UA124124C2 - Рідка композиція, що містить прадофлоксацин - Google Patents

Рідка композиція, що містить прадофлоксацин Download PDF

Info

Publication number
UA124124C2
UA124124C2 UAA201909560A UAA201909560A UA124124C2 UA 124124 C2 UA124124 C2 UA 124124C2 UA A201909560 A UAA201909560 A UA A201909560A UA A201909560 A UAA201909560 A UA A201909560A UA 124124 C2 UA124124 C2 UA 124124C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
acid
pradofloxacin
liquid composition
composition according
antioxidant
Prior art date
Application number
UAA201909560A
Other languages
English (en)
Inventor
Іріс Хееп
Ирис Хээп
Патрік Білліан
Патрик БИЛЛИАН
Original Assignee
Баєр Енімал Хелс Гмбх
Баер Энимал Хелс Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Баєр Енімал Хелс Гмбх, Баер Энимал Хелс Гмбх filed Critical Баєр Енімал Хелс Гмбх
Publication of UA124124C2 publication Critical patent/UA124124C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Abstract

Винахід стосується фармацевтичних композицій у рідкій формі, які містять прадофлоксацин у водному розчині та лимонну кислоту або тіогліцерин як антиоксиданти.

Description

Винахід стосується фармацевтичних композицій у рідкій формі, які містять прадофлоксацин у водному розчині та лимонну кислоту або тіогліцерин як антиоксиданти.
Хімічну стабільність розчинів можна підвищити, наприклад, із застосуванням антиоксидантів. Таким чином, можна запобігти окислювальному розкладанню компонента. Це також прийнято в розчинах для ін'єкцій, для яких це особливо важливо. Як правило, прадофлоксацин є чутливим до окислення.
Крім того, прадофлоксацин має тенденцію випадати в осад зі свого розчину. Цей процес іноді буває дуже повільним. Тому непростим та довготривалим завданням буде визначення, чи є певний розчин прадофлоксацину стійким до зберігання.
Таких проблем іноді можна уникнути, наприклад, шляхом вибору ліофілізованих продуктів, які відновлюються незадовго до застосування. Ліофілізовані продукти, однак, важко обробляти на практиці і термін зберігання відновленого розчину часто становить не більше 4 тижнів після відновлення або повинні бути викинуті безпосередньо внаслідок можливості утворення частинок. Відповідно, готовий до застосування розчин переважно являє собою розчин для ін'єкцій.
Крім того, необхідним є, щоб відповідна кількість фторхінолону потрапляла в сироватку крові після введення, як це також описано в МО 99/29322. Знову ж, це не є очевидним стосовно ін'єкційних композицій фторхінолонів, а також може залежати від конкретних видів тварин, які розглядаються.
Також бажано мати композиції, які дозволяють забезпечити високу концентрацію прадофлоксацину. Для парентеральної композиції для тварин часто переважним є підшкірне (п.ш.) або внутрішньом'язове (в.м.) застосування. Обсяги для п.ш. або в.м. застосування не може розширюватися в об'ємі, і корисно вводити об'єми менше ніж 10 мл на місце введення.
Таким чином, концентрація активних інгредієнтів, таких як прадофлоксацин, може бути високою (наприклад, від 10 до 30 95).
Крім того, було встановлено, що рідкі ін'єкційні композиції прадофлоксацину можуть демонструвати зміну кольору, якої можна уникнути за допомогою антиоксиданту. Крім того, було встановлено, що нелегко знайти потрібні антиоксиданти, які не тільки запобігають окисленню прадофлоксацину, але й не мають інших небажаних ефектів.
Зо Були знайдені готові до застосування композиції для ін'єкцій, які містять прадофлоксацин та, які містять достатню концентрацію фторхінолону, який є стійким і не утворює частинок при зберіганні у фармацевтичних умовах, що, зокрема, дозволяє уникнути окислювального розкладання прадофлоксацину та підтримують колір розчину під час зберігання, які добре переносяться та мають гарні кінетичні властивості в сироватці.
