KR100402570B1 - 주사용퀴놀론제제 - Google Patents

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KR100402570B1
KR100402570B1 KR10-1998-0704719A KR19980704719A KR100402570B1 KR 100402570 B1 KR100402570 B1 KR 100402570B1 KR 19980704719 A KR19980704719 A KR 19980704719A KR 100402570 B1 KR100402570 B1 KR 100402570B1
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Abstract

본 발명은 다노플록사신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 마그네슘 또는 아연 화합물을 포함하는, 숙주에 주사하기 적합하고 주사 부위 내약성이 개선된 약학 수용액에 관한 것이다. 아연 화합물은 보조용매가 추가로 필요하다.

Description

주사용 퀴놀론 제제{INJECTABLE QUINOLONE FORMULATIONS}
퀴놀론 카복실산은 숙주에 주사될 때 주사 부위의 조직을 손상시키는 경향이 있다고 일반적으로 알려져 있다. 이 문제를 완화시키는 한 방법은, 선구 약제인 3-카복시알데히드기를 도입하여 특정 퀴놀론 카복실산내의 3-카복시기를 대체하는 것을 설명하는 미국 특허 제 5,235,054 호에 개시되어 있다.
미국 특허 제 4,018,889 호 및 제 4,126,680 호에는 보조용매인 2-피롤리돈 및 카프로락탐 또는 2-피페리돈내의 주사용, 고 용량 테트라시클린 항생제 수용액이 각각 개시되어 있다. 이 특허는, 생리적 안정성을 증가시키기 위해 마그네슘 이온을 수용액에 첨가하여 마그네슘-테트라시클린 킬레이트를 형성함으로써 용액의 침전을 최소화시킴을 또한 언급한다.
본 발명은 동물에 주사하기 적합하고, 마그네슘 또는 아연 화합물과 함께 항균제인 다노플록사신을 포함하는 수용액상 제제에 관한 것이다.
본 발명은 특정 금속 화합물을 혼입함으로써 주사용 다노플록사신 수용액의 주사 부위 내약성을 개선시킨다. 금속 화합물은 다노플록사신과 착체를 형성하여 수중에서 이의 용해도를 증가시키는 것으로 생각된다. 또한, 수 용해도를 증가시키면 주사 부위에서의 내약성이 개선되는 것으로 생각된다.
본 발명은 박테리아 감염증을 치료하기에 충분한 양의 다노플록사신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 보조용매와 혼합된 (1) 마그네슘 화합물 또는 (2) 아연 화합물을 포함하는(이때, 상기 화합물 및 상기 보조용매는 주사 부위에서의 내약성을 개선시키기에 충분한 양으로 존재한다), 숙주에 주사하기 적합한 수용액상 제제에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 마그네슘 화합물은 보조용매와 함께 존재한다. 추가의 바람직한 실시태양에서, 마그네슘 화합물 또는 아연 화합물의 보조용매는 각각 선택적으로 폴리비닐피롤리돈과 함께, 2-피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 N-메틸 피롤리돈중 하나 이상이다.
수용액상 제제는 안정성을 증가시키기 위해 소듐 포름알데히드 설폭실레이트와 같은 산화 방지제를 함유하는 것이 바람직하다. 상기 수용액상 제제는 통상적으로 pH 약 5 내지 약 9.5, 바람직하게는 약 6.5 내지 약 9.0으로 조정된다.
본 발명은 또한 박테리아 감염증을 치료하기에 충분한 양의 다노플록사신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 보조용매와 혼합된 (1) 마그네슘 화합물 또는 (2) 아연 화합물을 포함하는(이때, 상기 화합물 및 상기 보조용매는 주사 부위에서의 내약성을 개선시키기에 충분한 양으로 존재한다) 수용액상 제제를 숙주에 주사함으로써 상기 숙주에서 박테리아 감염증을 치료하는 방법을 포함한다.
다노플록사신은 미국 특허 제 4,861,779 호에 개시된 1-시클로프로필-6-플루오로-7-{(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일}-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 마그네슘 화합물은 산화마그네슘 및 염화마그네슘을 포함한다. 마그네슘 화합물은 주사 부위의 내약성을 증가시키기에 충분한 양으로 존재한다. 다노플록사신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이후 본원에서 "활성 화합물"로 지칭됨)에 대한 마그네슘 몰비는 통상적으로 약 0.25 내지 약 2, 바람직하게는 약 0.8 내지 1.2, 예컨대 약 1이다.
