CN103432067A

CN103432067A - 酮洛芬溶液及其制备方法

Info

Publication number: CN103432067A
Application number: CN2013103890068A
Authority: CN
Inventors: 罗永煌; 王帅; 谭明国; 罗雷; 王兰周; 杨游; 龙飞; 吴梦婉
Original assignee: Southwest University
Current assignee: Southwest University
Priority date: 2013-08-31
Filing date: 2013-08-31
Publication date: 2013-12-11

Abstract

本发明公开了一种酮洛芬溶液，每100mL由以下成分组成：酮洛芬0.01～1g，醋酸钠0.1～10g，冰醋酸调节pH值为5.5～6.5，余量为注射用水；其制备方法是取注射用水50～80mL，加入处方量的醋酸钠，搅拌混匀，再加入处方量的酮洛芬，在50±5℃条件下搅拌至完全溶解，待药液冷却至室温，用冰醋酸调节pH值至5.5～6.5，用注射用水定容至100mL，混匀，过滤，即得；本发明以醋酸钠为酮洛芬助溶剂，克服了现有酮洛芬助溶剂存在的不足，醋酸钠与冰乙酸或酮洛芬组成缓冲对，对溶液pH值的稳定起重要作用；本发明的酮洛芬溶液制备工艺简单，重复性好，成本低廉，适合工业化大规模生产，而且不含有机溶媒、苯甲醇等组分，临床应用更安全，不仅可制成口服溶液剂和小剂量注射液，还可制成静脉输液。

Description

酮洛芬溶液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种酮洛芬制剂及其制备方法。

背景技术

酮洛芬（ketoprofen）又名酮基布洛芬，化学名为3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，在水中几乎不溶，极易溶于甲醇，易溶于乙醇、丙酮或乙醚。酮洛芬是一种非选择性的非甾体类抗炎药（NSAIDs），且被公认为是NSAIDs中最安全的药物之一，具有抗炎、镇痛和解热的作用，临床用于术后疼痛，急性肾绞痛，各种轻度、中度癌痛（重度癌痛时可作为阿片类镇痛剂的辅助用药），痛风发作引起的疼痛，风湿性及类风湿性关节炎，强直性脊椎炎，骨关节炎等。按照世界卫生组织（WHO）推荐的三阶梯止痛法，对于轻度、中度癌痛，宜首选酮洛芬等NSAIDs。

目前，国内市场上销售的酮洛芬制剂主要有普通片、分散片、胶囊剂和混悬剂等，尚无口服溶液剂及溶液型注射剂上市。由于酮洛芬在水中几乎不溶，难以制成溶液剂型。为提高酮洛芬的水溶性，进一步扩大酮洛芬的应用范围，国内不少学者在从事这方面的研究：

中国专利申请CN1260172A公开了一种右旋酮洛芬注射剂，以碳酸钠为助溶剂。但该注射剂用生理盐水或5%葡萄糖注射液等偏酸性溶液进行稀释时会产生CO₂气体，若排气操作不当可能造成药液的污染，若输液过程中CO₂气泡进入患者血液则可能形成气体栓塞。

中国专利申请CN1376670A将酮洛芬与精氨酸经化学反应生成复盐后再制备成冻干粉针，不仅生产过程复杂，需要真空冷冻干燥技术及设备，生产成本高，更重要的是，由于该产品碱度较高，在中性或偏酸性注射溶媒如氯化钠溶液或葡萄糖溶液中极易析出结晶。

中国专利申请CN101077336A将碱性助溶剂（L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、L-赖氨酸、D-赖氨酸、DL-赖氨酸或氨丁三醇）与酮洛芬（或右旋酮洛芬）分别溶解于水及有机溶剂（乙醇、丙酮、异丙醇或甲醇）中，再将二者混合反应生成复盐，最后制备成冻干粉针剂。但所得粉针剂中有有机溶媒残留，对人体有毒副作用。

中国专利申请CN102885766A公开了一种右旋酮洛芬注射液，也是将精氨酸与右旋酮洛芬经化学反应生成复盐后再制备成注射液，用柠檬酸或氢氧化钠调节pH值至6～9。但该方法只适用于右旋酮洛芬，而目前市售右旋酮洛芬原料药均为口服级别，将其制成制剂直接静脉注射易产生不可控的后果，因此，需对口服级右旋酮洛芬原料药进行精制（用有机溶媒重结晶），不仅使生产成本增加，费时费力，还有可能增加环境污染。

