CN103830240B

CN103830240B - 一种氟喹诺酮药物组合物

Info

Publication number: CN103830240B
Application number: CN201210494567.XA
Authority: CN
Inventors: 张许科; 刘兴金; 张晓会
Original assignee: Luoyang Huizhong Animal Medicine Co Ltd
Current assignee: Luoyang Huizhong Animal Medicine Co Ltd
Priority date: 2012-11-27
Filing date: 2012-11-27
Publication date: 2016-07-06
Anticipated expiration: 2032-11-27
Also published as: CN103830240A

Abstract

本发明提供了一种氟喹诺酮药物组合物，每100ml药物组合物包含：氟喹诺酮10g-30g，助溶剂0.1g-20g，水0g-60g，余量为有机溶剂，其中，所述助溶剂为药学上可以接受的酸性助溶剂。本发明提供的氟喹诺酮药物组合物中氟喹诺酮药物含量大大提高，大大增加了单次给药的治疗效果；采用有机溶剂作为主要溶媒，与常规恩诺沙星注射液相比减小了肌肉注射的刺激性；制成的氟喹诺酮药物组合物性状稳定，长期存放无结晶析出；制备方法简单易操作，易于实现工业化大规模生产。

Description

一种氟喹诺酮药物组合物

技术领域

本发明涉及一种兽用氟喹诺酮药物组合物。

背景技术

氟喹诺酮对革兰氏阳性菌与革兰氏阴性菌具有明显的抗菌药后效应，且呈浓度依赖性，即药物浓度越高，抗菌药后效应越长。随着临床使用剂量越来越大，恩诺沙星注射液的浓度也由最初的0.5%（g/ml）逐步发展到目前的10%（g/ml）。由于恩诺沙星在水中溶解度极小，在氢氧化钠溶液中易溶，因此现有技术在制备恩诺沙星注射液时主要采用加入助溶剂氢氧化钠的方法来增加恩诺沙星在水中的溶解度，同时考虑到产品的稳定性和恩诺沙星产生杀菌作用的最佳条件，控制pH值为9.5-10.5（中国兽药典2010版第一部）。但在生产实践中发现，该方法在制备高浓度的（即5%-10%（g/ml））恩诺沙星注射液时存在制备难度大、产品稳定性和抗冻性差等问题：随着恩诺沙星浓度的增大，使其完全溶解于水中所需的氢氧化钠量也增大，同时将注射液的pH值控制在9.5-10.5非常困难；即使提高注射液pH值至11.5，产品也极不稳定，0℃冷藏1-2小时即析出结晶，且该结晶当温度升高时不能复溶，在北方冬季寒冷条件下使用极其不便。且由于其pH值偏高，注射时刺激性大，给药时引起动物应激大，尤其是患病幼畜，应激性大会导致猝死。同时注射液的pH值偏高会导致注射部位的坏死，影响肉食动物的品质及外观，且易造成药物残留。目前也有报道将其制成酸性或中性注射液，但都存在含量偏低或制备工艺复杂，不便于生产的缺陷。

乳酸环丙沙星注射液，现有技术可以制备10%的含量，但10%含量同样存在制备难度大、产品稳定性和抗冻性差等问题：并且浓度进一步提高会出现结晶等稳定性问题，同时利用现有技术将环丙沙星、恩诺沙星注射液含量提高到15%以上尤其是做到30%左右且刺激性低是临床上的一种需求。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供了一种浓度高、刺激性小的氟喹诺酮药物组合物。

本发明提供了一种氟喹诺酮药物组合物，每100ml所述氟喹诺酮药物组合物包含：氟喹诺酮10g-30g，助溶剂0.1g-20g，水0g-60g，余量为有机溶剂，其中，所述助溶剂为药学上可以接受的酸性助溶剂。

优选地，所述氟喹诺酮为恩诺沙星、环丙沙星或恩诺沙星六水合物，更优选恩诺沙星。

优选地，氟喹诺酮为15g-30g。

更优地，氟喹诺酮为20g-30g。

最优地，氟喹诺酮为25g。

优选地，所述酸性助溶剂包括柠檬酸、醋酸、乳酸、延胡索酸、苹果酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酒石酸、硫酸、盐酸、磷酸，优选柠檬酸、乳酸、醋酸，更优选乳酸。

优选地，所述有机溶剂为丙二醇或甘油甲缩醛，优选甘油甲缩醛。

优选地，每100ml所述氟喹诺酮药物组合物还包括抗氧化剂0.005-0.2g，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代甘油、维生素C、维生素E、二丁基苯酚（BHT）或叔丁基对羟基茴香醚（BHA）中的任一种。