본 발명에 사용되는 아연 화합물은 산화아연 및 아연 아세테이트를 포함한다. 활성 화합물에 대한 아연의 몰비는 약 0.3 내지 0.7, 바람직하게는 약 0.5이다.
보조용매는 주사용 제제에 첨가될 수 있는 약학적으로 허용가능한 액체인 것으로 이해된다. 아연 화합물은 주사 부위의 내약성을 효과적으로 개선시키기 위해 보조용매와 함께 투여되어야 한다고 밝혀졌다. 아연 화합물의 양과 함께 보조용매의 양은 주사 부위의 내약성을 개선시키도록 정해진다. 아연 화합물을 기준으로 소량, 예컨대 1 내지 3중량%의 보조용매는 주사 부위의 내약성을 개선시킬 수 있다. 그러나, 통상적으로 약 30 내지 50중량%의 보다 많은 양이 주사 부위 내약성을 최적으로 개선시키는데 사용될 것이다.
보조용매는, 마그네슘 화합물과 혼합하여 사용될 경우, 마그네슘 화합물을 함유하는 주사액의 생리학적 안정성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 사용되는 보조용매의 양은 마그네슘 화합물을 기준으로 0 내지 50중량%, 통상적으로 약 15 내지 45중량%이다.
보조용매의 예는 2-피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 N-메틸피롤리돈중 하나 이상이다. 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 약 200 내지 약 400, 바람직하게는 약 300일 수 있다.
약 5,000 내지 100,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP)(K-12 내지 K-30)은 약 1 내지 10중량%, 예컨대 약 5중량%의 농도로 존재하여 조직 내약성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 수성 조성물의 안정성은 약 0.01 내지 약 1.0중량%의 수준의 산화 방지제를 사용함으로써 향상된다. 적합한 산화 방지제의 예로는 소듐 메타비설파이트, 소듐 설파이트, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)과 함께 소듐 포름알데히드 설폭실레이트, 소듐 티오설페이트, 아세틸시스테인, 티오글리세롤, 부틸화된 히드록시 아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시 톨루엔(BHT), α-토코페롤, 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 시트르산, 타르타르산, EDTA, 시트르산과 함께 EDTA, BHA와 함께 EDTA, 소듐 메타비설파이트와 함께 EDTA 및 BHA와 함께 트리에탄올아민이 있다.
본 발명의 수성 조성물의 pH는 생리학적으로 안정한 용액을 얻기 위해 일반적으로 약 5 내지 약 9.5, 적합하게는 6.5 내지 9.0, 가장 바람직하게는 7.5의 범위이다. pH를 조정하기에 적합한 성분은 수산화나트륨 또는 모노에탄올아민과 같은 염기, 및 염화수소 또는 락트산과 같은 산을 포함한다.
다노플록사신의 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예로는 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산, 메탄설폰산, 신남산, 푸마르산, 인산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설팜산, 피발산, 스테아르산 및 술폰산과 같은 약학적으로 허용가능한 산을 갖는 염을 포함한다. 이들 염은 퀴놀론 화합물의 용액 또는 현탁액을 약학적으로 허용가능한 산의 약 1 화학당량으로 처리하는 통상적인 방식으로 제조된다.
본 발명의 수용액상 제제는 보조용매(존재할 경우)와 PVP(존재할 경우) 및 물을 PVP가 용해될 때까지 혼합함으로써 쉽게 제조된다. 통상적으로, 예컨대 50℃로 용액을 가열하고, 마그네슘 또는 아연 화합물을 첨가한다. 활성 화합물을 첨가하고 연속적으로 교반한 후, 용액은 통상적으로 형성된다. 조성물은 교반하는 동안 약간 상승된 온도에서 유지될 수 있다. 필요할 경우, 활성 화합물의 첨가 전 또는 첨가 후에, 염기 또는 산을 첨가시킴으로써 pH를 조정하고, 나머지 물을 첨가하여 용액을 형성한다. 일반적으로, 용액내의 구성 성분의 화학 분해를 최소화하기 위해 산소에 덜 노출되도록 하여 용액을 제조한다.
