CN102258507B - 含有布洛芬的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含有布洛芬的药物组合物，该组合物还含有精氨酸，以及优选含有丙二醇，本发明还提供了该药物组合物的制备方法及其应用；该组合物主要是用于治疗患者轻至中度疼痛；也可作为麻醉性镇痛剂的辅助性治疗药物，缓解中度至严重疼痛或者适用于缓解患者出现的发热疾病。

Description

含有布洛芬的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种含有布洛芬的注射用组合物的小容量制剂的配方及制备工艺和应用。

背景技术

1968年，布洛芬开始在英国上市，因其兼具抗炎、抗风湿功效，且疗效、不良反应等方面与阿司匹林和对乙酰氨基酚相当，很快就成为市场上的支柱产品。布洛芬作为解热镇痛药市场上的支柱药品之一，在抗炎止痛、感冒等很多复方制剂药中都有该成分。布洛芬的三大优势，相对安全，世界卫生组织推荐儿童使用；镇痛作用强，比阿司匹林强16-32倍；控制持久高热的效果好，多用于高烧不退。到目前为止，美国大多数的NSAIDS药物仅有口服剂型用于止痛。当患者不能服用口服制剂时，布洛芬注射剂可以为患者减轻疼痛及发烧症状。本品主要用于不能口服的住院患者解除疼痛和退热。临床研究显示，布洛芬静脉注射液对1400例住院患者减轻疼痛和退热安全有效。

目前，已有关于该品种的小容量注射剂的资料和文献，但是经过复制再现后发现，其制剂工艺很不完善，产品质量不稳定，经常出现例如变色、有关物质超标等一系列的问题。因此，本领域急需一种质量可靠稳定、疗效好的含有布洛芬小容量注射剂的配方以及成熟完善的布洛芬小容量注射剂工艺。

发明内容

本发明目的是寻找一种合理有效的含有布洛芬的配方及工艺以克服现有制剂存在的问题，期望生产质量稳定可控的小容量注射用制剂，尤其是水针剂型。布洛芬作为一个成熟的药品。

本发明的配方由布洛芬、精氨酸等辅料组成。

本发明提供了一种含有布洛芬的药物组合物，其中该组合物含有布洛芬与精氨酸的摩尔比为不超过1∶1(≤1∶1，优选＜1∶1)，即，精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量。

本发明还提供了一种含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物含有布洛芬与精氨酸的摩尔比为不超过1∶1(≤1∶1，优选＜1∶1)，即，精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量；助溶剂0.1-3份；其中，助溶剂为丙二醇等。该丙二醇在本发明中同时还起到调节pH值的效果和作用。

上述的“精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量”即为精氨酸∶布洛芬(摩尔比)≥1∶1，优选精氨酸∶布洛芬(摩尔比)＞1∶1；在本发明的实施例中，以布洛芬1重量份为基准，精氨酸0.8～5重量份，优选精氨酸0.845～3重量份。

本发明的份数均为重量份数。其中，布洛芬为组合物的主要活性组分，精氨酸为辅料，若有其他辅料，其选择和配比也为本领域技术人员公知的技术，所用主药和辅料均符合国家相关药品标准。

上述的药用组合物中，所述的精氨酸既起到助溶剂的作用，也同时补充人体必需氨基酸，一举两得；精氨酸为氨基酸的一种，其为碱性氨基酸，同样作用的碱性氨基酸在氨基酸家族中并非仅此一种，曾经有文件披露含有布洛芬和赖氨酸的注射用组合物，经过本申请的发明人再三进行重复性的实验，结果指向同一个事实，就是，布洛芬与赖氨酸、组氨酸等碱性氨基酸组合制成注射用的制剂后，

发明人经过大量的实验以及分析实现数据，参考业内诸多理论，认为，本发明得到的组合物是物理状态的混合物，布洛芬和精氨酸在组合物中彼此独立存在，而上述成盐的现有技术指向的布洛芬精氨酸(或者其他碱性氨基酸)组合物，其为已经发生化学变化的混合物，形成了一种新的化合物即精氨布洛芬，从紫外光谱扫描图即可得出该结论。布洛芬原料在264.50和231nm处有吸收，精氨酸在218nm处有吸收，本发明的制剂在218nm、230nm和264.50nm处有吸收(在制剂的全波长扫描图中可以看到，该扫描图暂欠奉，需要时作为证明材料奉上，原本218nm的精氨酸峰和布洛芬的吸收峰的肩部峰重叠，所以看不到单独的标注最大吸收波长的精氨酸吸收峰)；精氨洛芬则在228nm处有一个吸收峰，其为新生成化合物；由于专利文件篇幅所限，该扫描图谱暂欠奉。且成盐后的精氨洛芬组合物虽然其组合物形式的制剂产品时符合制剂要求的，没有浑浊，但是，当实际使用时经过必经的配伍，其在施用前的配伍过程中，不能解决浑浊感以及析出等重大缺陷，因此，该成盐的布洛芬精氨酸组合物在实际应用中存在重大的不可避免的缺陷，导致在临床上不能实际应用，缺乏实用性。

