CN102100686A - 一种含有布洛芬与精氨酸的药用组合物及其制备方法、用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法、用途。它是以布洛芬和精氨酸以1∶1的摩尔配比量为药用活性成分,与药学上可接受的辅料组合而成,该组合物可以制成口服制剂和注射制剂,用于发热、炎症、疼痛等相关症状的治疗。
Description
技术领域
本发明为一种含有布洛芬与精氨酸的药用组合物及其制备方法、用途,属于医药技术领域。
背景技术
布洛芬是有效的PG合成酶抑制剂,具有解热镇痛及抗炎作用。用于扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎。牙痛和术后疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎以及其他血清阴性(非类风湿性)关节疾病。用于减轻中度疼痛,如关节痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、牙痛、痛经、神经痛,也可用于减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热。长期以来,布洛芬在我国医药市场上销售额一直成稳步增长的趋势,它和扑热息痛、阿司匹林、双氯芬酸一起成为我国解热镇痛药市场上的四大支柱产品。
但是布洛芬在水中的溶解度有限,使其液体制剂的开发进展缓慢。目前有研究将布洛芬与某些碱性氨基酸(如精氨酸)结合起来制成盐来增加其溶解性,但是制盐后需再精制,再进行制剂加工,这样会明显增加制备成本及周期,同时在此过程中很容易引入不确定杂质,增加副作用。
发明内容
为了解决布洛芬在水中的溶解性问题,在不采用盐形的情况下,我们水中先加入碱性氨基酸作为增溶剂,有效地增加了布洛芬的溶解性,同时加强了其镇痛效果。所以我们针对此特性,选择精氨酸与布洛芬组合,解决了其溶解性问题,可制成液体制剂,对于固体制剂,二者的结合也能有效的增强作用效果。
本发明的药用组合物,它是含有布洛芬与精氨酸的组合物,其中布洛芬与精氨酸的摩尔配比量为1∶1。布洛芬包括(S)-布洛芬、(R)-布洛芬及其混合物,精氨酸包括L-精氨酸、D-精氨酸及其混合物。布洛芬的用量为,每单位剂量0.05g-2.0g。该组合物可制成口服制剂,包括口服溶液、糖浆剂、片剂、胶囊、颗粒剂等,可制成注射制剂,包括注射液、冻干粉、无菌粉等,可制成外用制剂,包括乳膏、凝胶。
本发明还包括该药用组合物在制备用于治疗发热、炎症、疼痛等药物中的用途。该组合物可通过口服形式给药;可通过注射形式给药,包括静脉内注射、肌肉内注射;可通过外用形式给药。
具体实施方式
实施例1布洛芬注射液
处方:
组分 | 用量 |
布洛芬 | 400g |
精氨酸 | 338g |
pH | 7.4 |
注射用水 | q.s 4000ml |
共制成 | 1000瓶或8000瓶 |
制备方法:
取注射用水约3200ml,加入精氨酸,搅拌溶解,加入右旋布洛芬,搅拌溶解,加水至4000ml,过滤,分装至安瓿中。
实施例2布洛芬注射液
处方:
组分 | 用量 |
布洛芬 | 800g |
精氨酸 | 676g |
pH | 7.4 |
注射用水 | q.s 8000ml |
共制成 | 1000瓶或400瓶 |
制备方法:
取注射用水约3200ml,加入精氨酸,搅拌溶解,加入布洛芬,搅拌溶解,加水至4000ml,过滤,分装至安瓿中。
实施例3:布洛芬冻干粉针
处方:
制备方法:
取注射用水1250ml,加入处方量的布洛芬及精氨酸搅拌溶解,用盐酸溶液和氢氧化钠溶液调pH值6.5-7.5,按配制量加0.1%针用活性炭,将药液加热至约60℃,搅拌20min,过滤脱炭后,加注射用水至总量,中间体检测。中间体检测合格后,再采用0.22μm微孔滤膜精滤,灌装于西林瓶中,将西林瓶置于冷冻干燥机内,冷冻干燥。