본 발명의 약학 조성물의 생체 이용률 및 항균성은 선행 기술에 상당한 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 수용액상 제제는 가축과 같은 숙주에 피하 주사로 편리하게 주입된다.
활성 화합물의 투여량은 투여 방법, 숙주의 연령 및 체중, 및 감염의 위중성 등에 따라 변할 수 있고, 통상적으로 약 1 내지 10mg/kg/일이다. 본 발명의 수용액상 제제는 활성 화합물을 약 25 내지 300mg/mL, 바람직하게는 약 60 내지 약 200mg/mL, 예컨대 180mg/mL 범위의 양으로 포함한다.
하기 표준 과정은 본 발명의 수용액상 제제의 주사 부위 내약성을 평가하기 위해 사용되었다. mg/kg 또는 부피를 기준으로하여 본 발명에 따른 수용액상 제제를 200 내지 300kg 체중의 송아지들에게 피하 주사하였다. 각각의 제제를 최소한 3군데 부위에 투여하였다. 목 부위의 피하에 주사하였다. 송아지들을 주사 후 곧바로 불내성(즉, 통증)에 대해 관찰하였다. 주사한지 24 시간 후, 및 28일 연구 기간 동안 일주일에 한번씩 주사부위를 전체적으로 관찰하고 만져보아서 부어오른 곳이 없는지 살폈다. 주사 후 28일째, 송아지들을 안락사시켰다. 주사 부위를 떼어내어 밤새도록 냉각하여 검사를 용이하게 하였다. 피하 부위를 가죽과 함께 제거하였고, 아래에 놓인 근육은 그대로 둔다. 주사 부위를 모든 병변에 대해 검사하고, 모든 병변의 특징 및 정도를 표준 안내서에 따라 평가하였다.
괴사가 없거나, 피하 주사 부위로부터 쉽게 제거될 수 있는 소량의 괴사가 있을 경우, 이 부위를 허용가능한 것으로 평가하였다. 근막 괴사 및/또는 근육 괴사가 나타날 경우, 이들은 허용불가능한 것으로 평가하였다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 본 발명의 범주를 특정 세부사항으로 한정하지는 않는다. 일반적으로, 실시예에서 제제를 제조하는 동안, 예컨대 이들을 통해 질소를 버블링(bubbling)하고/하거나 사용하는 용기내에서 질소 상부 간격을 유지함으로써 제제가 산소에 노출되는 것을 감소시켰다. 질소를 사용하여 두격이 플러싱되는(flushed) 바이알(vial)내에 제제를 패키징하였다.
실시예 1
하기와 같이 제제를 제조하였다:
g/100mL
다노플록사신 6.00
2-피롤리돈 40.02
폴리비닐피롤리돈(PVP) 5.01
MgO 0.68
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 0.20
HCl pH를 7.8로 조정하기에 충분한 양
물 100mL를 형성하기에 충분한 양
제제 200mL를 생성하는데 필요한 것으로 추정되는 2-피롤리돈, PVP 및 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열하였다. 소듐 포름알데히드 설폭실레이트를 첨가하고 용해시켰다. 산화마그네슘을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 2부분으로 나눴다. 다노플록사신을 94.04g으로 칭량된 슬러리 부분에 첨가하였다. 제제를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하였다. 이는 흐린 금색을 나타내고, 임의의 현탁된 물질을 함유하였다. 제제를 실온으로 냉각하고, HCl를 사용하여 pH를 7.8로 조정하여 용액을 형성하였다. 2시간 동안 진탕한 후, 용액의 pH는 8.0이었다.
용액은 사용된 다노플록사신의 할당량에 대해 1000mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 60mg/mL를 함유하였다.