Відповідно, винахід стосується: рідкої композиції, яка включає: (а) від 1 до 30 95 (мас./об.) прадофлоксацину (Б) від 1 до 30 95 (мас./об.) кислоти (с) від 0,01 до 1 95 (мас./об.) антиоксиданту, вибраного з лимонної кислоти та тіогліцерину (ад) за необхідності додаткові фармацевтичні допоміжні речовини та/або добавки (є) і воду як розчинник.
Винахід, крім того, стосується застосування вищезазначених рідких композицій для лікування бактеріальних інфекцій у тварин.
Фторхінолоновий антибіотик прадофлоксацин описаний у УУО 97/31001 як 8-ціано-1- циклопропіл-7-((15,65)-2,8-діазабіцикло-|4.3.О|нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3- хінолінокарбонова кислота (прадофлоксацини), з формулою дя ся ОО н щ
А Кк А он х дО чия шешя Зк -к н Ї м а няння СМ А чу й з
Я .
Термін прадофлоксацин включає його солі, гідрати та гідрати солей. Оптично активний прадофлоксацин може існувати у формі його рацематів або в енантіомерних формах.
Відповідно до винаходу можуть використовуватися не тільки чисті енантіомери, але і їх суміші.
Прадофлоксацин, який зазвичай використовують у фармацевтичних цілях, являє собою ізомер із 5,5 - пірролідіно-піперидиновим замінником.
Відповідними солями є фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі і основні солі.
Під фармацевтично прийнятними солями прийнято розуміти, наприклад, солі соляної кислоти, сірчаної кислоти, оцтової кислоти, гліколевої кислоти, молочної кислоти, бурштинової кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти, метансульфонової кислоти, 4-толуолсульфонової кислоти, галактуронової кислоти, глюконової кислоти, ембонової кислоти, глутамінової кислоти або аспарагінової кислоти. Крім того, композиція, за даним винаходом, може бути зв'язаною з кислотними або основними іонітами. Фармацевтично прийнятні основні солі, які можуть бути зазначені, представляють собою солі лужних металів, наприклад, солі натрію або солі калію; солі лужноземельних металів, наприклад, солі магнію або солі кальцію; солі цинку, солі срібла та солі гуанідінію.
Під гідратами маються на увазі не тільки гідрати самого фторхінолону, але і гідрати його солей. Конкретним прикладом, який може бути зазначений, представляє собою стабільний прадофлоксацину тригідрат (дивіться М/О 2005/097789). Відповідно до переважного варіанту прадофлоксацину тригідрат застосовують при приготуванні рідких композицій відповідно до представленого винаходу.
Прадофлоксацин, будучи твердою речовиною, може за певних обставин утворювати різні кристалічні модифікації; дивіться МО 00/31076 (кристалічна модифікація В), УМО 00/31075 (кристалічна модифікація А), УМО 00/52010 (кристалічна модифікація С), М/о 00/52010 (кристалічна модифікація 0), МО 00/31077 (напівгідрохлорид). Серед кристалічних форм передофлоксацину модифікація В є переважною.
Рідкі композиції, за представленим винаходом, містять прадофлоксацин у концентрації від З до 30 95, переважно від 10 до 25 95, більш переважно від 15 до 25 95.
Відповідно до наступного варіанту здійснення, рідкі композиції, за представленим винаходом, містять прадофлоксацин у концентрації від 5 до 5 95, переважно від 10 до 15 95. Цей додатковий варіант здійснення є переважним для тварин з помірною масою тіла, наприклад, тварини, які на час лікування мають масу тіла приблизно до 100 кг. У випадку з тваринами з масою тіла понад приблизно 100 кг фторхінолон, як правило, застосовують у кількості від 5 до 95, переважно від 10 до 25 95 і особливо переважно від 15 до 25 95. Якщо не зазначено інше, дані у відсотках наведені у кожному випадку як маса/об'єм (тобто в г/100 мл розчину) і - у випадку солей або гідратів - обчислюються грунтуючись на вміст чистого прадофлоксацину.
Зо Присутні композиції повинні бути слабо або помірно кислими. Зазвичай вони мають рнН 5 або нижчий, переважно рн від 2 до 4,8, більш переважно рн від З до 4,8.