本发明还提供了一种所述的氟喹诺酮药物组合物的制备方法，所述制备方法包括提供所述氟喹诺酮、助溶剂和有机溶剂，将所述氟喹诺酮、助溶剂溶解于所述有机溶剂，用水定容。

本发明提供的氟喹诺酮药物组合物中氟喹诺酮药物含量大大提高，大大增加了单次给药的治疗效果；采用有机溶剂作为主要溶媒，与现有技术的恩诺沙星注射液相比减小了肌肉注射的刺激性；制成的氟喹诺酮药物组合物性状稳定，长期存放无结晶析出；制备方法简单易操作，易于实现工业化大规模生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

根据本发明的技术方案所采取的实施方式：

本发明所采用的恩诺沙星购于浙江国邦药业有限公司，含量98.5%，批号120222-1；恩诺沙星六水合物为洛阳惠中兽药有限公司按照CN101961335A实施例1制备，含量75.0%，批号20120102；环丙沙星购于浙江国邦药业有限公司，含量96.7%，批号111020-21。

根据本发明技术方案制备的实施例1-15见表1：

表1

注：恩诺沙星六水合物含量以恩诺沙星计。

制备方法：

按照以上各实施例处方将处方量恩诺沙星（或恩诺沙星六水合物、环丙沙星）、助溶剂、水及抗氧化剂加至适量有机溶剂中，搅拌至溶解完全，用有机溶剂定容至100ml即得。

实施例16对比例组合物

按照中国专利CN101810569A中实施例1公开了一种恩诺沙星注射液的制备方法包括以下步骤：

（1）将20克恩诺沙星加入浓度为0.4mol/l的60ml氢氧化钠水溶液中，搅拌至恩诺沙星全部溶解；

（2）继续添加浓度为0.4mol/l的氢氧化钠水溶液调pH值至12；

（3）加入20ml酸化剂乳酸，在酸化剂的加入过程中，首先恩诺沙星会析出结晶，随着酸化剂的添加，当pH值至中性时，恩诺沙星全部溶解；

（4）在中性溶液中加入0.5g硫代硫酸钠抗氧化剂；

（5）继续加入0.5g的EDTA螯合剂；

（6）步骤（5）完成后用纯化水定容至100ml，定容后的溶液通过0.45μm的微孔滤膜过滤除菌；

（7）过滤除菌后的注射液分装制得成品。

试验结果证明，其pH值调整至中性7.0左右，注射液出现结晶，不能溶解。

实施例17、15%恩诺沙星注射液

恩诺沙星注射液，每100ml注射液由以下成分组成：15.2g恩诺沙星，4%（w/v）氢氧化钠水溶液适量，加水至100ml。

配制方法：称取恩诺沙星15.2g，混悬于50ml水中，搅拌的同时滴加4%（w/v）氢氧化钠水溶液适量，调节pH值至10，水定容至100ml。

本实施例制备得的15%恩诺沙星注射液在常温下放置3小时，即有结晶析出。

实施例18、10%恩诺沙星注射液

恩诺沙星注射液，每100ml注射液由以下成分组成：10.2g恩诺沙星，4%（w/v）氢氧化钠水溶液适量，加水至100ml。

配制方法：称取恩诺沙星10.2g，混悬于50ml水中，搅拌的同时滴加4%（w/v）氢氧化钠水溶液适量，调节pH值至10，水定容至100ml。

实施例19组合物稳定性考察

本发明对实施例1-15制备得的氟喹诺酮药物组合物用10ml安瓿瓶分装后分别进行了加速试验及长期试验，试验仪器采用SPX-250IC人工气候箱，加速试验样品在温度30±2℃、相对湿度65±5%的条件下放置六个月，于第0、1、2、3、6月取样，长期试验样品在温度25±2℃相对湿度60±10%条件下放置两年，于第0、3、6、9、12、18、24月取样，分别对性状进行考察，试验结果见表2：

表2氟喹诺酮药物组合物加速试验结果

表3氟喹诺酮药物组合物长期试验结果

从以上试验结果可以看出，本发明制备的氟喹诺酮药物组合物性状稳定，可长期存放无析出结晶。

实施例20组合物对动物注射部位的刺激性考察

较现有技术的强碱性恩诺沙星注射液，本发明制备的氟喹诺酮药物组合物减小了对注射部位的刺激性。采用同体左右侧自身对照法对强碱性的10%恩诺沙星注射液（本发明实施例18）和采用本发明技术方案实施例5、实施例1、实施例4、实施例9、实施例10制备的氟喹诺酮药物组合物进行了家兔肌肉刺激性对比试验，具体内容如下：