실시예 2
g/500mL
다노플록사신 메실레이트 40.1
2-피롤리돈 198.2
폴리비닐피롤리돈(PVP) 24.8
MgO 3.3
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 1.0
HCl 1.6
물 500mL를 형성하기에 충분한 양
제제 2000mL를 생성하는데 필요한 것으로 추정되는 2-피롤리돈, PVP 및 다량의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열하였다. 소듐 포름알데히드 설폭실레이트를 첨가하고 용해시킨 후, 산화마그네슘을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온으로 냉각하고 다음에 사용하기 위해 이 온도로 유지시켰다. 슬러리를 재현탁시키고, 500g씩 나눴다. 500g 부분을 약 50℃로 가열하고, 다노플록사신 메실레이트를 첨가하였다. 제제를 약 50℃로 유지시키고 약 1시간 동안 진탕한 후, 이는 황색을 나타내었고 소량의 현탁된 물질을 함유하였다. 실온으로 냉각한 후, HCl을 사용하여 pH를 8.3으로 조정하고, 제제를 약 22시간 동안 진탕하였다. 진탕한 후, 이 제제는 용액 상태였다. 충분한 양의 물을 첨가하여 요구되는 체적 500mL를 형성하였다. 생성된 제제의 pH는 8.3이고, 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 748mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 60mg/mL를 함유하였다.
실시예 3
g/600mL
다노플록사신 메실레이트 48.5
2-피롤리돈 240.0
폴리비닐피롤리돈(PVP) 30.1
MgO 4.0
HCl 2.1
물 600mL를 형성하기에 충분한 양
2-피롤리돈, PVP 및 다량의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열하고 산화마그네슘을 첨가하였다. 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가하였다. 제제를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하여 다수의 미립자를 갖는 금색의 흐린 현탁액을 형성하였다. 현택액을 실온으로 냉각하고 밤새도록 유지시켰다. HCl을 사용하여 pH를 8.3으로 조정한 후, 제제를 약 20시간 동안 진탕하여 용액을 형성하였다. 충분한 양의 물을 첨가하여 요구되는 체적 600mL를 형성하였다. 제제의 pH는 8.4이었다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 742mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 60mg/mL를 함유하였다.
실시예 4
g/50mL
다노플록사신 메실레이트 16.11
2-피롤리돈 16.99
폴리비닐피롤리돈(PVP) 2.51
MgO 1.35
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 0.10
HCl 1.49
물 50mL를 형성하기에 충분한 양
제제 100mL를 생성하는데 필요한 2-피롤리돈, PVP 및 다량의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열하였다. 산화마그네슘을 첨가한 후, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트 및 다노플록사신 메실레이트를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하여 상당량의 현탁된 물질을 함유하는 담갈색 제제를 수득하였다. 제제를 반으로 나누고, 반을 실온으로 냉각하였다. HCl을 사용하여 pH를 8.2로 조정하고, 제제를 밤새도록 진탕하여 투명한 황색 용액을 형성하였다. 용액의 체적은 약 50mL이고, pH는 8.2이었다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 745mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 240mg/mL를 함유하였다.
실시예 5
g/50mL
다노플록사신 메실레이트 20.14
2-피롤리돈 14.53
폴리비닐피롤리돈(PVP) 2.51
MgO 1.68
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 0.10
HCl 0.76
물 50mL를 형성하기에 충분한 양
제제 100mL를 생성하는데 필요한 2-피롤리돈, PVP 및 다량의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열하였다. 산화마그네슘을 첨가한 후, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트 및 다노플록사신 메실레이트를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하여 상당량의 현탁된 물질을 함유하는 담갈색 제제를 형성하였다. 제제를 반으로 나누고, 반을실온으로 냉각하고, HCl을 사용하여 pH를 8.3으로 조정하였다. 용액을 밤새도록 진탕하여 황색을 띄는, 젖빛 현탁액을 형성하였다. 충분한 양의 물을 첨가하여 요구되는 체적 50mL를 형성하였다. 제제의 pH는 8.3이었다.
제제를 원심분리하고, 상청액을 0.22미크론 필터를 통해 여과시켰다. 여액은 다노플록사신 298mg/mL를 함유하였다.