В принципі, для регулювання рН існуючих рідких композицій можна використовувати велику різноманітність кислот. Однак, було виявлено, що деякі кислоти, які зазвичай використовуються в даній галузі техніки, призводять до небажаних ефектів, зокрема осадження прадофлоксацину.
Було виявлено, що зазначені кислоти дозволяють отримувати лише низькі концентрації активного інгредієнта, і тому вони не є переважними для представленої композиції: аспарагінова кислота, глутамінова кислота, лимонна кислота, винна кислота або соляна кислота.
Кислоти, які переважно можуть бути використані, відповідно до даного винаходу, являють собою: оцтову кислоту, глюконову кислоту, глюконолактон, метансульфонову кислоту, молочну кислоту, фосфорну кислоту або пропіонову кислоту. Особливо переважними є глюконова кислота або глюконолактон та метансульфонова кислота. Концентрація вищезгаданих кислот у представлених композиціях становить від 1 до 3095 (маса/об'єм), Переважно 5-20 95 (маса/об'єм), більш переважно 5-15 95 (маса/об'єм).
Глюконолактон означає, зокрема, глюконо-дельта-лактон. У присутності води глюжоно- дельта-лактон гідролізується до глюконової кислоти, при цьому баланс між формою лактону та кислотною формою встановлюється як хімічна рівновага. Високі концентрації води, тепла та високий рН зміщують рівновагу в бік глюконової кислоти.
Для захисту прадофлоксацину від окислення потрібен антиоксидант. Без антиоксиданту колір жовтого розчину стає коричнюватим або навіть коричневим, виникають кристали і утворюються продукти потенційного розкладання форм прадофлоксацину. Було встановлено, що не так багато антиоксидантів є прийнятними для захисту прадофлоксацину від окислення, наприклад, дисульфіт натрію, глутатіон, винна кислота або аскорбінова кислота не є прийнятними, оскільки вони або не можуть запобігати знебарвленню, утворенню в розчині частинок або продуктів розкладання. Антиоксидант у представлених композиціях вибирають із лимонної кислоти та тіогліцерину, при цьому лимонна кислота є переважною. Переважний тіогліцерин представляє собою 1-тіогліцерин. Концентрація антиоксиданту в композиціях становить від 0,01 до 1 95 (маса/об'єм), переважно від 0,05 до 0,595 (маса/об'єм), більш переважно від 0,05 до 0,3 95 (маса/об'єм).
Було виявлено, що інші антиоксиданти є менш ефективними або навіть неефективними в запобіганні зміни кольору композиції.
Рідка композиція містить воду як розчинник. Відповідно до одного варіанту здійснення вода є єдиним розчинником. Відповідно до наступного варіанту здійснення, змішувані з водою речовини можуть бути додані як співрозчинники, прикладами яких можуть бути згадані гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколі, переносимі спирти, такі як етанол, бензиловий спирт або н- бутанол, етилактат, етилацетат, триацетин, М-метилпіролідон, пропіленкарбонат, пропіленгліколь, глікофурол, диметилацетамід, 2-піролідон, диметилсульфоксид, ізопропіліденгліцерин або гліцеринформальдегід. Переважні співрозчинники представляють собою етанол, бензиловий спирт або н-бутанол. Також можуть використовуватися суміші з більше ніж одного співрозчинника. Зазвичай співрозчинники є присутніми в концентраціях до 50 95, переважно від 1 до 30 95, особливо переважно від 5 до 20 95
Відповідно до одного варіанту здійснення винаходу рідка композиція може, крім води або змішуваних з водою речовин, також містити олії у вигляді емульсії як розчинника. Серед цих речовин можуть бути зазначеними рослинні олії, тваринні олії та синтетичні олії, такі як бавовняна олія, кунжутна олія, соєва олія, тригліцериди з середньою довжиною ланцюга з довжиною ланцюга Сі12-С:ів, октаноат / деканоат пропіленгліколю або інший парафін.
У представлених рідких композиціях розчинник зазвичай використовують у концентраціях приблизно від 98 до 35 95, від 98 до 40 95 або від 98 до 45 95, переважно приблизно від 90 до 6095 або в альтернативному кращому варіанті здійснення приблизно від 95 до 75 95, або особливо переважно при від 80 до 60 95 або в альтернативному особливо переважному варіанті здійснення - від 94 до 80 95. Дані у відсотках наводяться у кожному випадку як маса / об'єм.