冷冻干燥条件:-40℃预冻4小时,第一阶段升温至-10℃,时间2小时,真空干燥20小时,第二阶段升温在1小时内从-10℃~30℃,并保温4个小时。
冷冻干燥后,压橡胶塞,轧铝塑盖。
实施例4布洛芬无菌粉
处方:
组分 | 用量 |
布洛芬 | 800g |
精氨酸 | 676g |
共制成 | 1000瓶 |
制备方法:
取处方量布洛芬及精氨酸,在无菌条件下混合均匀,分装至20ml模制西林瓶中。
实施例5布洛芬片剂
以如下重量配比的原料制成1000片。
原辅料 | 用量 |
布洛芬 | 200g |
精氨酸 | 169g |
微晶纤维素 | 575.5g |
羧甲基淀粉钠 | 50g |
硬脂酸镁 | 5g |
纯化水 | 适量 |
制备工艺:
取微晶纤维素及羧甲基淀粉钠分别过80目筛,备用。
取布洛芬及精氨酸溶于适量水做为粘合剂。
将微晶纤维素与羧甲基淀粉钠混合均匀,以上述水溶液为粘合剂,制软材,18目筛制粒,60烘干,24目整理。
3.加入硬脂酸镁充分混合均匀,压片,即得。
实施例6:布洛芬口服溶液
处方:
组分 | 用量 |
布洛芬 | 200g |
精氨酸 | 169g |
0.5M枸橼酸溶液 | 适量 |
0.5M枸橼酸钠溶液 | 适量 |
液体香蕉香精 | 5g |
阿司帕坦 | 25g |
苯甲酸钠 | 3g |
纯化水水 | 加至5000ml |
制备方法:
取纯化水3500ml,加入处方量的布洛芬及精氨酸,搅拌溶解,加入处方量的阿司帕坦、香精和苯甲酸钠,使溶解,用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节pH值为6.5-7.5,加纯化水至总量,中间体检测。中间体检测合格后,微孔滤膜滤过,分装于口服液瓶中,规格为4%,封口,即可。
实施例7:布洛芬糖浆剂
处方:
制备方法:
取纯化水2000ml,加入处方量的布洛芬及精氨酸,搅拌溶解,加入处方量的羟苯甲酸及丙酯,使溶解,加入药液中,加入处方量的香精,用枸橼酸溶液和枸橼酸钠溶液调节pH值为3-6,加纯化水至2500ml,滤过,加入单糖浆至全量。中间体检测合格后,分装于口服液瓶中,规格为8%,封口,即可。
实施例8:布洛芬乳膏
处方:
组分 | 用量 |
布洛芬 | 200g |
精氨酸 | 169g |
十六醇 | 250g |
单甘脂 | 750g |
吐温-80 | 250g |
0.5M盐酸溶液 | 适量 |
0.5MNaOH溶液 | 适量 |
液体薄荷香精 | 5g |
苯甲酸钠 | 3g |
纯化水水 | 加至5000ml |
制备方法:
取纯化水2500ml,加入处方量的布洛芬及精氨酸,搅拌溶解,加入处方量的苯甲酸钠、香精,使溶解,用盐酸溶液和NaOH溶液调节pH值为6.5-7.5,形成水相。
取处方量单甘脂、十六醇加热至60℃,溶化,加入吐温-80,形成油相。
将上述水相加热至60℃,在搅拌条件下加入到油相中,搅拌条件下冷却至室温,形成乳膏。
分装至铝制乳膏管即可。
实施例9:药理实验1:注射给药的血管刺激性实验
方法:将实验动物分为精氨酸+布洛芬注射液给药组和0.9%氯化钠注射液对照组,给药剂量为人临床用量的等效剂量,每日给药一次,连续7天,分别以无菌操作家兔耳缘静脉推注给药。推注后肉眼观察局部静脉血管及周围组织有无红肿,末次推注后将动物处死,于注射部分近心端1.5cm至3cm处剪取耳缘,用10%甲醛固定,常规组织切片,观察有无血栓形成,内皮损伤及其它病理变化。
结果:给药期间及末次用药24小时后,肉眼观察各组动物耳缘静脉及周围组织无红肿现象,组织切片检查可见兔耳血管完整,未见内皮损伤,周围组织无水肿及炎性细胞浸润,与对照组比较无明显差异。结果表明,精氨酸+布洛芬注射液对家兔血管无明显刺激作用,亦未引起血管周围组织明显病变。