실시예 6
g/1000mL
다노플록사신 메실레이트 242.0
2-피롤리돈 400.0
폴리비닐피롤리돈(PVP) 50.1
MgO 20.2
HCl 18.0
물 1000mL를 형성하기에 충분한 양
2-피롤리돈, PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열하였다. 산화마그네슘을 첨가하였다. 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가하였다. 제제를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하여 소량의 현탁된 물질을 함유하는 암갈색 제제를 형성하였다. 제제를 실온으로 냉각하고, HCl을 사용하여 pH를 8.2로 조정하였다. 밤새도록 진탕한 후, 암갈색 용액이 형성되었다. 충분한 양의 물을 첨가하여 요구되는 체적 1000mL를 형성하였다. 용액의 pH는 8.4이었고, 용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 745mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 7
g/300mL
다노플록사신 메실레이트 72.4
2-피롤리돈 120.0
폴리비닐피롤리돈(PVP) 15.0
MgO 6.1
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 0.6
HCl 2.4
물 300mL를 형성하기에 충분한 양
2-피롤리돈, PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열하였다. 산화마그네슘을 첨가하였다. 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가한 후, 제제를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하였다. 소듐 포름알데히드 설폭실레이트를 첨가하고, 용액을 약 50℃로 유지시키고 20분 미만 동안 진탕하였다. 제제를 실온으로 냉각한 후, HCl을 사용하여 pH를 8.1로 조정하였다. 밤새도록 진탕한 후, 제제는 황색이었고, 소량의 현탁된 물질을 함유하였다. 충분한 양의 물을 첨가하여 요구되는 체적 300mL 및 pH 8.4를 형성하였다. 제제를 여과지를 통과시켜 소량의 현탁된 물질을 제거하였다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 745mg/g을 기준으로 형성된 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 8
g/300mL
다노플록사신 메실레이트 72.5
폴리비닐피롤리돈(PVP) 15.0
MgO 3.0
NaOH 1.6
물 300mL를 형성하기에 충분한 양
PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 형성된 용액을 약 50℃로 가열하였다. 산화마그네슘을 첨가하고, 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가하였다. 제제를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하여 암갈색 용액을 형성하였다. 제제를 실온으로 냉각한 후, NaOH를 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 밤새도록 진탕한 후, 제제는 암갈색이었다. 충분한 양의 물을 pH 8.0에서 첨가하여 요구되는 체적 300mL를 형성하였다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 745mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 9
g/300mL
다노플록사신 메실레이트 72.8
폴리비닐피롤리돈(PVP) 15.0
MgO 6.0
락트산 6.8
물 300mL를 형성하기에 충분한 양
PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 산화마그네슘을 첨가하고, 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가하였다. 제제를 일정 기간 동안 진탕한 후, 락트산을 사용하여 pH를 8.1로 조정하였다. 충분한 양의 물을 첨가하여 요구되는 체적 300mL를 형성하였다. 밤새도록 진탕한 후, 제제는 투명한 담갈색 용액이고, pH는 8.1이었다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 742mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 10
g/300mL
다노플록사신 메실레이트 71.9
2-피롤리돈 118.5
폴리비닐피롤리돈(PVP) 14.9
ZnO 6.0
NaOH 3.7
물 300mL를 형성하기에 충분한 양
제제 400mL를 생성하는데 필요한 2-피롤리돈, PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열하였다. 산화아연을 첨가하고 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가하였다. 제제를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하고, 나누고, 실온으로 냉각하였다. NaOH를 사용하여 pH를 8.0으로 조정하였다. 충분한 양의 물을 pH 8.0에서 첨가하여 요구되는 체적 300mL를 형성하였다. 제제를 여과지를 통과시켜 소량의 현탁된 물질을 제거하여 투명한 갈색 용액을 수득하였다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 742mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 178mg/mL를 함유하였다.