Рідка композиція може містити консерванти, наприклад, аліфатичні спирти, такі як бензиловий спирт, етанол, н-бутанол, фенол, крезоли, хлорбутанол, складні ефіри парагідроксибензойної кислоти (зокрема, метилової та пропілової складні ефіри), солі або вільні кислоти карбонових кислот, такі як сорбінова кислота, бензойна кислота, молочна кислота або пропіонова кислота, хлорид бензалконію, хлорид бензетонію або хлорид цетилпіридинію. Типові концентрації (відомі фахівцеві), які застосовуються у фармацевтичній галузі, зазвичай становлять від 0,01 до 30 95 (маса/об'єм). Для етанолу переважна концентрація становить від 10 до 30 95 (маса/об'єм),
Зо особливо переважна від 15 до 2595 (маса/об'єм). Для бутанолу переважна концентрація становить від 0,1 до 10 95 (маса / об'єм), переважно від 1 до 5 95 (маса/об'єм) для консервантів, крім етанолу або бутанолу, переважний діапазон концентрацій становить від 0,01 до 5 95 (маса / об'єм). Залежно від типу препарата та від форми введення, фармацевтичні композиції, відповідно до даного винаходу, можуть містити додаткові загальноприйняті, фармацевтично прийнятні добавки та ад'юванти. Приклади, які можуть бути зазначені, представляють собою:
Емульгатори, зокрема для емульсій, такі як, наприклад, ПГуєеп80 (полісорбат 80),
СтеториогЕї! (поліетоксильована рицинова олія), 5о0ЇшШо! Н5О15 (макрогол 15 гідроксистеарат) або Роїохатег/188 (Полоксамер -- міжнародна непатентована назва для блок-співполімерів оксиду етилену і метилоксирану). Ізоосмотичні засоби, такі як, наприклад, хлорид натрію, глюкоза або гліцерин. На додаток до фторхінолонів, композиції, відповідно до даного винаходу, можуть містити додаткові фармацевтично активні інгредієнти. Наприклад, фторхінолони можуть також застосовуватися в поєднанні, наприклад, із знеболюючими препаратами, зокрема з тими, що відомі як НПЗР (нестероїдні протизапальні речовини). Такі НПЗР можуть представляти собою, наприклад: мелоксикам, флуніксин, кетопрофен, карпрофен, метамізол або (ацетил)саліцилову кислоту. Фармацевтичні препарати, відповідно до даного винаходу, можуть бути отримані шляхом розчинення інгредієнтів у водній фазі. Переважно, кислоту спочатку розчиняють у воді, потім додають антиоксидант, а потім прадофлоксацин і, якщо це може бути застосовано, інші інгредієнти для утворення розчину. Альтернативно, антиоксидант розчиняють спочатку у воді, а потім прадофлоксацині, а якщо це може бути застосовано, інші інгредієнти додають або після або разом з прадофлоксацином для утворення розчину. Інший спосіб приготування полягає в тому, щоб одразу додавати всі інгредієнти до водної фази і розчинити їх усіх за одну стадію.
Для забезпечення найкращого захисту прадофлоксацину від окислення можна проводити одержання в атмосфері інертного газу, наприклад, під час виготовлення розчину може застосовуватися аерація азотом або аргоном. Переважно інертний газ, такий як аргон або азот, застосовують у водній фазі перед додаванням прадофлоксацину.
Розчин стерилізують, наприклад, фільтруванням. Потім композиція може бути заповнена у відповідні первинні пакувальні контейнери. Необов'язково, одна або декілька стадій цього процесу можуть бути виконані в атмосфері інертного газу, наприклад, з використанням азоту.
Рідкі композиції, відповідно до представленого винаходу, демонструють дуже гарну хімічну та фізичну стабільність навіть при підвищеній температурі до 40 "С.
Загалом, фармацевтичні препарати, відповідно до представленого винаходу, є придатними для використання у людей і тварин. їх переважно використовують у ветеринарії та тваринництві, для домашньої худоби, племінних тварин, тварин зоопарків, лабораторних тварин, експериментальних тварин та домашніх тварин.
