CN102697718B - 一种布洛芬注射液组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种布洛芬注射液，注射液由活性成分布洛芬、助溶剂精氨酸组成，其特点在于：此注射液中布洛芬、精氨酸摩尔比为1∶1～1∶1.2，并且同时使用氨水和盐酸作为pH值调节剂，在布洛芬和精氨酸的溶液中加入氨水调pH值为7.8～9.0，其不溶性微粒有明显减少，而且解决了注射液与氯化钠以及葡萄糖注射液的配伍相容性问题；再用盐酸溶液回调pH值为7.0～8.0，使药液的pH值与人体血液pH值相同或相近，提高患者用药的顺应性和舒适度。

Description

一种布洛芬注射液组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种布洛芬注射液组合物及其制备方法。

背景技术

布洛芬为具有下列结构式的非甾体抗炎镇痛药，具有抗炎、镇痛、解热作用。

α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸

布洛芬是解热镇痛药中的经典药物，能抑制前列腺素的合成，具有镇痛、解热作用。

布洛芬是解热镇痛药中的经典药物，能抑制前列腺素的合成，具有镇痛、解热和抗炎的作用。因疗效显著，不良反应少，上市后迅速在世界上广泛应用，市场不断扩大，20世纪80年代后期，欧美许多国家将其转为非处方药，使其销售增长加速，现已成为全球最畅销的OTC药物之一。国内现有布洛芬片、布洛芬分散片、布洛芬口腔崩解片、布洛芬胶丸、布洛芬糖浆、布洛芬咀嚼片、布洛芬软胶囊、布洛芬缓释胶囊、布洛芬口服混悬液等剂型上市。

由于布洛芬在水中几乎不溶，仅在碱性溶液中易溶，说明布洛芬在水中的溶解性与溶液的pH密切相关；根据FDA批准的布洛芬注射液说明书可知，本品在临床使用时应首先用氯化钠注射液和葡萄糖注射液稀释至布洛芬浓度不大于4mg/ml，在进行静脉滴注。而葡萄糖注射液（pH值为3.2～5.5）和氯化钠注射液（pH值为4.5～7.0）的pH值均低于7.0，与本品配伍使用时由于溶液pH值发生改变而导致布洛芬的析出。

美国专利US6727286公开了一种布洛芬注射液，该注射液由布洛芬和精氨酸组成，该专利建议布洛芬与精氨酸的摩尔比为小于1:1，但该专利并未提及这种布洛芬注射液成品检查项中可见异物及不溶性微粒情况，以及与葡萄糖注射液和氯化钠注射液等配伍相容性情况。经试验验证，将美国市售布洛芬注射液分别与葡萄糖注射液和氯化钠注射液配伍使用，最后药液浓度分别为2mg/ml和4mg/ml，均出现不同程度的乳光和不溶性微粒增加的现象。

发明内容

本发明针对现有布洛芬注射液存在的不足，即可见异物检查项和与配伍溶液氯化钠以及葡萄糖注射液的相容性不好，提供一种能够显著提高产品质量的布洛芬注射液组合物及制备方法。

本发明人通过大量试验和研究发现，改善布洛芬和精氨酸的配比，并且组合物中加入氨水和盐酸pH值调节剂，不仅使布洛芬注射剂的不溶性微粒有明显减少，而且解决了注射液与氯化钠以及葡萄糖注射液的配伍相容性问题，改善患者用药的顺应性，实现了布洛芬注射液的工业化大批量生产，其产品体外溶血试验为阴性，静脉滴注给药对豚鼠未见过敏反应，对家兔未见血管刺激作用，从而完成了本发明。

这其中的原因是：在布洛芬、精氨酸摩尔比为1:1～1:1.2的情况下，在布洛芬和精氨酸的溶液中加入氨水调pH值为7.8～9.0，其不溶性微粒有明显减少，同时解决了注射液与氯化钠以及葡萄糖注射液的配伍相容性问题；再用盐酸溶液回调pH值为7.0～8.0，使药液的pH值与人体血液pH值相同或相近，提高患者用药的顺应性和舒适度。