中国专利申请CN1621034A与CN1264505C公开了一种酮洛芬冻干粉针剂，采用氢氧化钠为助溶剂，注射使用时对人体刺激性较大。而且，与溶液型注射剂相比，冻干粉针剂的生产工艺复杂，生产环境与设备要求高；非最终灭菌制品，无菌保障水平低；需用注射溶媒溶解后才能使用，使用不方便且增加染菌机会。

中国专利申请CN1709232A将酮洛芬或酮洛芬酯制备成可注射使用的脂质微球乳剂，不仅制备工艺复杂，成本高，而且生产难度大，乳滴大小及其分散均匀度难以控制，所得乳剂在贮存过程中易发生分层、絮凝、转相、合并、破裂和酸败等变化。

目前，国外上市的酮洛芬或右旋酮洛芬注射剂有酮洛芬精氨酸注射剂、酮洛芬赖氨酸注射剂和右旋酮洛芬氨丁三醇注射剂。其中，酮洛芬精氨酸注射剂和酮洛芬赖氨酸注射剂均含有苯甲醇，苯甲醇有止痛作用，但易产生溶血等不良反应，因此，上述两种注射剂只适于肌肉注射给药，而不能静脉滴注给药。此外，文献还报道，酮洛芬精氨酸注射剂在灭菌后和稀释时有产生乳光的倾向。而右旋酮洛芬氨丁三醇注射剂中的氨丁三醇，对血管及血管外组织有较强的刺激性，静滴可引起血栓形成或静脉炎，静滴时若漏出血管外，可引起组织坏死。

由此可见，酮洛芬的口服溶液剂及溶液型注射剂还有待进一步研究。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种酮洛芬溶液，既可制成口服溶液剂，又可制成溶液型注射剂（包括小剂量注射液和静脉输液），处方先进，产品质量稳定、安全、有效；目的之二在于提供该酮洛芬溶液的制备方法，工艺简单，重复性好，成本低廉。

为达到上述目的，经研究，本发明提供如下技术方案：

1.酮洛芬溶液，每100mL由以下成分组成：酮洛芬0.01～1g，醋酸钠0.1～10g，冰醋酸调节pH值为5.5～6.5，余量为注射用水。

优选的，每100mL酮洛芬溶液由以下成分组成：酮洛芬0.1g，醋酸钠2g，冰醋酸调节pH值至6.0，余量为注射用水。

2.酮洛芬溶液的制备方法，包括以下步骤：取注射用水50～80mL，加入处方量的醋酸钠，搅拌混匀，再加入处方量的酮洛芬，在50±5℃条件下搅拌至完全溶解，待药液冷却至室温，用冰醋酸调节pH值至5.5～6.5，用注射用水定容至100mL，混匀，过滤，即得。

本发明的有益效果在于：（1）本发明以醋酸钠为酮洛芬助溶剂，一方面，提高了酮洛芬在水中的溶解性，克服了现有酮洛芬助溶剂（精氨酸、赖氨酸、氨丁三醇、碳酸钠、氢氧化钠等）的不足：用氢氧化钠助溶酮洛芬，注射时对人体刺激性大；用精氨酸助溶酮洛芬，灭菌后产生乳光的可能性增加；用氨丁三醇助溶酮洛芬，静滴时容易引起血栓形成、静脉炎或组织坏死；用碳酸钠助溶酮洛芬，用偏酸性溶媒稀释时会产生CO₂气体，进入患者血液内可能形成气体栓塞；另一方面，醋酸钠与冰乙酸或酮洛芬组成缓冲对，对酮洛芬溶液pH值的稳定起着重要作用；再一方面，醋酸钠中的醋酸根离子，在体内三羧酸循环中代谢为HCO₃ ^-，对于纠正酸中毒也起着重要作用。（2）本发明的酮洛芬溶液，不仅可以制成口服溶液剂和小剂量注射液，而且由于其不含止痛剂（苯甲醇等）、防腐剂、抗氧剂等，还可以制成静脉输液，从而增加了酮洛芬的给药途径。（3）本发明的酮洛芬溶液，制备工艺简单，重复性好，成本低廉，适合工业化大规模生产，而且不含有机溶媒，临床应用更安全。