До домашньої худоби та племінних тварин належать ссавці, такі як, наприклад, велика рогата худоба, коні, вівці, свині, кози, верблюди, водяні буйволи, віслюки, кролики, лані, північні олені; носії хутра, такі як, наприклад, норки, шиншили, єноти; і птахи, такі як, наприклад, кури, гуси, індики, качки, голуби та види птахів для утримання в домашніх умовах та в зоопарках.
До лабораторних та експериментальних тварин належать миші, щури, морські свинки, золоті хом'яки, собаки та коти.
До домашніх тварин належать кролики, хом'яки, морські свинки, миші, коні, рептилії, відповідні види птахів, собаки та коти.
Відповідно до одного варіанту здійснення, рідкі композиції, за даним винаходом, можуть бути використані для домашніх тварин, переважно їх можуть використовувати для кішок або для собак.
Відповідно до переважного варіанту здійснення, ці композиції застосовують в тваринництві, наприклад, для великої рогатої худоби, овець, свиней, кіз, коней та буйволів. Особливо переважна домашня худоба являє собою велику рогату худобу та свиней.
Таким чином, відповідно до одного особливо переважного варіанту здійснення, ці композиції застосовують для великої рогатої худоби.
Відповідно до наступного особливо переважного варіанту здійснення, ці композиції застосовують для свиней.
Введення може бути здійсненим профілактично або терапевтично.
В принципі, описані в даному документі композиції можуть вводитися в цільовий організм різними шляхами. Однак, переважно їх можна вводити парентерально, зокрема за допомогою ін'єкції (наприклад, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, внутрішньогрудно, внутрішньочеревно). Переважною є підшкірна або внутрішньом'язова ін'єкція.
Типові дози знаходяться в діапазоні приблизно від 5 до 20 мг / кг для цільової тварини. Що стосується схеми лікування, то може бути достатньо одного застосування, але може знадобитися застосування протягом двох і більше днів, залежно від обставин та захворювання.
Зазвичай застосування здійснюється протягом декількох днів поспіль.
Фармацевтичні засоби, відповідно до даного винаходу, відрізняються гарною розчинністю активної речовини та гарною хімічною та фізичною стабільністю при фармацевтично відповідних умовах зберігання. Крім того, вони мають гарну переносимість та відповідні кінетичні властивості у сироватці крові тварин, зокрема при парентеральному введенні.
Приклади
Відсотки у всіх прикладах наведені у 95 (маса/об'єм). У всіх прикладах значення рН доводять до значення рН від 4.4 до 4,8 з використанням необхідної кількості кислоти (позначено як "д.5.")
Приклад 1 20 96 прадофлоксацину (використовується як 22,73 95 тригідрату прадофлоксацину) а.5. (від 7 до 13 90) глюконолактону 0,1 95 лимонної кислоти до 100 95 - води
Приклад 2 20 96 прадофлоксацину (використовується як 22,73 95 тригідрату прадофлоксацину) а.5. (від 7 до 13 90) глюконолактону 0,3 95 лимонної кислоти до 100 95 - води
Приклад З 10 96 прадофлоксацин (використовується як 22,73 9о тригідрату прадофлоксацину) 9.5. (від 4 до 8 90) глюконолактону 0,1 95 лимонної кислоти до 100 95 - води
Приклад 4 5 96 прадофлоксацину (використовується як 22,73 до тригідрату прадофлоксацину) а.5. (від 1 до 5 90) глюконолактону 0,1 95 лимонної кислоти 60 до 100 95 - води
Приклад 5 20 96 прадофлоксацину (використовується як 22,73 95 тригідрату прадофлоксацину) а.5. (від 7 до 13 90) глюконолактону 0,1 95 тиогліцерину до 100 95 - води
Приклад 6 20 96 прадофлоксацину (використовується як 22,73 95 тригідрату прадофлоксацину) а.5. (від 7 до 13 90) глюконолактону 0,3 95 тиогліцерину до 100 95 - води