实施例10:药理实验2:抗炎作用
取KM种小鼠40只,雌雄各半,体重18?2g,随机分为4组:分别为模型对照(注射给药)、精氨酸+布洛芬(注射给药)组、精氨酸+布洛芬(灌胃给药)组、精氨酸+布洛芬(右耳外用给药)、布洛芬(灌胃给药)组,每组10只,1天1次连续3d。最后一次给药45min后,于小鼠右耳两面涂二甲苯0.05mL/只致肿,左耳不涂为正常耳,45min后颈椎脱臼处死小鼠,用9mm打孔器分别在相同部位打下圆片,称重,计算肿胀度、肿胀抑制率,进行组间比较。
结果显示,相对于对照组,各治疗组均有明显的抗炎作用,而布洛芬+精氨酸的复方注射组效果更为显著,见表1。
表1对二甲苯致小鼠耳肿胀的抗炎作用
与治疗组(布洛芬+精氨酸)相比,*P<0.05
实施例11:药理实验3:镇痛作用
取KM种小鼠40只,雌雄各半,体重18?2g,随机分为4组,每组10只。分别为模型对照(注射给药)、精氨酸+布洛芬(注射给药)组、精氨酸+布洛芬(灌胃给药)组、精氨酸+布洛芬(双耳外用给药)、布洛芬(灌胃给药)组。给药45min后,各鼠腹腔注射0.6%醋酸溶液0.1mL/10g。观察15min内出现的小鼠扭体反应次数,计算镇痛抑制率,进行组间比较。结果表明,相对于对照组,各治疗组均有明显的镇痛作用,而布洛芬+精氨酸的复方注射组效果更为显著。见表2
表2药物对小鼠醋酸性扭体反应的抑制作用
组别 | 剂量(mg/kg) | 扭体次数 | 抑制度(%) |
模型对照 | 等容积生理盐水 | 45.6±10.7 | - |
精氨酸+布洛芬(注射) | 164.4 | 10.3±8.6 | 77.4 |
精氨酸+布洛芬(口服) | 164.4 | 14.2±7.8 | 68.9 |
精氨酸+布洛芬(外用) | 适量 | 24.8±9.4 | 45.6 |
布洛芬 | 82.2 | 18.6±7.3* | 59.2 |
与治疗组(布洛芬+精氨酸)相比,*P<0.05
实施例12:药理实验4:解热作用
取sD大鼠若干只,体重(150±20)g。选取体温在36.6℃~38.3℃内的大鼠40只,雌雄各半,随机分为4组,每组10只,分别为模型对照(注射给药)、精氨酸+布洛芬(注射给药)组、精氨酸+布洛芬(灌胃给药)组、精氨酸+布洛芬(双耳外用给药)、布洛芬(灌胃给药)组。1天1次连续3d,于实验前禁食12h,自由饮水,实验当日测体温2次,隔2h 1次,选择温差不超过0.3℃的合格大鼠40只,最后一次给药后立刻于大鼠背部皮下注射干酵母(15%)混悬液10mL/kg,然后于2、6、10h测定肛温值,进行组间比较。结果表明,相对于对照组,各治疗组均有一定的解热作用,但布洛芬+精氨酸的复方注射组效果更为明显。见表3
表3对干酵母致大鼠发热的影响
Claims (9)
1.本发明的药用组合物,其特征在于,它是含有布洛芬与精氨酸的组合物,其中布洛芬与精氨酸的配比量为1∶1。
2.权利要求1所述的药用组合物,其特征在于,所述布洛芬与精氨酸的配比量是指摩尔比。
3.权利要求1所述的药用组合物,其特征在于,布洛芬包括(S)-布洛芬、(R)-布洛芬及其消旋体。
4.权利要求1所述的药用组合物,其特征在于,精氨酸包括L-精氨酸、D-精氨酸及其消旋体。
5.权利要求1所述的药用组合物,其特征在于,布洛芬的用量为,每单位剂量0.05g-2.0g。
6.权利要求1所述的药用组合物,其特征在于,可制成口服制剂,包括口服溶液、糖浆剂、片剂、胶囊、颗粒剂等。
7.权利要求1所述的药用组合物,其特征在于,可制成注射制剂,包括注射液、冻干粉、无菌粉等。
8.权利要求1所述的药用组合物,其特征在于,可制成外用制剂,包括乳膏、凝胶等。
9.权利要求1所述的药用组合物在制备用于治疗发热、炎症、疼痛等药物中的用途。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110622 |