실시예 11
g/300mL
다노플록사신 메실레이트 72.8
2-피롤리돈 120.1
아연 아세테이트 13.7
NaOH 7.3
물 300mL를 형성하기에 충분한 양
2-피롤리돈 및 약간의 물을 합치고, 용액을 약 50℃로 가열하였다. 산화아연 및 다노플록사신을 첨가한 후, 제제를 약 50℃로 가열하고, 이 온도로 유지시키고 약 1시간 동안 진탕하였다. 소량의 현탁된 물질을 갖는 암갈색인 생성된 제제를 실온으로 냉각하고, 이와 동시에 현탁된 물질이 점차 많이 형성되었다. NaOH를 사용하여 pH를 7.7로 조정하였다. 충분한 양의 물을 첨가하여 요구되는 체적 300mL를 생성하였다. 밤새도록 진탕한 후, 제제는 pH 7.7의 용액이었다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 742mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 12
g/564mL
다노플록사신 메실레이트 133.8
2-피롤리돈 225.7
폴리비닐피롤리돈(PVP) 28.3
MgO 11.4
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 1.1
HCl 27.5
물 564mL를 형성하기에 충분한 양
제제 1000mL를 생성하는데 필요한 2-피롤리돈, PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열한 후, 산화마그네슘을 첨가하였다. 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가한 후, 제제를 약 50℃로 유지시키고 약 1시간 동안 진탕하여 현탁액을 형성하였다. 실온으로 냉각한 후, HCl을 사용하여 제제의 pH를 5.9로 조정하였다. 약 1시간 동안 진탕한 후, 제제는 투명한 갈색 용액이었다. 충분한 양의 물을 pH 5.8에서 첨가하여 체적 1000mL를 형성하였다. 제제 약 563mL를 약 50℃로 가열하고, 소듐 포름알데히드설폭실레이트를 첨가하고, 진탕하면서 용해시켰다. 제제를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하고, 실온으로 냉각하였다. 제제는 pH 5.8을 갖는 투명한 황색 용액이었다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 759mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 13
g/694mL
다노플록사신 메실레이트 164.3
2-피롤리돈 277.1
폴리비닐피롤리돈(PVP) 34.7
MgO 14.0
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 1.4
HCl 0.7
NaOH 0.3
물 694mL를 형성하기에 충분한 양
제제 1000mL를 생성하는데 필요한 2-피롤리돈, PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열하고, 산화마그네슘을 첨가하고, 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가하였다. 제제를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하여 현탁액을 형성하고, 실온으로 냉각하였다. pH는 8.5이었다. 밤새도록 진탕한 후, pH는 8.8이고, 소량의 현탁된 입자가 잔존해 있었다. 충분한 양의 물을 첨가하여 체적 1000mL 및 pH 8.2를 형성하였다. 제제 약 693mL를 약 50℃로 가열하고, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트를 첨가하고, 진탕하면서 용해시켰다. 제제를 약 1시간 동안 약 50℃로 유지시키고, 실온으로 냉각하여 pH 8.8을 갖는 투명한 황색 용액을 수득하였다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 759mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 14
g/704mL
다노플록사신 메실레이트 166.9
2-피롤리돈 176.2
폴리비닐피롤리돈(PVP) 52.9
MgO 14.2
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 1.4
HCl 17.0
물 704mL를 형성하기에 충분한 양
제제 1000mL를 생성하는데 필요한 2-피롤리돈, PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열하고, 산화마그네슘을 첨가하였다. 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가하였다. 제제를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하여 현탁액을 형성하였다. 실온으로 냉각한 후, 소량의 HCl를 사용하여 제제의 pH를 8.0으로 조정하였다. 밤새도록 진탕한 후, pH는 8.5이었고, 이를 추가의 HCl로 pH를 8.0으로 조정하였다. 제제를 약 2시간 동안 진탕하여 투명한 갈색 용액을 형성하였다. 충분한 양의 물을 첨가하여 체적 1000mL 및 pH 8.2를 형성하였다. 제제 약 703mL를 약 50℃로 가열하고, 소듐 포름알데히드 설폭실레이트를 첨가하고, 진탕하면서 용해시켰다. 제제를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하고, 실온으로 냉각하여 투명한 황색 용액을 형성하고, 이는 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 759mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 15
g/1000mL
다노플록사신 메실레이트 237.6
2-피롤리돈 400.0
폴리비닐피롤리돈(PVP) 50.1
아세트산 아연 40.8
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 2.0
NaOH 28.3
물 1000mL를 형성하기에 충분한 양