Приклад 7 20 96 прадофлоксацину (використовується як 22,73 95 тригідрату прадофлоксацину) а.5. (від 7 до 13 90) глюконолактону 0,1 95 лимонної кислоти 0,1 95 тиогліцерину до 100 95 - води
Приклад 8 96 прадофлоксацину (використовується як 22,73 95 тригідрату прадофлоксацину) а.5. (від З до 5 90) метансульфонової кислоти 20 0,1 95 лимонної кислоти до 100 95 - води
Приклад 9 15 95 прадофлоксацину (використовується як 22,73 95 тригідрату прадофлоксацину) а.5. (від 2 до 4 95) метансульфонової кислоти 0,1 95 лимонної кислоти до 100 95 - води
Приклад 10 5 96 прадофлоксацину (використовується як 22,73 до тригідрату прадофлоксацину) а.5. (від 0,5 до 2 95) метансульфонової кислоти 0,1 95 лимонної кислоти до 100 95 - води
Дослідження на стабільність: 1. Колір:
Препарати поміщали на зберігання при різних температурах. Колір кожного розчину спостерігали візуально, а фотографії були зроблені для документації:
Таблиця 1
Результати після 10 місяців зберігання при 25 "С або 6 місяців зберігання при 40 "С
Жовтий розчин без Жовтий розчин зі Р Розчин жовтого кольору з жодних або значними, озчин жовтого кольору неприйнятним 7 . . . з неприйнятним - мінімальних змін | неприйнятними змінами , утворенням побічних кольору: кольору: утворенням частинок; продуктів:
Аналогічні композиції " з
Приклад 1,2 й аскорбіновою кислотою, 2, шк . й (лимонна кислота), б : Аналогічні композиції " | Аналогічна композиція з т, ДТО, розчином (тіогліцерин) . глутатіону х Аналогічні композиції мали 0,05, 0,1 або 0,15 95 (маса / об'єм) відповідного антиоксиданту 2. Стабільність зберігання (за ВЕРХ):
Препарати з лимонною кислотою або тиогліцерином як антиоксидантами виготовляли, поміщали на зберігання при підвищеній температурі та аналізували за допомогою ВЕРХ (вміст прадофлоксацину та побічних продуктів).
Таблиця 2
Результати, наприклад 1 (0,1 95 лимонна кислота) температура зберігання 11111140 1140 аналіз Ргадо 9» (маса / об'єм) 77203... | ..ЮюЮЙ- 17197 2 щЩ
МКІ - невизначено, ВТ1.3 (бо нини шиш у ши
МК2 - невизначено, ВТ1.65 (95 н"6НІЗІЕИІИШШЕИОВ ЕКО Я
МКЗ - невизначено, ВТ2.17 бо нН;НСНІИИЕ КЕ ВИ
МКА - невизначено, ВТ2.39 (95 ннюниннинжинишсншш
МК" - невизначено, НТ2.55 (95 нини колір Івізуальний) колір (Євр. фармакопея)
МК - невизначена домішка (95 по відношенню до а.і.); ВТ - час утримування (хв.) Композиції, виготовлені відповідно до прикладу 1, залишаються стабільними щодо вмісту лимонної кислоти та прадофлоксацину. Зміни концентрації прадофлоксацину через 8 тижнів знаходяться в допустимих межах даного аналітичного методу, концентрація через 8 тижнів повністю знаходиться в межах передбаченої специфікації. Однак домішки на низькому рівні можуть бути виявлені при 40 "С через 8 тижнів. Композиція, яка зберігається при 40 "с, залишається жовтою, колір не змінюється (не знебарвлюється), вказуючи на прийнятність вибраного антиоксиданту.
Таблиця 5
Результати для прикладу 5 (0,1 95 тіогліцерину) температура зберігання 71111. 40 | 40 аналіз на тіогліцерин 1 95 |маса / об'єм) аналіз на тіогліцерин 2 95 маса / об'єм) сума тиогліцерину 12 95 маса / об'єм) ол | оо | 009 аввзау Ргадо де |(м/м 204 | щ- 198
МКІ - невизначено, ВТ1.3 (бо 111-112
МК2 - невизначено, ВТ1.65 (95 нн ШЕ ШО
МКЗ - невизначено, ВТ2.17 бо 111-112
МКА - невизначено, ВТ2.39 (95 ннІ"?":еЕННИНИШНЕНН
МК" - невизначено, НТ2.55 (бо 11 -11111006
МК - невизначена домішка (допо відношенню до а.і.); ВТ - час утримування (хв.) "тіогліцерин 2" х продукт окислення тіогліцерину
Композиції, приготовлені відповідно до прикладу 5, залишаються стабільними щодо вмісту прадофлоксацину, але демонструють зниження тіогліцерину 1 з 0,1 95 до 0,02 95, як очікувалося для антиоксиданту. Домішки на низьких рівнях можуть бути виявлені при 40 "С через 8 тижнів.