本发明为“重庆药物过程与质量控制工程技术研究中心”与“重庆市兽药工程技术研究中心”研究项目。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

实施例1、酮洛芬溶液的制备

处方：酮洛芬0.01g，醋酸钠0.1g，冰醋酸适量，注射用水加至100mL。

制法：取注射用水50mL，加入处方量的醋酸钠，搅拌混匀，再加入处方量的酮洛芬，在50±5℃条件下搅拌至完全溶解，待药液冷却至室温，用冰醋酸调节pH值至6.0，用注射用水定容至100mL，混匀，过滤，即得。

实施例2、酮洛芬溶液的制备

处方：酮洛芬0.01g，醋酸钠0.2g，冰醋酸适量，注射用水加至100mL。

实施例3、酮洛芬溶液的制备

处方：酮洛芬0.1g，醋酸钠1g，冰醋酸适量，注射用水加至100mL。

实施例4、酮洛芬溶液的制备

处方：酮洛芬0.1g，醋酸钠2g，冰醋酸适量，注射用水加至100mL。

实施例5、酮洛芬溶液的制备

处方：酮洛芬1g，醋酸钠10g，冰醋酸适量，注射用水加至100mL。

制法：取注射用水80mL，加入处方量的醋酸钠，搅拌混匀，再加入处方量的酮洛芬，在50±5℃条件下搅拌至完全溶解，待药液冷却至室温，用冰醋酸调节pH值至6.0，用注射用水定容至100mL，混匀，过滤，即得。

实施例6、酮洛芬溶液的稳定性考察

（1）影响因素试验

将实施例4制得的酮洛芬溶液分为两组，一组置60℃烘箱中，另一组置4500±500lx光照箱中，分别于0、5、10天取样，考察样品的外观性状、pH值和酮洛芬含量。

结果见表1，本发明的酮洛芬溶液对高温有良好的稳定性，但对光照不稳定，故在生产实际中，需将酮洛芬溶液灌封于棕色玻璃瓶，或非PVC（聚烯烃）软袋内并外加遮光的铝塑复合袋。

表1酮洛芬溶液影响因素试验结果

（2）加速试验

按实施例4所述处方和制法制得3批酮洛芬溶液（批号S1、S2和S3），分别灌封于100mL非PVC软袋内并外加遮光的铝塑复合袋，在温度40±2℃，相对湿度为75±5%的条件下放置，分别于1月、2月、3月末取样，考察样品的外观性状、澄明度、颜色、pH值、酮洛芬含量和有关物质含量。

结果见表2，3批酮洛芬溶液在温度40±2℃，相对湿度为75±5%的条件下放置3个月，外观性状、澄明度、颜色、pH值、酮洛芬含量和有关物质含量等均无明显变化，说明本发明的酮洛芬溶液对温度和湿度具有良好的稳定性；同时，3批酮洛芬溶液的单个最大杂质含量均小于0.5%，总杂质量含量均小于1%，符合注射剂的要求，说明本发明的酮洛芬溶液可制成溶液型注射剂。

表2酮洛芬溶液加速试验结果

实施例7、酮洛芬溶液的特殊安全性检查

取实施例4制备的酮洛芬溶液进行刺激性（血管刺激性、皮肤刺激性、粘膜刺激性、肌肉刺激性）、过敏性（局部过敏性、全身过敏性、光敏毒性）和溶血性试验。

试验结果证明，本发明的酮洛芬溶液无血管刺激性、无过敏反应、无溶血现象。

最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims

1.酮洛芬溶液，其特征在于，每100mL由以下成分组成：酮洛芬0.01～1g，醋酸钠0.1～10g，冰醋酸调节pH值为5.5～6.5，余量为注射用水。

2.根据权利要求1所述的酮洛芬溶液，其特征在于，每100mL由以下成分组成：酮洛芬0.1g，醋酸钠2g，冰醋酸调节pH值为6.0，余量为注射用水。

3.权利要求1或2所述酮洛芬溶液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：取注射用水50～80mL，加入处方量的醋酸钠，搅拌混匀，再加入处方量的酮洛芬，在50±5℃条件下搅拌至完全溶解，待药液冷却至室温，用冰醋酸调节pH值至5.5～6.5，用注射用水定容至100mL，混匀，过滤，即得。