2-피롤리돈, PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. SFS를 용액에 첨가하고, 진탕하면서 용해시켰다. 용액을 약 50℃로 가열하였다. 약간의 아세트산 아연 및 다노플록사신 메실레이트를 첨가하였다. 제제를 약 50℃로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕하고, 실온으로 냉각하였다. 수산화나트륨을 일부분씩 현탁액에 첨가하였다. 아연을 마지막으로 첨가한 후, 제제를 약 50℃로 가열하고, 상기 온도로 유지시키고, 약 1시간 동안 진탕한 후, 실온으로 냉각하였다. 충분한 양의 물을 첨가하여 pH 8.0을 갖는 투명한 황색 용액 1000mL를 생성하였다. 용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 759mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 16
g/250mL
다노플록사신 메실레이트 59.3
2-피롤리돈 100.2
폴리비닐피롤리돈(PVP) 12.5
염화마그네슘 11.9
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 0.5
NaOH 6.5
물 250mL를 형성하기에 충분한 양
2-피롤리돈, PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. SFS를 용액에 첨가하고, 진탕하면서 용해시켰다. 염화마그네슘 및 다노플록사신 메실레이트를 첨가하였다. NaOH를 사용하여 pH를 8.1로 조정하였다. 밤새도록 진탕한 후, 충분한 양의 물을 첨가하여 pH 7.8을 갖는 암황색 용액 250mL를 생성하였다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 759mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 17
g/1000mL
다노플록사신 메실레이트 237.3
프로필렌글리콜 250.0
폴리비닐피롤리돈(PVP) 50.1
MgO 20.1
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 3.1
HCl 17.7
물 1000mL를 형성하기에 충분한 양
프로필렌 글리콜, PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열한 후, 산화마그네슘을 첨가하였다. 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가하였다. 약 50℃에서 약 1시간 동안 진탕한 후, 제제는 현탁된 물질을 갖는 갈색이었다. 제제를 실온으로 냉각하고, HCl을 사용하여 pH를 7.9로 조정하였다. 제제를 밤새도록 진탕하였다. 추가로 진탕한 후, 이는 호박색이었고 임의의 현탁된 물질을 포함하였다. 충분한 양의 물을 첨가하여 pH 8.0을 갖는 용액 250mL를 생성하였다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 759mg/g의 역가를기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 18
g/1500mL
다노플록사신 메실레이트 237.2
폴리에틸렌글리콜 300(PEG) 251.5
폴리비닐피롤리돈(PVP) 50.1
MgO 20.2
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 3.1
HCl 51.9
물 1500mL를 형성하기에 충분한 양
25%의 PEG 및 5%의 PVP를 함유하는 제제 1000mL를 생성하는데 필요한 PEG, PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 용액을 약 50℃로 가열하고, 산화마그네슘을 첨가하였다. 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가하고, 약 50℃에서 약 1시간 동안 진탕하였다. 제제는 담갈색이고 다량의 현탁된 물질을 함유하였다. 실온으로 냉각한 후, 이는 pH 7.9를 갖는 반고체가 되었다. 물 약 500mL를 첨가하고, HCl을 사용하여 pH를 6.2로 조정하고, 제제를 밤새도록 진탕하였다. 추가로 진탕한 후, pH 5.5를 갖는 투명한 호박색 용액이 형성되었고, 이는 다소 많은 양의 현탁된 물질을 함유하였다. NaOH를 사용하여 pH를 6.1로 조정한 후, 제제는 호박색이었고, 임의의 현탁된 물질을 함유하였다. 충분한 양의 물을 pH 6.2에서 첨가하여 용액 1500mL를 형성하였다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 759mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 120mg/mL를 함유하였다.
실시예 19
g/4000mL
다노플록사신 메실레이트 949
2-피롤리돈 800
폴리비닐피롤리돈(PVP) 200
MgO 81
HCl 174
액화 페놀 11
소듐 포름알데히드 설폭실레이트(SFS) 10
물 4000mL를 형성하기에 충분한 양
제제 4000mL를 생성하는데 필요한 2-피롤리돈, PVP 및 약간의 물을 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 대부분의 HCl을 용액에 첨가한 후, 산화마그네슘을 첨가하였다. 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가하여 현탁된 물질을 갖는 담갈색 용액을 형성하였다. 제제를 밤새도록 진탕하고 나머지 HCl을 사용하여 pH를 7.5로 조정한 후, 제제는 소량의 현탁된 물질을 갖는 담갈색이었다. 액화 페놀을 첨가하고, SFS를 첨가하고, 충분한 양의 물을 첨가하여 pH 7.5를 갖는 용액 4000mL를 생성하였다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 759mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.