Композиція, що зберігається при 40 "С, залишається жовтою, колір не змінюється (не знебарвлюється), показуючи прийнятність вибраного антиоксиданту.

Claims (11)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Рідка композиція, яка включає: (а) від 1 до 30 95 (маса/об'єм) прадофлоксацину; (Б) від 1 до 30 95 (маса/об'єм) кислоти;
(с) від 0,01 до 1 95 (маса/об'єм) антиоксиданту, вибраного з лимонної кислоти та тіогліцерину; (а) за необхідності додаткові фармацевтичні допоміжні речовини та/або добавки; (є) воду як розчинник.
2. Рідка композиція за п. 1, в якій антиоксидант являє собою лимонну кислоту.
3. Рідка композиція за п. 1, в якій антиоксидант являє собою тіогліцерин.
4. Рідка композиція за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій антиоксидант присутній в концентрації від 0,05 до 0,5 95 (маса/об'єм).
5. Рідка композиція за п. 4, в якій антиоксидант присутній в концентрації від 0,05 до 0,3 95 (маса/об'єм).
6. Рідка композиція за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій кислота вибрана із групи, яка складається з: глюконової кислоти, глюконолактону, метансульфонової кислоти, молочної кислоти, пропіонової кислоти.
7. Рідка композиція за будь-яким одним з попередніх пунктів, в якій кислота являє собою глюконову кислоту або глюконолактон.
8. Рідка композиція за будь-яким одним з попередніх пунктів, яка являє собою розчин.
9. Рідка композиція за будь-яким одним з попередніх пунктів, яка має рН від 2 до 5.
10. Рідка композиція за будь-яким одним з попередніх пунктів для застосування як лікарського засобу для ін'єкцій.
11. Рідка композиція за п. 10 для застосування в лікуванні бактеріальних інфекцій у тварин.
UAA201909560A 2017-02-13 2018-02-08 Рідка композиція, що містить прадофлоксацин UA124124C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17155885 2017-02-13
PCT/EP2018/053176 WO2018146194A1 (en) 2017-02-13 2018-02-08 Liquid composition containing pradofloxacin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124124C2 true UA124124C2 (uk) 2021-07-21

Family

ID=58043920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201909560A UA124124C2 (uk) 2017-02-13 2018-02-08 Рідка композиція, що містить прадофлоксацин

Country Status (24)

Country Link
US (2) US10780168B2 (uk)
EP (1) EP3579820B1 (uk)
JP (1) JP7257322B2 (uk)
KR (1) KR102504435B1 (uk)
CN (1) CN110248643B (uk)
AR (1) AR111032A1 (uk)
AU (1) AU2018217931B2 (uk)
BR (1) BR112019016543A2 (uk)
CA (1) CA3053211A1 (uk)
CL (1) CL2019002283A1 (uk)
CO (1) CO2019008677A2 (uk)
CR (1) CR20190370A (uk)
DO (1) DOP2019000207A (uk)
ES (1) ES2886088T3 (uk)
IL (1) IL268329B (uk)
MX (1) MX2019009572A (uk)
PE (1) PE20191462A1 (uk)
PH (1) PH12019501946A1 (uk)
RU (1) RU2019128568A (uk)
SG (1) SG11201907073TA (uk)
TW (1) TWI778017B (uk)
UA (1) UA124124C2 (uk)
UY (1) UY37603A (uk)
WO (1) WO2018146194A1 (uk)

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL124454A (en) * 1995-12-21 2003-10-31 Pfizer Injectable danofloxacin formulations
PT882049E (pt) 1996-02-23 2003-04-30 Bayer Ag Acidos 8-ciano-1-ciclopropil-7-(2,8-diazabiciclo-¬4.3.0|nonan-8-il)-6-fluoro-1,4-dihidro-4-oxo-quinolino-carboxilicos eventualmente substituidos e seus derivados
ID21415A (id) 1997-12-05 1999-06-10 Upjohn Co Senyawa-senyawa antibiotik magnesium quinolon