将24只健康家兔于本试验环境下饲养一周后随机分成六组，每组4只。将家兔固定，脱去左右两侧股四头肌部位的兔毛，用75%医用酒精消毒后，在六组家兔左侧股四头肌依次注入10%恩诺沙星注射液（实施例18）、实施例5组合物、实施例1组合物、实施例4组合物、实施例9组合物、实施例10组合物1ml，右侧股四头肌分别注入0.9%生理盐水1ml作为对照。家兔于给药后48h耳缘静脉注入空气处死，剪开皮肤，取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，如充血、红肿、硬结、变性或坏死等，参照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，按表4换算出相应反应级数。

表4

具体试验结果见表5~10：

表5第一组实施例18肌肉刺激性反应

表6第二组实施例5肌肉刺激性反应

表7第三组实施例1肌肉刺激性反应

表8第四组实施例4肌肉刺激性反应

表9第五组实施例9肌肉刺激性反应

表10第六组实施例10的肌肉刺激性反应

家兔肌注上述各实施例注射液后，健康如常。给药后48h，触摸注射部位无硬结，眼观无肿胀，剖开可见肌肉组织中度到轻度充血或出血。第一组肌注实施例18恩诺沙星注射液4只家兔的反应级数分别为2、2、1、2，反应级数总和为7；第二组肌注本发明实施例5恩诺沙星注射液4只家兔的反应级数分别为1、1、0、0，反应级数总和为2；第三组肌注本发明实施例1恩诺沙星注射液4只家兔的反应级数分别为0、1、0、1，反应级数总和为2；第四组肌注本发明实施例4恩诺沙星注射液四只家兔的反应级数分别为0、1、1、1，反应级数总和为3；第五组肌注本发明实施例9环丙沙星注射液四只家兔的反应级数分别为1、0、1、0，反应级数总和为2；第六组肌注本发明实施例10环丙沙星注射液四只家兔的反应级数分别为1、1、0、1，反应级数总和为3；0.9%生理盐水对照组均未见明显刺激反应和病理变化。采用SPSS软件对上述各组数据进行单因素方差分析结果表明按照本发明技术方案实施例5、实施例1、实施例4、实施例9、实施例10制备的氟喹诺酮药物组合物家兔肌肉注射刺激性小于10%强碱性恩诺沙星注射液，且差异显著（P＜0.05）。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种氟喹诺酮药物组合物，每100ml所述氟喹诺酮药物组合物包含：氟喹诺酮10g-30g，助溶剂0.1g-20g，余量为有机溶剂，其中，所述助溶剂为药学上可以接受的酸性助溶剂；其中，所述酸性助溶剂包括柠檬酸、醋酸、乳酸、延胡索酸、苹果酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酒石酸、硫酸、盐酸、和/或磷酸；所述有机溶剂为丙二醇或甘油甲缩醛；所述氟喹诺酮药物组合物不含水。

2.根据权利要求1所述的氟喹诺酮药物组合物，其中，所述氟喹诺酮为恩诺沙星、环丙沙星或恩诺沙星六水合物。

3.根据权利要求2所述的氟喹诺酮药物组合物，其中，所述氟喹诺酮为恩诺沙星。

4.根据权利要求1所述的氟喹诺酮药物组合物，其中，氟喹诺酮为15g-30g。

5.根据权利要求4所述的氟喹诺酮药物组合物，其中，氟喹诺酮为20g-30g。

6.根据权利要求5所述的氟喹诺酮药物组合物，其中，氟喹诺酮为25g。

7.根据权利要求1所述的氟喹诺酮药物组合物，其中，所述酸性助溶剂为柠檬酸、乳酸、醋酸。

8.根据权利要求1所述的氟喹诺酮药物组合物，其中，所述有机溶剂为甘油甲缩醛。

9.根据权利要求1所述的氟喹诺酮药物组合物，其中，每100ml所述氟喹诺酮药物组合物还包括抗氧化剂0.005-0.2g，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代甘油、维生素C、维生素E、二丁基苯酚(BHT)或叔丁基对羟基茴香醚(BHA)中的任一种。

10.权利要求1所述的氟喹诺酮药物组合物的制备方法，所述制备方法包括提供所述氟喹诺酮、助溶剂和有机溶剂，将所述氟喹诺酮、助溶剂溶解于所述有机溶剂，并用有机溶剂定容；其中，所述酸性助溶剂包括柠檬酸、醋酸、乳酸、延胡索酸、苹果酸、精氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酒石酸、硫酸、盐酸、和/或磷酸；所述有机溶剂为丙二醇或甘油甲缩醛；所述氟喹诺酮药物组合物不含水。