실시예 20
g/206mL
다노플록사신 메실레이트 59.53
N-메틸피롤리돈 70.19
프로필렌 글리콜 30.06
MgO 9.97
HCl 4.13
물 206mL를 형성하기에 충분한 양
약간의 물, 약간의 N-메틸피롤리돈 및 PVP를 합치고, PVP가 용해될 때까지진탕하였다. 약간의 HCl을 첨가한 후, 산화마그네슘을 첨가하였다. 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가한 후, 제제를 밤새도록 교반하였다. 소량의 현탁된 입자를 갖는 투명한 호박색/금색 용액을 추가로 36시간 동안 유지시켰다. 제제의 pH는 8.0이었다. 나머지 HCl 및 물을 첨가한 결과 pH는 7.5를 나타내었다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 759mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 175mg/mL를 함유하였다.
실시예 21
g/200mL
다노플록사신 메실레이트 47.49
N-메틸피롤리돈 20.01
프로필렌 글리콜 30.01
폴리비닐피롤리돈(PVP) 10.03
MgO 4.09
HCl 7.44
물 200mL를 형성하기에 충분한 양
약간의 물, N-메틸피롤리돈 및 PVP를 합치고, PVP가 용해될 때까지 진탕하였다. 약간의 HCl 첨가한 후, 산화마그네슘을 첨가하였다. 다노플록사신 메실레이트를 생성된 슬러리에 첨가한 후, 제제를 밤새도록 교반하였다. 소량의 현탁된 입자를 갖는 투명한 금색 용액이 형성되었고, 이를 추가로 36시간 동안 유지시켰다. 프로필렌 글리콜을 첨가한 후, 제제의 pH는 7.9이었다. 나머지 HCl 및 물을 첨가한 결과 pH는 7.6을 나타내었다.
용액은 사용된 다노플록사신 메실레이트의 할당량에 대해 759mg/g의 역가를 기준으로 다노플록사신 180mg/mL를 함유하였다.

Claims (12)

  1. 2-피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 N-메틸-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 보조용매와 혼합된, 120 내지 200 mg/㎖의 다노플록사신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (1) 산화 마그네슘 또는 염화 마그네슘 또는 (2) 산화 아연 또는 아연 아세테이트를 포함하는, 숙주에 주사하기 적합한 수용액상 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 다노플록사신 또는 이의 염이 180 mg/㎖의 양으로 존재하는 수용액상 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 마그네슘 화합물이 2-피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 N-메틸-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 보조용매와 함께 존재하는 수용액상 제제.
  4. 제 1 항에 있어서,
    산화 방지제를 추가로 함유하는 수용액상 제제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 산화 방지제가 소듐 포름알데히드 설폭실레이트인 수용액상 제제.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 용액의 pH를 5 내지 9.5로 조정하는 성분을 추가로 함유하는 수용액상 제제.
  7. 제 5 항에 있어서,
    pH가 6.5 내지 9.0인 수용액상 제제.
  8. 제 3 항에 있어서,
    상기 마그네슘 화합물이 상기 보조용매 및 폴리비닐피롤리돈과 함께 존재하는 수용액상 제제.
  9. 제 4 항에 있어서,
    상기 산화방지제가 티오글리세롤인 수용액상 제제.
  10. 180 mg/㎖의 다노플록사신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 다노플록사신 또는 이의 염과 등몰량의 산화 마그네슘, 20중량%의 2-피롤리돈, 5중량%의 폴리비닐피롤리돈 용액 및 산화방지제를 포함하고, pH가 7.5인, 숙주에 주사하기 적합한 수용액상 제제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 산화방지제가 티오글리세롤인 수용액상 제제.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 마그네슘 화합물이 다노플록사신에 대한 마그네슘의 몰비 0.25 내지 2로 존재하고, 상기 아연 화합물이 다노플록사신에 대한 아연의 몰비 0.3 내지 0.7로 존재하며, 상기 보조용매는 아연 화합물과 혼합하여 사용될 때는 아연 화합물을 기준으로 1 내지 50중량%로 존재하고, 마그네슘 화합물과 혼합하여 사용될 때는 마그네슘 화합물을 기준으로 0 내지 50중량%로 존재하는 수용액상 제제.
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