マグネシウムを加
えた。得られたスラリーに前記ダノフロキサシンメシレ
ートを加えた後に、その製剤を一晩撹拌した。懸濁粒子
を少量含む金色透明溶液を形成し、そして更に36時間維
持した。前記プロピレングリコールを加えた後に、その
製剤のpHは7.9であった。HCl及び水の残りを加えた結
果、pH7.6となった。
前記溶液は、ダノフロキサシン180mg/ml（使用したダ
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
ノフロキサシンメシレートロットの759mg/g能力を基準
とする）を含んでいた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32
47/34 47/34
Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/4709
A61K 9/08
A61K 47/02
A61K 47/10
A61K 47/22
A61K 47/32
A61K 47/34
A61P 31/04
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】細菌感染の治療に充分な量のダノフロキサ
シン又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び
（１）マグネシウム化合物、又は（２）亜鉛化合物の共
溶媒との混合物を含み、前記化合物及び前記共溶媒が注
射部位における耐性の向上に充分な量で存在する、宿主
への注入に適した薬剤水溶液。 - 【請求項２】前記のマグネシウム化合物が、共溶媒と共
に存在する、請求項１に記載の溶液。 - 【請求項３】前記の共溶媒が、２−ピロリドン、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、及びＮ−メ
チル−ピロリドンの少なくとも１つであり、いずれの化
合物も、場合によりポリビニルピロリドンと一緒である
ことができる、請求項１又は２に記載の溶液。 - 【請求項４】抗酸化剤を更に含む、請求項１、２、又は
３のいずれか一項に記載の水溶液。 - 【請求項５】抗酸化剤が、ナトリウムホルムアルデヒド
スルホキシレートである、請求項４に記載の溶液。 - 【請求項６】溶液のpHを約５〜約9.5に調整するための
成分を更に含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の
溶液。 - 【請求項７】溶液のpHが約6.5〜約9.0である、請求項１
〜６のいずれか一項に記載の溶液。
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