本发明提供一种布洛芬注射液，注射液由活性成分布洛芬、助溶剂精氨酸组成，其特点在于：注射液同时使用盐酸和氨水作为pH值调节剂。

上述布洛芬注射液，布洛芬与精氨酸的摩尔比为1:1～1:1.2。

上述布洛芬注射液，使用氨水调节药液pH为7.8～9.0。

上述布洛芬注射液，使用盐酸调节药液pH为7.0～8.0。

本发明还提供了一种布洛芬注射剂制备方法，其步骤为：

（1）称取布洛芬，精氨酸,加入到应配体积80%注射用水中，室温搅拌溶解完全；

（2）记录溶液初始PH值，用5%氨水溶液调pH值为7.8～9.0；

（3）按0.05％（W/V）加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤；

（4）用5%盐酸溶液调pH值为7.0～8.0，最后补加注射用水至全量；

（5）中间体检查；

（6）通氮气保护，灌封于安瓿瓶中；

（7）121℃，15min高压蒸汽灭菌、检漏；

（8）将安瓿逐支进行灯检；

（9）抽样全检；

（10）包装。

通过上述方法制得的布洛芬注射液和按美国专利号为US6727286所公开的技术制备的布洛芬注射液（下称对比制剂）进行稳定性对比试验和临床配伍试验显示：

本发明能够显著改善布洛芬注射液的可见异物检查项。

根据影响因素、加速和长期6个月稳定性试验结果表明，本发明制备的布洛芬注射液对高温和强光的耐受能力良好，质量稳定性较好。

由本发明的样品进行临床配伍试验结果可知，本发明制备的布洛芬注射液临床配伍的静脉输注液，性状均为无色澄明液体，无可见异物，不溶性微粒检查符合规定、pH值、含量、有关物质均无明显变化，这些数据充分表明本发明制备的布洛芬注射液，能够满足临床静脉滴注的要求，患者顺应性更好。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。

实施例1

每1000支注射液制剂含有下述成分：

注射用水加至4000ml

按处方量称取布洛芬400g(1.94mol)，精氨酸338g(1.94mol),加入到3200ml注射用水中，室温搅拌溶解完全；用5％（W/V）氨水溶液调pH值至8.4；按0.05％（W/V）加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤；再5％（W/V）盐酸溶液调pH值至7.4，最后加入注射用水定容至4000ml；中间体检查；通氮气保护，灌封于5ml安瓿瓶中，4ml/支；121℃，15min高压蒸汽灭菌、检漏；将安瓿逐支进行灯检；抽样全检；包装。

实施例2

每1000支注射液制剂含有下述成分：

注射用水加至4000ml

按处方量称取布洛芬400g，精氨酸338g加入到3200ml注射用水中，室温搅拌溶解完全；用5％（W/V）氨水溶液调pH值至7.8；按0.05％（W/V）加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤；再5％（W/V）盐酸溶液调pH值至7.0，最后加入注射用水定容至4000ml；中间体检查；通氮气保护，灌封于5ml安瓿瓶中，4ml/支；121℃，15min高压蒸汽灭菌、检漏；将安瓿逐支进行灯检；抽样全检；包装。

实施例3

每1000支注射液制剂含有下述成分：

注射用水加至4000ml

按处方量称取布洛芬400g，精氨酸338g加入到3200ml注射用水中，室温搅拌溶解完全；用5％（W/V）氨水溶液调pH值至9.0；按0.05％（W/V）加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤；再5％（W/V）盐酸溶液调pH值至8.0，最后加入注射用水定容至4000ml；中间体检查；通氮气保护，灌封于5ml安瓿瓶中，4ml/支；121℃，15min高压蒸汽灭菌、检漏；将安瓿逐支进行灯检；抽样全检；包装。