DE19854357A1 (de) 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Semi-Hydrochlorid von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo/4.3.0/ -nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854355A1 (de) 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation B von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S, 6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.O/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19854356A1 (de) 1998-11-25 2000-05-31 Bayer Ag Kristallmodifikation A von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo-/4.3.0/nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
DE19908448A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Bayer Ag Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure
JP4373649B2 (ja) * 2002-08-01 2009-11-25 ロート製薬株式会社 経口用液剤
DE102004015981A1 (de) 2004-04-01 2005-10-20 Bayer Healthcare Ag Neue kirstalline Form von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
WO2005107759A1 (ja) * 2004-05-11 2005-11-17 Daiichi Asubo Pharma Co., Ltd. Ｂｈ４反応性高フェニルアラニン血症治療剤
AU2012202013A1 (en) * 2004-12-09 2012-05-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Medicament for hygienic application inside the ear
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
JP4921750B2 (ja) * 2005-09-14 2012-04-25 株式会社日本点眼薬研究所 ピレノキシンまたは薬理学的に許容される塩を含有する懸濁性医薬組成物
DE102006010642A1 (de) 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102006010643A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
JP5624281B2 (ja) * 2009-04-21 2014-11-12 東亜薬品株式会社 光安定性に優れたキノロン系抗菌薬含有液体製剤
CN103830240B (zh) * 2012-11-27 2016-07-06 洛阳惠中兽药有限公司 一种氟喹诺酮药物组合物
CN102988286A (zh) * 2012-12-13 2013-03-27 江苏恒丰强生物技术有限公司 一种恩诺沙星注射液
SI3782617T1 (sl) * 2014-09-04 2024-04-30 Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag Farmacevtski sestavki v gelu, ki vsebujejo levodopo, karbidopo in entakapon
AR105319A1 (es) * 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico

Also Published As

Publication number Publication date
US20200030449A1 (en) 2020-01-30
RU2019128568A (ru) 2021-03-15
AU2018217931B2 (en) 2023-04-13
TWI778017B (zh) 2022-09-21
CA3053211A1 (en) 2018-08-16
KR102504435B1 (ko) 2023-02-27
UY37603A (es) 2018-08-31
DOP2019000207A (es) 2019-08-30
US20200376126A1 (en) 2020-12-03
IL268329A (en) 2019-09-26
IL268329B (en) 2021-08-31
KR20190112733A (ko) 2019-10-07
CR20190370A (es) 2019-10-21
RU2019128568A3 (uk) 2021-03-15
NZ755854A (en) 2023-11-24
JP2020507570A (ja) 2020-03-12
WO2018146194A1 (en) 2018-08-16
CN110248643B (zh) 2023-11-24
MX2019009572A (es) 2019-10-02
TW201831184A (zh) 2018-09-01
EP3579820B1 (en) 2021-04-28
PE20191462A1 (es) 2019-10-16
AU2018217931A1 (en) 2019-08-22
CO2019008677A2 (es) 2019-08-30
AR111032A1 (es) 2019-05-29
CL2019002283A1 (es) 2020-01-17
US11617792B2 (en) 2023-04-04
ES2886088T3 (es) 2021-12-16
CN110248643A (zh) 2019-09-17
EP3579820A1 (en) 2019-12-18
US10780168B2 (en) 2020-09-22
BR112019016543A2 (pt) 2020-03-31
SG11201907073TA (en) 2019-08-27
JP7257322B2 (ja) 2023-04-13
PH12019501946A1 (en) 2020-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2527327C2 (ru) Лекарственные средства, содержащие фторхинолоны
US8231903B2 (en) Controlled release system
CA2644981C (en) Pharmaceutical formulation comprising fluoroquinolones
US11617792B2 (en) Liquid composition containing pradofloxacin