本发明的目标和宗旨在于：提供一种稳定、适合工业化生产、给施用前经过常规氯化钠或者葡萄糖或乳酸林格注射液等任一溶剂溶解仍保持注射用(尤其静脉注射用)制剂的稳定、澄清、绝无任何浑浊和析出的布洛芬注射用组合物制剂。

上述药用组合物中，优选加入pH调节剂等辅料，该pH调节包括碳酸钠和/或氢氧化钠或乳酸林格注射液，在实验过程中，发明人发现，用碳酸钠作为pH调节剂时，在加入药液的过程中产生大量泡沫，很长时间泡沫不能溶解，因此，虽然碳酸钠在本发明的组方中同样可以达到调节pH值的作用和效果，但，本发明的优选实施例中，pH调节剂更优选氢氧化钠调pH值7.0～8.5，优选7.3～8.5，更优选8.0～8.5。当pH值在8.0～8.5的时候，本发明的组合物不需要加pH调节剂即可达到8.0～8.5。该pH值范围的组合物加入氯化钠或者葡萄糖注射液在配置的过程，其pH值发生变化，使其施用前即可达到本领域公知的注射剂最佳pH值。

发明人还进行了本发明含有布洛芬和精氨酸的组合物制剂的灭菌温度的选择性试验，根据115度30分与121度15分钟灭菌条件的比较发现，121度15分钟灭菌条件处理的药品有关物质低、含量高。

发明人还进行了本发明含有布洛芬和精氨酸的组合物制剂最终pH值的确定，经过和原制剂对比以及本发明实际实验数据，最终确定该制剂在pH为8.0～8.4时是最为稳定的。

本发明优选还提供了一种含有布洛芬和精氨酸的注射用组合物，其还含有助溶剂丙二醇，该助溶剂更优选解释为对制剂施用前进行配制时起到助溶效果的辅料，该组合物含有布洛芬与精氨酸的摩尔比为不超过1∶1(≤1∶1，优选＜1∶1)，即，精氨酸的摩尔量不低于布洛芬的摩尔量；助溶剂优选丙二醇，以布洛芬1重量份为基准计算，助溶剂为0.1-1重量份。

值得一提的是：该丙二醇在本发明中同时还起到调节pH值的效果和作用，因此，丙二醇在本发明中还可作为pH值调节剂或者pH值调节剂的其中之一。

处方一：

取水，加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加入处方量的布洛芬，搅拌使其完全溶解。用氢氧化钠调节pH，补充水至所需量。

处方二：

取注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水，用0.05～0.2摩尔的氢氧化钠调节pH至7.0～8.5，补充注射用水至8000ml，滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。

本发明还提供了上述药用组合物的制备方法，其中，该方法包括：

1、将本发明上述量的丙二醇和精氨酸用水溶解；

2、加入上述量的布洛芬使其溶解；

3、用氢氧化钠调节pH至7.0～8.5；

4、补充水至上述所需量，过滤，灭菌，即得。

在本发明优选实施例中，所述制备方法如下：

1、取注射用水，依次加入上述量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解；

2、加入处方量的布洛芬，使其溶解；

3、补充注射用水至所需量，用例如0.1M的氢氧化钠调节pH至7.4～8.5；

4、补充注射用水至所需量，优选0.22um滤膜过滤，121℃灭菌15分钟即得。

本发明的优选实施例中，尤其提供了以下制备方法，包括：

处方一：

取3000ml注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再分次加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水至3600ml，pH一般在8.0～8.5，补充注射用水至4000ml，滤膜过滤，121℃灭菌15分钟，即得。

处方二：

取6000ml注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加布洛芬，使其溶解。补充注射用水至7200ml，用0.1摩尔的氢氧化钠调节pH至7.5～8.5，补充注射用水至8000ml，滤膜过滤，灌装，熔封，121℃灭菌15分钟，即得。

本发明的产品可选择121度8～15分钟灭菌，有关物质低，活性物质高，优选121度8分钟，该温度下灭菌效果比121度15分钟效果更好，数据暂欠奉，在满足F₀＞8的前提下，本发明优选121度8分钟的灭菌条件。

本发明还提供含布洛芬和精氨酸的药用组合物在制备治疗或缓解疼痛的药物中的应用；以及在制备治疗或缓解疼痛导致的发热疾病中的应用。

经过与市售的布洛芬注射液对比，本发明组合物尤其是本发明的小容量注射液与市售布洛芬注射液具有相同功效，且效果优于市售布洛芬注射液。

鉴于本发明采用的实验模型和方法均为常规布洛芬注射液的实验模型和方除了800mg剂量与头晕有关之外，布洛芬静脉给药与不良事件的显著增加无关。结果表明：每6小时静脉给药布洛芬800mg能有效治疗术后痛并且耐受性良好。