实施例4对实施例1制备的布洛芬注射液的性能试验

将按本发明实施例1制备的布洛芬注射液，批号：100802与市售对比制剂WO49420AA进行质量对比研究，结果如下：

一、高温试验

60℃热破坏：本品在60℃高温条件下放置10天，与0天比较，外观颜色无变化，有关物质、含量基本未变，本品对热较稳定。

表1100802批高温试验检测结果

表2市售WO49420AA高温试验检测结果

二、强光试验

4500LX光破坏：本品在强光照射条件下，与0天比较，外观颜色无明显变化，有关物质、含量基本未变，本品对光较稳定。

表3100802批强光照射试验检测结果

表4市售WO49420AA强光照射试验检测结果

三、低温试验

冷冻循环：外观颜色无明显变化，有关物质、含量基本未变，本品在冷冻循环条件下较稳定。

表5100802冷冻循环试验检测结果

表6市售WO49420AA冷冻循环试验检测结果

四、加速和长期试验：

本品用市售包装，在40℃、相对湿度75%的条件下加速试验6个月，在25℃，RH60%条件下放置6个月各项检测指标均无明显变化，均符合标准规定。

表7100802批样品稳定性试验测定结果

表8市售WO49420AA批样品稳定性试验测定结果

五、配伍试验

各取自制布洛芬注射液100802批1支，分别加入到100ml的0.9%氯化钠注射液（以下简称氯化钠）、100ml的5%葡萄糖注射液（以下简称葡萄糖）中、100ml的乳酸钠林格注射液（以下简称乳酸钠林格）中，其布洛芬稀释浓度为4mg/ml，摇匀，于0h、2h、4h、6h、8h，分别精密量取5ml上述样品置10ml量瓶中，配伍溶液溶解稀释至刻度，精密量取20μl进样，测定有关物质。其结果见表9。同时考察pH值、可见异物、渗透压及不溶性微粒，并与稀释浓度为2mg/ml的市售对照制剂布洛芬注射液进行对比，其试验结果:自制100802批布洛芬注射液分别稀释到0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液以及乳酸钠林格注射液中，浓度4mg/ml，溶液在8h内稳定；可见异物和不溶性微粒检查合格；渗透压符合规定；配伍溶液布洛芬有关物质在8h内无明显变化；对照制剂布洛芬注射液在三种配伍溶液中稀释浓度为4mg/ml时，溶液立刻浑浊，可见异物检查不合格；当稀释浓度为2mg/ml时，虽然4小时内在5%葡萄糖注射液以及乳酸钠林格注射液中可见异物检查合格，但不溶性微粒检查不合格（大输液限度：大于等于10μm的粒子不得多于25个；大于等于25μm的粒子不得多于3个）。

表9配伍实验检测结果

六、特殊安全性试验

为了解自制布洛芬注射液的安全性，按《化学药品刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行体外溶解试验、豚鼠全身过敏试验及家兔血管刺激性试验，结果如下：（1）体外溶血试验：浓度为4mg/ml的布洛芬注射液在观察期内未见溶血作用，也未见红细胞凝聚作用；（2）全身过敏试验：布洛芬注射液低剂量组（2mg/ml）及高剂量组（4mg/ml）分别在试验1、3、5、7、9天致敏（注射容量为0.5mg/支）、末次致敏后第10天激发给药（注射容量为1.0mg/支），受试豚鼠在观察期内均未见过敏反应；（3）血管刺激性试验：经家兔耳静脉滴注布洛芬注射液（2mg/ml及4mg/ml，每日一次，连续7天），肉眼观察和病理组织学检查结果表明：布洛芬注射液对家兔耳静脉未见刺激性反应，恢复期眼观及病理组织学检查未见异常。

Claims (1)

1.一种布洛芬注射液，注射液由活性成分布洛芬、助溶剂精氨酸组成，其特征在于：注射液同时使用盐酸和氨水作为pH值调节剂；布洛芬与精氨酸的摩尔比为1:1～1:1.2；所述注射液采用如下制备方法制备而成：

（1）称取布洛芬，精氨酸,加入到应配体积80%注射用水中，室温搅拌溶解完全；

（2）记录溶液初始pH值，用5%氨水溶液调pH值为7.8～9.0；

（3）按0.05％（W/V）加入针用活性炭，25℃下搅拌20min，粗滤，滤液再用0.22μm微孔滤膜过滤；

（4）用5%盐酸溶液调PH值为7.0～8.0，最后补加注射用水至全量；

（5）中间体检查；

（6）通氮气保护，灌封于安瓿瓶中；

（7）121℃，15min高压蒸汽灭菌、检漏；

（8）将安瓿逐支进行灯检；

（9）抽样全检；

（10）包装。