本发明尤其提供了上述含有布洛芬和精氨酸的药用组合物在治疗患者轻至中度疼痛；也可作为麻醉性镇痛剂的辅助性治疗药物，缓解中度至严重疼痛或者适用于缓解患者出现的发热疾病中的应用。

具体实施方案

实施例1

布洛芬    800g    精氨酸      675.6g

丙二醇    200g    氢氧化钠    适量

加注射用水至8000ml

工艺：取6000ml注射用水，依次加入处方量的丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再分次加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水至7200ml，用0.1摩尔的氢氧化钠调节pH至8.0，补充注射用水至8000ml，0.22um滤膜过滤，灌装，熔封，121℃灭菌15分钟，即得。布洛芬与精氨酸的摩尔比是1∶1。

经过紫外全波长扫描，其在230nm和264.50nm处有吸收。

实施例2

布洛芬      800g    精氨酸    743.2g

氢氧化钠    适量

加注射用水至8000ml

工艺：取6000ml注射用水，加入精氨酸，溶解。再加入布洛芬，使其溶解。补充注射用水至7200ml，用0.1摩尔的氢氧化钠调节pH至7.6～8.1，补充注射用水至8000ml，滤膜过滤，灌装，熔封，121℃灭菌15分钟。布洛芬与精氨酸的摩尔比是1∶1.1。该工艺与实施例1灭菌温度有差异，药效相同，有关物质稍有差异。

实施例3

布洛芬    800g    精氨酸      743.2g

丙二醇    200g    氢氧化钠    适量

加注射用水至8000ml

工艺：取6000ml注射用水，加入丙二醇和精氨酸，溶解。再加入布洛芬原料，使其完全溶解。补充注射用水至7200ml，用0.1摩尔氢氧化钠调节pH至7.4，补充注射用水至8000ml，膜过滤，121℃灭菌8分钟。布洛芬与精氨酸摩尔比是1∶1.1。

实施例4

布洛芬    400g    精氨酸      371.6g

丙二醇    200g    氢氧化钠    适量

加注射用水至4000ml

工艺：取3000ml注射用水，依次加入处方量丙二醇和精氨酸，搅拌溶解。再加入处方量的布洛芬原料，搅拌使其完全溶解。补充注射用水至3600ml，补充注射用水至4000ml，滤膜过滤，121℃灭菌15分钟。布洛芬与精氨酸摩尔比1∶1.1。

实施例5

布洛芬    400g     精氨酸      405.35

丙二醇    73.8g    氢氧化钠    适量

加注射用水至4000ml

上述布洛芬∶精氨酸∶丙二醇(摩尔比)＝1∶1.2∶0.5。工艺过程：同实施例1。

实施例6

布洛芬    400g      精氨酸      354.66g

丙二醇    29.51g    氢氧化钠    适量

加注射用水至4000ml

上述布洛芬∶精氮酸∶丙二醇(摩尔比)＝1∶1.05∶0.2。工艺过程：同实施例1。

Claims (10)

1.一种含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物含有布洛芬、精氨酸和丙二醇，该布洛芬与精氨酸的摩尔比为＜1∶1；布洛芬与丙二醇的重量比为1∶0.1～1∶1。

2.如权利要求1所述的含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物含有的布洛芬和精氨酸的摩尔比为小于1∶1且不小于1∶2。

3.如权利要求1或2所述的含有布洛芬的药物组合物，该组合物为注射用药物组合物。

4.如权利要求3所述的含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物还含有调节pH值至7.0～8.5的pH值调节剂。

5.如权利要求1所述的含有布洛芬的药物组合物，其中，该组合物含有布洛芬800g，精氨酸743.2g，丙二醇200g和0.1摩尔的氢氧化钠。

6.权利要求4所述的含有布洛芬的药物组合物的制备方法，其中，该方法包括：

(1)、将丙二醇和精氨酸用水溶解；

(2)、加入布洛芬使其溶解；

(3)、用pH值调节剂调节pH至7.0～8.5；

(4)、补充水至所需量，即得。

7.如权利要求6所述的制备方法，其中，该方法包括：

(1)、丙二醇和精氨酸用注射用水溶解；

(2)、加入布洛芬，使其溶解；

(3)、补充注射用水至所需量，用氢氧化钠调节pH至7.1～8.3；

(4)、补充注射用水至所需量，过滤，灭菌。

8.如权利要求7所述的制备方法，其中，所述药物组合物含有布洛芬800g，精氨酸743.2g，丙二醇200g和0.1摩尔的氢氧化钠；该方法包括：取6000ml注射用水，加入丙二醇和精氨酸，溶解；再加入布洛芬原料，使其完全溶解；补充注射用水至7200ml，用0.1摩尔的氢氧化钠调节pH至7.4，补充注射用水至8000ml，膜过滤，121℃灭菌8分钟。

9.权利要求1-5任一项所述的含有布洛芬的药物组合物在制备治疗或缓解疼痛的药物中的应用。

10.权利要求1-5任一项所述的含有布洛芬的药用组合物在制备治疗或缓解疼痛导致的发热疾病的药物中的应用。